一种伊潘立酮药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种伊潘立酮药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明公开了一种用于治疗精神分裂症的药物组合物，特别是涉及一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：伊潘立酮(见式I，iloperidone，Fanapt)是1-[4-[3-[4-(6_氟-1，2_苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式I伊潘立酮化合物最早在EP402644公开。目前，美国批准伊潘立酮上市剂型是普通片剂，辅料是乳糖一水物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶和纯净水(在制备过程中蒸发)，属于湿法制粒，然后压片。按上述工艺制备的片剂，颗粒间的作用力较差，固体桥联接力较小，易脆，易断裂，片剂可压性较差，通过溶出度检查法进行检查，溶出不完全。
发明内容为了克服现有剂型的不足，本发明提供了一种含有微粉化的伊潘立酮或与填充剂进行共粉碎后的伊潘立酮的药物组合物。本发明所述的伊潘立酮组合物，其特征在于含有粒径小于125μm的伊潘立酮。本发明所述伊潘立酮的粒径为90%以上小于75μm。本发明所述的伊潘立酮组合物，由以下成分及重量百分比组成0.5%-15.0%伊潘立酮、65%-90%的稀释剂、0.-5%的表面活性剂、5%-15%的崩解剂和0.5%-2%的润滑剂。其中稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠的一种或两种。崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮的一种或多种。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两种。本发明所述的药物组合物的特征在于存在的形式是片剂、胶囊，优选片剂。本发明进一步提供了制备工艺，具体为将活性成分伊潘立酮微粉化，过粒径为125μm的筛，然后按处方量称取辅料，进行制粒，压片。本发明还提供了一种伊潘立酮组合物，其特征在于含有与稀释剂共粉碎的伊潘立酮混合物，该混合物的粒径小于125μm，其中共粉碎的稀释剂为乳糖或甘露醇，或二者的混合物。本发明所述的共粉碎后的混合物的粒径优选为90%以上小于75μm。本发明所述的伊潘立酮组合物，由以下成分及重量百分比组成0.5%-15.0%伊潘立酮、65%-90%的稀释剂、0.-5%的表面活性剂、5%-15%的崩解剂和0.5%-2%的润滑剂。其中稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠的一种或两种。崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮的一种或多种。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两种。本发明所述的药物组合物的特征在于存在的形式是片剂、胶囊，优选片剂。本发明进一步提供了制备工艺，具体为将伊潘立酮活性成分与乳糖、甘露醇中的一种或两种进行共粉碎，过粒径为125μm的筛，进行前处理，然后按处方量称取其他辅料，进行制粒，压片。发明人发现单纯的加入辅料，不能够满足伊潘立酮片剂的颗粒间作用力增加和溶出增加，因此对其微粉化或共粉碎处理，希望能够解决问题。—般活性成分在进行微粉化过程中会出现飞散、静电吸附等现象，活性成分损失量大。为了克服飞散和静电现象，将活性成分与辅料混合后处理，避免或减少飞散和静电现象。发明人惊奇的发现将伊潘立酮微粉化处理，经过多次反复的对比，意外的发现单一的活性成分进行微粉化，飞散现象发生率低，静电吸附量小，操作过程损失量小，制备工艺得到明显改善，利于工业化生产。用微粉化处理后的伊潘立酮制备颗粒，颗粒间的作用力明显改善，颗粒间固体桥联接力良好，可压性增强，同时活性成分的溶出明显增加。同时，发明人意外的发现，通过将活性成分进行共粉碎处理后，得到粒径较小的活性成分，与对比制剂比较，制得的片剂颗粒间的作用力也有明显改善，有效的解决了颗粒间固体桥联接力不好的问题，片剂的可压性明显改善，同时制得的样品溶出完全。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。对比实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备工艺按处方量称取伊潘立酮、乳糖和微晶纤维素，混勻。用5%的羟丙基甲基纤维素水溶液作为粘合剂，制粒，50°C烘干，外加交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备工艺按处方量称取微粉化后的伊潘立酮，活性成分粒径90%以上小于75μm，按处方量称取乳糖、微晶纤维素混合，用5%的羟丙基甲基纤维素水溶液作为粘合剂制粒，50°C烘干，外加交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺按处方量称取共粉碎后的伊潘立酮和乳糖混合物，混合物粒径90%以上小于75μπι，加入处方量的微晶纤维素混合，用5%的羟丙基甲基纤维素水溶液作为粘合剂制粒，50°C烘干，外加交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺按处方量称取微粉化后的伊潘立酮，活性成分粒径90%以上小于75μm，加入处方量的乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混合，10%淀粉浆制粒。50°C烘干，外加低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合，压片。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺按处方量称取共粉碎后的伊潘立酮、甘露醇和乳糖混合物，混合物粒径90%以上小于75μm，加入处方量的微晶纤维素和十二烷基磺酸钠混合，10%淀粉浆制粒。50°C烘干，外加羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合，压片。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺按处方量称取共粉碎的伊潘立酮和甘露醇混合物，混合物粒径90%以上小于75μm，加入处方量的微晶纤维素和十二烷基磺酸钠混合，10%淀粉浆制粒。50°C烘干，外加低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合，压片。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺按处量称取共粉碎的伊潘立酮和乳糖混合物，混合物粒径90%以上小于75μm，加入处方量的微晶纤维素混合，10%淀粉浆制粒。50°C烘干，外加低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合，压片。实施例7将上述实施例的颗粒进行压片，比较最大压力和最小压力范围，考察颗粒间固体桥联接力的作用效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>~最小压力302928313032^~最大压力457080767381实施例8根据中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法，以900mL0.INHCl为溶出介质，转速选择75rpm，30min取点测定。按具体对比实施例和实施例1_5，取样品6片按规定时间测定溶出结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求一种伊潘立酮组合物，其特征在于含有粒径小于125μm的伊潘立酮。2.根据权利要求1所述的伊潘立酮组合物，伊潘立酮的粒径为90%以上小于75μm。3.根据权利要求1所述的伊潘立酮组合物，其特征在于由以下成分及重量百分比组成0.5%-15.0%伊潘立酮、65%-90%的稀释剂、0.1%的表面活性剂、5%-15%的崩解剂和0.5%-2%的润滑剂。4.根据权利要求1所述的伊潘立酮组合物，存在形式是片剂、胶囊。5.一种根据权利要求1所述的伊潘立酮组合物的制备工艺，具体为将活性成分伊潘立酮微粉化，过粒径为125μm的筛，然后按处方量称取辅料，进行制粒，压片。6.一种伊潘立酮组合物，其特征在于含有与稀释剂共粉碎的伊潘立酮混合物，该混合物的粒径小于125μm，其中共粉碎的稀释剂为乳糖或甘露醇，或二者的混合物。7.根据权利要求6所述的伊潘立酮组合物，其特征在于共粉碎后的混合物的粒径为90%以上小于75μm。8.根据权利要求6所述的伊潘立酮组合物，由以下成分及重量百分比组成0.5%-15.0%伊潘立酮、65%-90%的稀释剂、0.1%_5%的表面活性剂、5%-15%的崩解剂和0.5%-2%的润滑剂。9.根据权利要求8所述的伊潘立酮组合物，稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。10.一种制备工艺，具体为将伊潘立酮活性成分与乳糖、甘露醇中的一种或两种进行共粉碎，过粒径为125μm的筛，进行前处理，然后按处方量称取其他辅料，进行制粒，压片。全文摘要本发明公开了一种含有伊潘立酮活性成分的药物组合物，该药物组合物含有微粉化的伊潘立酮或与其他辅料共粉碎的伊潘立酮，有效的增加伊潘立酮的溶出效果。文档编号A61K9/20GK101822674SQ20101018454公开日2010年9月8日申请日期2010年5月27日优先权日2010年5月27日发明者刘海丽,蔡巍,郭夏申请人:北京德众万全医药科技有限公司