三唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用的制作方法
专利名称：三唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的化合物，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的应用。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及用于制备所述化合物的新的中间体。
背景技术：
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白(其为受体将信号传导到细胞内的手段)的结构特征和药理学特征被分为二个主要类型，促离子型(ionotropic)谷氨酸受体和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluR的活化引起一种或多种以下反应磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；和电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.5955(1999)。
已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。另外的受体多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表达存在。Pin等人，PNAS 8910331(1992)，Minakami等人，BBRC1991136(1994)，Joly et al.，J.Neurosci.153970(1995)。
代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、由受体利用的第二信使系统和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。
神经病学、精神病学和疼痛病对阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在作用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。
代谢型谷氨酸受体已经在哺乳动物CNS中的许多正常过程中有涉及。mGluR的活化已被证明是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368740(1994)，Aiba等人，Cell79365(1994)，Aiba等人，Cell79377(1994)。此外已经证明了mGluR活化在伤害感受和痛觉丧失中的作用。Meller等人，Neuroreport 4879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，包括突触传递、神经元发育、细胞程序死亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341，Knopfel等人.，J.Med.Chem.381417(1995)。
另外，已有人认为第I组代谢型谷氨酸受体在多种急性和慢性病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和缺血损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症如阿尔茨海默氏病、精神障碍和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Cunningham等人，Life Sci.54135(1994)，Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)，Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22331(2001)，Gasparini等人.Curr.Opin.Pharmacol.243(2002)，Neugebauer Pain 981(2002)。这些病症的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluR看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能有助于病理学。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在以谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋为基础的所有病症中在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
在阐明代谢型谷氨酸受体，特别是第I组的神经生理学作用方面的新进展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性神经和精神障碍和慢性和急性疼痛病中是有前途的药物靶点。
胃肠道病症下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，发生以下称为“胃肠道返流”的现象。
胃-食管返流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的返流急性发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的.
本发明的新化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管返流病(GERD)。
本文中的单词“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610定义。
本文中的单词“胃肠道返流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。
本文中的单词“GERD”，胃-食管返流病，根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。
因为它们的生理学和病理生理学的重要性，需要表现出对于mGluR亚型特别是第I组受体亚型具有高选择性的新的和有效的mGluR激动剂和拮抗剂。
发明概述在本发明的一个方面，提供了式I化合物 式I其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任选与环Q键合以形成稠合的环状基团；R7或R8可任选与R3键合以分别形成环状或稠合的环状基团；环Q具有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有一个或多个独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；及其盐或水合物。
在本发明的一个方面，提供了式II化合物 式II其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OER5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I或式II化合物与可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经病症、精神障碍、胃肠道病症和疼痛病症的包含式I或式II化合物的药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于医疗，尤其是用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经病症、精神障碍、胃肠道病症和疼痛病症的式I或式II化合物。
在本发明的另一个方面，提供了制备式I和式II化合物的方法以及用于其制备的中间体。
本发明的另一个方面是式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症，以及通过抑制过度食物摄入来治疗进食障碍和由进食障碍导致的肥胖症以及与此相关的并发症。
本发明的这些和其它方面在下文更详细描述。
发明详述本发明的目的是提供在代谢型谷氨酸受体(mGluR)，特别是mGluR5受体上表现出活性的化合物。
以下是在本说明书和权利要求中使用来描述本发明的不同术语的定义。
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，当基团被描述为“以上定义的”、“如上所定义的”或“定义同上”时，所述基团包括该基团第一次出现的和最宽泛的定义以及用于该基团的每个和所有的其它定义。
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。类似地，“C1-3”是指具有1、2、或3个碳原子的含碳基团。
在其中下标为整数0(零)的情况中，该下标涉及的基团表示该基团不存在。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并且可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语C1-3烷基具有1-3个碳原子，并且可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的饱和环状烃环系。术语“C3-7环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基可以是但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可以是饱和或不饱和键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可为氟代、氯代、溴代或碘代。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指被如上所述的卤代取代的如上定义的烷基。术语“卤代C1-6烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。术语“卤代OC1-6烷基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。“”在本说明书中，除非另有说明，术语“链烯基”包括直链和支链烯基。术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子和一个或两个双键的链烯基，并且其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语C2-6炔基具有2-6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或双环环状系统。术语“芳基”的适当实例为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环的不饱和环系。“杂芳基”的实例可为但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基和嘌呤基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”是指通过烷基连接于芳基、杂芳基和环烷基上的取代基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子代替的任选被取代的饱和环状烃环系。术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃。
在本说明书中，除非另有说明，术语“包含独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元环”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。这样的环的实例可为但不限于呋喃基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基和环己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR5”和“＝NOR5”包括带有R5取代基的亚氨基和肟基，其可为基团或可为基团的一部分，包括但不限于亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒和烷氧基脒。
在下标为整数0(零)的情况中，该下标所指的基团表示该基团不存在，即在基团之间为直接的键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“稠合环”是指共用二个公共原子的环。
在本说明书中，除非另有说明，术语“桥接”是指包含一个或多个原子或键的分子片段，其连接环中的两个远距离的原子，从而形成双环或三环系统。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物 式I其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任选与环Q键合以形成稠合的环状基团；R7或R8可任选与R3键合以分别形成环状或稠合的环状基团；环Q具有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有一个或多个独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
本发明的另一个实施方案涉及式II化合物 式II其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自氢、羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
本发明的另一个实施方案涉及下列化合物3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶或其盐或溶剂化物。
本发明涉及具有变量P的式I和II的三唑和其它杂环化合物。在本发明的一个实施方案中，P选自芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，P是芳基，在另一个实施方案中，P是苯基。
根据式I和II，P可以被0-4个取代基R1取代。在本发明的一个实施方案中，P具有至少一个取代基R1。在本发明的一个实施方案中，P具有一个取代基R1。在一个优选的实施方案中，取代基R1在相对于X7的间位上。在本发明的另一个实施方案中，P具有2个取代基R1。在一个优选的实施方案中，取代基R1在相对于X7的2-位(间位)和5-位(邻位)。在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环。在本发明的另一个实施方案中，R1选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C0-6烷基氰基。在另一个实施方案中，R1选自Cl、F、CN和甲基。
本发明的实施方案包括其中R5和R6选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基的那些。
式I容许变量X7和X8。在本发明的一个实施方案中，X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N。
式I和II提供了变量X1、X2和X3。在本发明的一个实施方案中，X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S，其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N。在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3当中至少有一个不是CR4。在本发明的另一个实施方案中，X1和X2独立地选自CR4和N，并且X3选自CR4、N和O，其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N。
在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3的选择使得他们所形成的环是其中一个下列环 在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3的选择使得他们所形成的环是其中一个下列环 当X1、X2或X3是CR4时，变量R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH。在一个具体实施方案中，R4是H、＝O。在优选的实施方案中，R4是H。
由碳原子与变量X4组成的连接基团连接含有变量X1、X2和X3的5元环与环Q。该碳原子具有1或2个独立地选自下列的取代基R3:H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6。在一个优选的实施方案中，R3选自H和C1-6烷基。R3优选是H或甲基。
变量X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2。在一个具体实施方案中，X4选自CR7R8、NR7、O、S。变量R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基。在一个实施方案中，R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R7和R8独立地选自氢和甲基。
在本发明的实施方案中，R3可任选与环Q键合，由此形成稠合的环状基团。
在本发明的其它实施方案中，R7或R8可任选与R3键合以形成环状基团。
在本发明的其它实施方案中，R7或R8可任选与Q键合以形成稠合的环状基团。
式1提供了环Q，其含有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在本发明的一个具体实施方案中，环Q是5元环。在本发明的更具体的实施方案中，Q是杂芳环。在本发明的更具体的实施方案中，Q是 如式II中所示。
如式II中提供的环含有两个变量X5和X6。在本发明的实施方案中，X5和X6独立地选自C、N、O和S。在本发明的一个优选的实施方案中，X5和X6都是N。在另一个实施方案中，X5是C，且X6是N。在另一个优选的实施方案中，X5是N，且X6是O。
式I和II在环Q或含有(X5和X6的环上分别容许0-4个变量R2。在本发明的一个实施方案中，提供了一个变量R2。在本发明的另一个实施方案中，提供了2个变量R2。变量R2独立地选自氢、羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；在本发明的优选实施方案中，变量R2选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C3-6环烷基和C0-6烷基杂芳基。在本发明的优选实施方案中，变量R2选自C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，更优选芳基和杂芳基，还更优选4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。在另一优选的实施方案中，有两个变量R2，第一个选自芳基和杂芳基，第二个选自C1-6烷基和C3-6环烷基。在本发明的另一优选实施方案中，一个变量是4-吡啶基，另一个是甲基。在本发明的另一优选实施方案中，一个变量是4-吡啶基，另一个是环丙基。
式I和II还容许变量R2和在R1和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个变量A取代。
变量A独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环。在本发明的另一个实施方案中，A选自Cl、F、CN、Me、OMe和OH。
本发明的实施方案包括式I和II化合物的盐形式。用于药物组合物的盐为可药用盐，但是其它盐可用于制备式I化合物。
本发明化合物的适当的可药用盐为例如酸加成盐，如无机酸或有机酸的加成盐。另外，本发明的化合物的适当的可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它可药用盐和制备这些盐的方法可以在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(第十八版，Mack Publishing Co.)1990中找到。
一些式I的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及式I化合物的任何和所有的互变异构形式。
本发明还涉及式I化合物的水合物和溶剂化物。
药物组合物根据本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包含与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体组合的作为活性组分的治疗有效量的式I化合物或更特别是式II化合物或其盐、溶剂化物或溶剂合盐。
组合物可为适合于口服给药的形式，如片剂、丸剂、糖浆、粉末、颗粒或胶囊；作为无菌的溶液、悬浮液、或乳液用于肠胃外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；作为例如膏剂、贴片或霜剂用于局部给药；或作为例如栓剂用于直肠给药。
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、可药用的稀释剂和/或惰性载体以常规的方式制备。
式I化合物在治疗包括人在内的哺乳动物时，适当的日剂量在经口给药时为约0.01-250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001-250mg/kg体重。
活性组分典型的日剂量在较宽的范围内变化，并且根据多种因素的不同而不同，如相关的适应症、治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别、和使用的具体化合物，日剂量可由医生决定。
医药应用已经发现本发明的化合物或其盐、溶剂化物、或溶剂合的盐表现出对于单独的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的高水平的效力和选择性。因此，预计本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的病症，和用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。
包括mGluR5的第I组mGluR受体在中枢和周围神经系统和其它组织中高度表达。因此，预计本发明的化合物最适合用于治疗mGluR5介导的病症，如急性和慢性神经病症和精神障碍、胃肠道病症、和慢性和急性的疼痛病症。
本发明涉及用于治疗应用的如上定义的式I和式II化合物。
本发明涉及用于治疗mGluR5介导的病症的如上定义的式I和式II化合物。
本发明涉及用于治疗以下疾病的如上定义的式I和式II化合物阿尔茨海默氏病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症；眼科病症如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼；听觉神经性病症如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后的神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X综合征、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症。
本发明涉及用于治疗下列疼痛的如上定义的式I和式II化合物与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病症如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、下背痛、术后疼痛和与多种病症包括绞痛、肾或胆囊绞痛、月经痛、偏头痛和痛风有关的疼痛。
本发明涉及用于治疗中风、头创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫的如上定义的式I和式II化合物。
本发明还涉及如上定义的式I和式II化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗第I组mGluR受体介导的病症和任何上面列举的病症。
本发明的一个实施方案涉及式I和式II化合物在治疗胃肠道病症中的应用。
本发明的另一个实施方案涉及式I和式II化合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防返流、用于治疗返流、用于治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、和用于处理发育停滞。
本发明的另一个方面为式I化合物在制备用于治疗或预防功能性胃肠道病症如功能性消化不良(FD)的药物中的应用。本发明的另一个方面为式I的化合物在制备用于治疗或预防应激性肠综合征(IBS)如便秘型IBS、腹泻型IBS或交替肠蠕动型IBS的药物中的应用。
本发明的另一个方面为式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症，以及通过抑制过度食物摄入来治疗进食障碍和由进食障碍导致的肥胖症以及与此相关的并发症。
本发明还提供了治疗患有mGluR5介导的病症和任一种上面列举的病症或处于所述病症危险下的患者的所述病症的方法，包括对患者给药有效量的如上定义的式I和式II化合物。
治疗性或预防性治疗具体病症所需的剂量随治疗的主体、给药途径、和治疗的疾病的严重程度而进行必要的变化。
在本说明书中，术语“治疗”包括预防，除非特别指出不是这样。术语“治疗的”和“治疗地”也应作相应理解。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何方法部分地或完全地阻断转导通道，引起配体产生应答的化合物。
除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。
非医药应用除了在治疗药物中的应用之外，式I和式II化合物、其盐或水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的一部分。
制备方法本发明的另一个方面提供了制备式I和II化合物或其盐或水合物的方法。制备本发明化合物的方法如本文中所述的。
在以下对这种方法的说明中，应该理解，在适当的时候，需要以有机合成领域的技术人员容易理解的方式对不同的反应物和中间体加上保护基并随后将其除去。使用这种保护基的常规方法以及适当的保护基的例子在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。还应该理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在合成终产物途径的任何中间体或终产物上进行，其中可能的转化类型只由分子在该阶段携带的其它官能团所固有的对用于转化的条件或试剂的不相容性限制。这种固有的不相容性和通过进行适当的转化和适当顺序的合成步骤绕过这种固有不相容性的方法为有机合成领域技术人员容易理解的。以下给出了转化的例子，应该理解，所述的转化不是限制性的，而只用于举例说明用于转化的一般基团或取代基。关于其它适当的转化的引述在“ Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其它适当的反应的引述在有机化学教科书中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于纯化中间体和终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，其可由本领域技术人员容易地理解。
取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另作说明，术语“室温”和“环境温度”是指16到25℃的温度。
除非另作说明，术语“回流”是指与使用的溶剂有关，使用所述溶剂的沸点温度或沸点以上的温度。
缩写
制备中间体在下面的合成途径中提供的中间体可用于进一步制备式I或II化合物。其它原料可商购获得或者可以通过文献中描述的方法制得。在下面描述的合成途径是可以使用的制备的非限制性实例。本领域技术人员应当理解可使用其它途径。
1-芳基-1H-吡唑-4-甲酸酯
反应方案1根据反应方案1，吡唑甲酸酯可以通过将3-芳基肼与2-甲酰基-3-氧代丙酸烷基酯在溶剂例如乙醇中于40-140℃反应来制得[Holzer，W.；Seiringer，G.；J.Heterocycl.Chem.；1993，30；865-872.]2-芳基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
反应方案2
根据反应方案2，[1，2，3]三唑-4-甲醛可由芳基葡萄糖三唑通过氧化裂解来获得，该氧化裂解采用例如高碘酸，在二氧杂环己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃进行的。芳基葡萄糖三唑可以通过在例如二氧杂环己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃，在硫酸铜(II)存在下，将中间体芳基葡糖脎环合来获得。芳基葡糖脎又是通过将芳基肼与果糖在乙酸和水中于-20至120℃偶联来获得的。[Buckler，R.；Hartzler，H.；Kurchacova，E.；Nichols，G.；Phillips，B.；J.Med.Chem.；1978；21(12)；1254-1260，和Riebsomer，J.；Sumrell，G.；J.Org.Chem.；1948；13(6)；807-814]。
1-芳基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酯 反应方案3根据反应方案3，1-芳基-1H-1，2，4-三唑衍生物可使用异氰基氰酸甲酯，由市售的苯胺，首先通过重氮化，然后环合成1，2，4-三唑来制得(参见Matsumoto，K.，Suzuki，M.，Tomie，M.，Yoneda，N.和Miyoshi，M.Synthesis，1975，609-610)。然后可将所得酯还原，获得相应的醇(参见Genin，M.J.等人J.Med.Chem.2000，43，953-970)。
(1-芳基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-烷基醇 反应方案4根据反应方案4，1-芳基-1H-1，2，3-三唑衍生物可使用NaN3，由市售的苯胺，首先通过重氮化，然后将重氮盐转化成相应的叠氮化物。之后可使用催化性的CuSO4，以区域特异性方式将芳基叠氮化物环合成炔丙基醇，以获得[1，2，3]三唑醇中间体(参见Rostovtsev，V.V.，Green，L.G.，Fokin，V.V.，Sharpless，K.B.Angew.，Chem.Intl.Ed.2002，41，14，2596-2599.)。
5-乙酰基-2-芳基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 反应方案5根据反应方案5，5-乙酰基-[1，2，4]三唑-3-酮可通过在40-140℃温度下，在溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷或THF中，使用碳酰氯或羰基二咪唑将2-氧代-N′-芳基丙亚胺酰肼(propanimidohydrazide)环合来制得。2-氧代-N′-芳基丙氨酰肼可这样制得在-40至40℃温度下，在甲醇/水中，在乙酸钾存在下，将芳基重氮盐例如四氟硼酸盐与3-卤代戊-2，4-二酮例如卤代＝氯代反应，生成中间体，然后将中间体在原位用在例如甲醇、乙醇、二氧杂环己烷或THF中的氨处理[US专利#4,400,517，1983]。
3-烷基磺酰基[1，2，4]三唑 反应方案6根据反应方案6，3-烷基磺酰基[1，2，4]三唑可这样制得首先在-30至100℃，在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中，将相应的二氢-[1，2，4]三唑硫酮的硫原子用伯烷基卤例如MeI和EtI(烷基分别是Me和Et)烷基化，然后在-20至120℃，使用例如在水与乙酸的混合物中的KMnO4或在DCM中的MCPBA或使用任何其它合适的氧化剂将硫原子氧化。二氢[1，2，4]三唑硫酮是例如这样制得的首先于-20至100℃温度下，在合适的溶剂例如DMF、DCM、THF或MeCN中，在或不在辅助试剂例如HOBt或DMAP存在下，使用任何合适的酰化剂将氨基硫脲N-酰化，所述酰化剂是例如在例如吡啶中的酰氯、酰溴或酰氟(LG是Cl、Br或F)，或酸(LG是OH)，酸通过用标准活化试剂例如DCC、DIC、EDCl或HBTU处理而在原位活化，然后在酰化条件下让最初形成的无环中间体自发环合，或者通过在吡啶或含水溶剂中，在碱例如NaHCO3或Na2CO3存在下，采用或不采用助溶剂例如二氧杂环己烷、THF、MeOH、EtOH或DMF，于50-150℃加热，最初形成的无环中间体环合。该无环中间体还可以通过于-20至120℃，在例如2-丙醇、DCM、THF等中，用合适的异硫氰酸酯处理合适的酰基肼来形成。
3-氨基[1，2，4]三唑 反应方案7根据反应方案7，3-氨基[1，2，4]三唑可通过于-20至100℃，在合适的溶剂例如THF、吡啶或DMF中，用携带离去基团LG的酰化剂处理碳腙酸二酰胺(carbonohydrazonic diamides)来获得。该反应最初导致形成中间体，该中间体可自发形成三唑环，或者可通过在例如吡啶或DMF中于50-200℃加热来形成三唑环。离去基团可以是氯或任何其它合适的离去基团，例如通过用如上所述的标准活化试剂在原位处理相应的酸(LG是OH)而产生的离去基团。碳腙酸二酰胺可通过于-20至180℃在溶剂例如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF等中用肼处理而由异硫脲制得，其中S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分起离去基团的作用。该中间体还可以通过在上述有关与肼的反应的相同条件下用酰基肼处理硫脲而直接生成。异硫脲是通过在于-100至100℃在丙酮、EtOH、THF、DCM等中用例如MeI或EtI将相应的硫脲进行S-烷基化来获得。
其它5-元杂芳环制备用于制备式I化合物的5-元杂芳环的其它方法参见文献和教科书例如“Katritzky and A.F.Pozharskii，Handbook of HeterocyclicChemistry，Pergamon Press，2ndEd.2000.”[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-苯基酰肼 反应方案8根据反应方案8，[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-芳基酰基可通过采用如上所述的标准偶联条件将相应的酸与芳基肼反应来获得。酸可通过使用标准条件例如于0-100℃温度下，在溶剂例如甲醇或THF/水中使用氢氧化钾将相应的烷基酯水解来获得。在如下所述的标准条件下用例如氯乙酸甲酯或丙酸酯将三唑硫脲烷基化，以生成烷基酯。
官能团转化 反应方案9
根据反应方案9，通过使用例如三苯基膦与碘、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺，或者通过用三溴膦或亚硫酰氯处理，采取标准方法，可例如将脂族醇转化成相应的卤化物。通过在非亲核性碱与醇存在下，使用合适的磺酰卤或磺酸酐，可将醇转化成其它离去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以获得相应的磺酸酯.通过用溴化物盐例如LiBr或碘化物盐例如LiI处理，可将氯化物或磺酸酯转化成相应的溴化物或碘化物。获得醇的其它标准方法包括将相应的含羰基基团例如甲酯或乙酯、醛或酮还原，所述还原采用常用的还原剂例如硼烷、硼氢化锂、氢化锂铝，或者在过渡金属催化剂例如钌或铱的络合物或披钯碳存在下采用氢。酮和仲醇可以通过根据标准方法用合适的碳亲核试剂例如烷基格式试剂或烷基锂试剂分别处理羧酸酯和醛来获得。杂芳族醛可以通过本领域技术人员众所周知的氧化方法，例如采用MnO2作为氧化物或者通过Swern氧化而由相应的伯醇制得。
立体选择性制备手性仲醇 反应方案9a如在反应方案9a中描述的对映体纯的或富集对映体的产物(R是Me或Et)是这样获得的使用酶催化的乙酰化将外消旋或scalemic仲醇进行动力学拆分，例如采用聚合物支持的Candida AntarcticaLipase(Novozyme 435)或其它酯酶例如Candida rugosa或Pseudomonas fluorescens，在有机溶剂例如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇DCM中，于0-90℃温度下，使用乙酰化试剂例如乙酸乙烯酯、其它乙酸取代的烷基酯、乙酸五氟苯酯或乙酸硝基苯酯或乙酸卤代苯酯，生成富集的(R)-乙酸酯和富集的(S)-醇。通过例如在THF和水的混合物中用氢氧化锂或者通过下文描述的任何其它方法将(R)-乙酸酯水解成相应的醇，以获得富集相反对映体的或相反对映体纯的醇。
制备最终的化合物随后描述的用于制备式I最终化合物的非限制性方法是用结构式来阐明和举例说明的，其中中间体的一般基团或其它结构部件部分与式I中的那些相对应。应当理解，含有除了式I中的那些之外的任何其它一般基团或结构部分可用于举例说明的反应，只要该基团或部分不影响反应并且其可以在本领域技术人员已知的随后阶段在化学上转化成式I的相应基团或部分即可。
与N-、C-或S-亲核试剂的亲核置换 反应方案10根据反应方案10，式I化合物可通过经由离去基团(LG)的亲核置换形成键来制得，其中亲核性原子可以是杂环胺的氨基-氮原子，烷基取代的杂芳族化合物的α-碳，[1，2，4]三唑-3-硫醇互变异构体的硫原子以及仲脂族胺的氮原子，例如哌嗪衍生物。杂环胺的氨基-氮原子和烷基取代的杂芳族化合物的α-碳在中性质子化形式通常不具有反应性，并且因此优选，在原位或者在临与携带离去基团的合适的亲电试剂反应之前，于-100至150℃温度下，通过用碱在合适的溶剂中，例如用二异丙基氨基锂或n-BuLi在THF、乙醚或甲苯中，或者NaH在例如DMF中，或者K2CO3或Cs2CO3在乙腈或酮例如2-丁酮中处理，而完全或部分转化成亲核性更强的阴离子形式。[1，2，4]三唑-3-硫醇互变异构体的硫原子以及仲脂族胺的氮原子在相应的中性形式，其亲核性足以置换离去基团，但是优选加入碱例如K2CO3、Cs2CO3、TEA、DEA等以促进在溶剂例如乙腈、DMF或DCM中于0-150℃进行的反应。对于碳亲核试剂，离去基团优选为溴，对于其它亲核试剂，合适的离去基团LG的实例包括氯、溴、OMs和OTs。任选地，反应中可存在催化或立体化学量的碱金属碘化物例如LiI以通过在原位把离去基团置换成碘来促进置换反应。
与亲核性氧连接 反应方案11根据反应方案11，式I化合物(其中如在式I中画出的X4是O)可通过在碱性条件下经由离去基团(LG)的亲核置换形成键来制得，其中醇起O-亲核试剂的作用。所用的碱可以包括强的含氢碱例如NaH或较弱的碱例如Cs2CO3，于0-80℃温度下，在极性非质子溶剂例如DMF或乙腈中进行，由此对于手性醇，优选的碱是Cs2CO3，以直接获得对映体纯的产物。合适的离去基团的实例是烷基磺酰基例如甲磺酰基和乙磺酰基，和卤素例如氯。
通过环形成获得5-取代的3-芳基-1，3，4-二唑-2(3H)-酮 反应方案12根据反应方案12，式I化合物可这样制得如J.Med.Chem.1993，36，1157-1167中关于类似二唑酮所述，于50-200℃，在溶剂例如二氧杂环己烷、THF、DCM、甲苯或DMF中，在碱例如TEA或DEA存在下，将适当取代的酰基肼与光气缩合。
本发明还涉及可在式I化合物的制备中用作中间体的下列化合物甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮2-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮5-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯实施例通过下列非限制性实施例来举例说明本发明。
一般方法所有原料都是市售获得或者描述在以前的文献中。
1H和13C NMR光谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录，除非另外说明，1H NMR分别以300、400和400MHz操作，在作为溶剂的氘代氯仿中使用TMS或残留溶剂的信号作为参考。所有报告的化学位移为以ppm表示的δ标度，并且信号的精细分裂出现在记录中(s单峰；br s宽的单峰；d双峰；t三峰；q四峰；m多峰)。
在线的液相色谱分离随后质谱检测的分析在包括Alliance 2795(LC)和ZQ单四极(single quadropole)质谱仪的Waters LCMS上记录。质谱仪装备有以阳和/或阴离子模式操作的电喷射离子源。离子喷射电压为±3kV，质谱仪在0.8s的扫描时间从m/z 100-700扫描。对于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，施加含5％到100％乙腈的10mM乙酸铵(水溶液)，或含5％到100％乙腈的0.1％TFA(水溶液)的线性梯度。
制备反相色谱法在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作为柱的具有二极管阵列检测器的Gilson autopreparative HPLC上运行。
chromatotron纯化在转动的涂有硅胶/石膏(Merck，60 PF-254与硫酸钙)涂层的玻璃板上进行，使用TC Research 7924T chromatotron的1、2、或4mm涂层。产物的纯化还通过在填充二氧化硅的玻璃柱或得自Varian的预填充硅胶的SPE柱(Mega BE-SI 5G或10G)中的急骤色谱法进行。
微波加热在产生2450MHz连续照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中进行。
实施例1甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺将1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍盐酸盐(Henry；Smith；J.Amer.Chem.Soc.；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)异烟酰氯盐酸盐在3ml吡啶中的混合物在微波照射下于160℃加热5分钟。加入饱和K2CO3水溶液，将该混合物用CHCl3萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。从乙醇、水和EA中重结晶，获得了216mg(26％)本标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)实施例24-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮将4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmOl)、烟酸(960mg，7.80)、EDCl(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物用EA(100mL)稀释，依次用10％盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在NaOH(53.4mL，66.7mmol，5％水溶液)中于60℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，使用1N盐酸将pH调节至6。将水相用固体NaCl饱和，然后用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并真空干燥，获得了本标题化合物(180mg)。1H-NMR11.6(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.83(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.51(dd，1H)，3.69(s，3H).
实施例34-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将异烟酰氯盐酸盐盐酸盐(27.5g，154.5mmol)和4-甲基-3-氨基硫脲(16.4g，155.9mmol)在吡啶(200ml)中混合，在氩气下于室温搅拌过夜。蒸发至干后，加入氢氧化钠水溶液(250mL，2M，500mmol)，将所得溶液在60℃加热16小时。冷却至室温后，将该溶液用6N盐酸中和。通过过滤收集形成的沉淀，获得了本标题化合物(浅黄色固体，16.4g，55％).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.78(dd，2H)，7.75(dd，2H)，3.59(s，3H)。
实施例44-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮将异烟酰肼(5.4 g，39mmol)和异硫氰酸环丙酯(4.1g，41mmol)在2-丙醇(100ml)中混合，并在70℃加热过夜。将该反应冷却至室温，并蒸发至干。向残余物中加入H2O(170mL)，然后加入NaHCO3(6.7g，80mmol)，将该混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化，通过过滤收集本标题化合物9.0g(94％)。1HNMR0.63(m，2H)1.00(m，2H)3.25(m，1H)7.75(d，2H)8.74(m，2H)实施例54-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1000mg，5.20mmol)在1M氢氧化钠(10mL)内的溶液中加入碘甲烷(0.52mL，8.32mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。在室温搅拌过夜。萃取到200mL二氯甲烷内，用盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.00g，94％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.81(d，2H)，7.62(d，2H)，3.68(s，3H)，2.82(s，3H).
实施例64-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室温将碘甲烷(0.457mL，7.33mmol)在乙醇(3mL)内的溶液中加入4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(1g，4.58mmol)在1M氢氧化钠(10mL)内的溶液中。搅拌过夜后，用二氯甲烷萃取该反应混合物，然后将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(729.1mg，69％，beige solid).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.77(d，2H)，7.75(m，2H)，3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，1.17(m，2H)，0.80(m，2H).
实施例74-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1000mg，4.85mmol)在乙酸内的溶液中滴加KMnO4(1.15g，7.28mmol)在H2O(50mL)中的溶液。在室温搅拌3小时。加入亚硫酸氢钠直至出现紫色。萃取到氯仿内(3×100mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.01g，87％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.89(d，2H)，7.64(d，2H)，4.05(s，3H)，3.64(s，3H).
实施例84-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室温，将高锰酸钾(525mg，3.3mmol)在水(22.0mL)中的溶液滴加到4-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(514mg，2.2mmol)在乙酸(11mL)内的溶液中。搅拌3小时后，加入亚硫酸氢钠直至出现紫色。将该反应混合物用氯仿萃取，然后将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(546.7mg，94％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.86(d，2H)，7.77(d，2H)，3.64(m，1H)，3.63(s，3H)，1.25(m，2H)，1.01(m，2H).
实施例9[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯将1.75g(9.15mmol)4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮和2.47g(17.8mmol)K2CO3分别溶解和悬浮在MeCN(25mL)中，加入5滴DMF，然后加入0.81mL(9.18mmol)氯乙酸甲酯。将该反应在室温搅拌过夜。过滤后，将滤液置于EA中，用水洗涤。向水层中加入盐水和碳酸氢钠，然后用DCM和EA萃取。合并所有有机层，并蒸发至干。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH＝70/1-10/1)，获得了2.19g(91％)本标题化合物。
1H-NMR8.89(d，1H)，8.74(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.46(m，1H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)实施例10[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸将2.00g(7.50mmol)[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯溶解在MeOH(30mL)中。加入0.45g(8.0mmol)氢氧化钾。在室温搅拌18小时后，把温度提高至50℃。3小时后，再加入氢氧化钾(0.20g)，继续搅拌3小时。将该混合物冷却，用KOH水溶液稀释，用EA洗涤。将水层酸化至pH2，并蒸发至干，获得了本标题产物的粗产物，将其直接用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6)8.98(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.26-8.35(m，1H)，7.73(dd，1H)，4.07(s，2H)，3.66(s，3H).
实施例11N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼在氩气下，将得自前一步骤的[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸粗产物溶解在DMF/MeCN(20 mL/20mL)中，加入1.04g(7.81mmol)HOBt、1.40g(7.30mmol)EDCl、2mL(20.6mmol)DEA和0.85g(7.86mmol)3-氯苯基肼。搅拌1.5小时后，在真空下将体积减小，并用水稀释。用EA萃取，然后依次用Na2CO3、柠檬酸和盐水洗涤，蒸发后，在硅胶上纯化粗产物(DCM/MeOH＝30/1)，获得了1.07g(40％)本标题化合物。1H-NMR(DMSO-D6)8.89-8.93(m，1H)，8.74(dd，1H)，8.07-8.18(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.62-6.74(m，3H)，4.03(s，2H)，3.65(s，4H).
实施例125-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将SOCl2(1mL，8.4mmol)加到2-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(500mg，2.1mmol)在DCM(15mL)内的溶液中。搅拌3小时后，真空除去溶剂和过量SOCl2。通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM 1∶30)，获得了500本标题化合物。1H NMR1.9(d，3H)5.0(q，1H)7.2(ddd，1H)7.4(t，1H)7.9(dt，1H)8.0(t，1H)11.9(s，1H)实施例132-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将硼氢化钠(300mg，7.9mmol)在水(70mL)中的溶液加到5-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2g，8.4mmol)在MeOH(40mL)内的溶液中。搅拌5分钟后，加入乙酸(2mL)。
减压除去MeOH。在7℃保持12小时后，过滤出本标题化合物，为2g。1H-NMR1.5(d，3H)4.7(q，1H)7.1(d，1H)7.3(m，1H)7.8(d，1H)7.9(s，1H)实施例145-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将在甲苯(1.8mL)中的光气(3.5mmol)滴加到N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼(500mg，2.7mmol)和吡啶(560μl，7.1mmol)在甲苯(5mL)内的混合物中。将该混合物在室温于氮气下搅拌2小时，然后过滤并用甲苯洗涤。将固体置于DCM内，用水和盐水洗涤。将溶液干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM 1∶40)，获得了200mg本标题化合物。LC-MS(M+-1)236实施例15N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼在0℃，将在水(300mL)中的四氟硼酸3-氯苯重氮盐(10g，44mmol)加到3-氯戊-2，4-二酮(6g，44mmol)和乙酸钾(8g，88mmol)在MeOH(500mL)内的混合物中。搅拌30分钟后，过滤出形成的固体，并从MeOH中重结晶。将晶体再溶解在MeOH(200mL)中，把该溶液加到7M氨在MeOH内的溶液(100mL)中。搅拌1小时后，加入水，形成了沉淀，将其过滤并干燥，获得了5.5g本标题化合物。LC-MS(M+-1)210实施例161-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，将在EtOH(100mL)中的3-氯苯基肼盐酸盐(4.6g，25.7mmol)加到2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(3.7g，25.7mmol)[J.HeterocyclicChem.1993，30，865-872]在EtOH(80mL)内的搅拌着的溶液中。加入完成后，让该反应达到室温，然后搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物从EtOH中重结晶，获得了4.2g(65％)本标题化合物。1H NMR1.29(t，3H)4.25(q，2H)7.25(d，1H)7.34(t，1H)7.51(d，1H)7.68(s，1H)8.01(s，1H)8.37(s，1H)实施例17[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇在室温于氮气下，将1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.2g，1 6.8mmol)在Et2O(100mL)中的溶液缓慢地加到LiAlH4(1.65g，43mmol)在Et2O(80mL)内的搅拌着的溶液中。让该混合物达到室温，并再搅拌1.5小时，然后通过依次加入H2O(2.6mL)、THF(6mL)和15％NaOH水溶液(2.6 mL)来中止反应。将该混合物搅拌20分钟，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得了3.4g(97％)本标题化合物。1H NMR4.68(s，2H)7.24(m，1H)7.36(t，1H)7.53(m，1H)7.72(m，2H)7.91(s，1H)实施例181-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛在室温将MnO2加到[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(3.4g)在DCM(60mL)内的溶液中。将该混合物在40℃搅拌过夜。将该混合物经由硅藻土过滤，用DCM(100mL)洗涤硅藻土。将滤液蒸发至干，获得了2.5g(76％)本标题化合物。1H NMR7.35(d，1H)7.33(t，1H)7.60(d，1H)7.79(t，1H)8.16(s，1H)8.43(s，1H)9.96(s，1H)实施例191-[1-(3-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基]乙醇在0℃，将1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g，12mmol)在Et2O(100mL)中的溶液加到MeMgCl在THF内的溶液(11mL，3M，30mmol)中。将该反应于0℃搅拌15分钟，在室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将该混合物用Et2O萃取。将有机相干燥并浓缩，获得了2.7g(100％)本标题化合物。1H NMR1.50(d，3H)4.92(q，1H)7.18(m，1H)7.30(t，1H)7.49(m，1H)7.63(s，1H)7.66(t，1H)7.81(s，1H)实施例201-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇在0℃，将2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲醛(1.2g，5.8mmol)[J.Med.Chem，1978，21，1254-1260]在Et2O(70mL)中的溶液加到MeMgCl在THF内的溶液(4.8mL，3M，14.4mmol)中。将该反应于0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩，获得了1.14g(100％)本标题化合物。1H NMR1.58(d，3H)5.08(q，1H)7.25(m，1H)7.33(t，1H)7.71(s，1H)7.88(m，1H)8.02(t，1H)实施例214-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑将2滴DMF加到在SOCl2(3mL)内的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(190mg，0.85mmol)中，将该反应于70℃加热2小时。将过量SOCl2蒸发，把残余物真空蒸发，获得了206mg本标题化合物(100％)。1H NMR1.95(d，3H)5.28(q，1H)7.31(m，1H)7.40(t，1H)7.83(s，1H)7.95(m，1H)8.08(t，1H)实施例221-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯在0℃，由在10％HCl(35mL)中的3-氯苯胺(2.2mL，21mmol)和在水(8mL)中的亚硝酸钠(1.73g，25mmol)制得氯化3-氯苯重氮盐。在0-5℃，用30分钟将该溶液滴加到异氰酸甲酯(1.8mL，20mmol)、乙酸钠(13.1g，160mmol)、甲醇(80mL)和水(24mL)内的混合物中。在该温度下继续搅拌1小时，然后真空除去甲醇，将所得产物用EtOAc(500mL)萃取。将合并的有机相依次用1 N HCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将固体粗产物从煮沸的苯中重结晶，获得了1.54g(32％)本标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(s，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，4.08(s，3H)，1.60(s，2H).
实施例23[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇将硼氢化锂(94mg，4.3mmol)在2-丙醇(17mL)中的混合物用1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(0.50g，2.1mmol)处理。将烧瓶封闭，把该反应在室温搅拌过夜。加入水(5mL)以分解过量氢化物，将该反应混合物吸附到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，60-100％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了186mg(42％)所需产物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.55(s 1H)，7.75(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.47(t，1H)，7.40(dt，1H)，4.88(d，2H)，2.41(t，1H).
实施例24甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯将[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(87mg，0.42mmol)悬浮在CH2Cl2(5mL)中，将该悬浮液冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.050mL，0.65mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mol)。将该溶液在0℃搅拌1小时。向在冰浴内的该反应混合物中加入冷的饱和NaHCO3溶液(5mL)。将有机相用盐水(5mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了99mg(78％)黄色油状物，NMR表明是本标题化合物与3-氯甲基-1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑的1∶2混合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.59(s，0.67H)，8.55(s，0.33H)，7.71(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.41-7.49(m，2H)，5.42(s，1.27H)，4.73(s，0.79H)，2.82(s，2.3H).
实施例25[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇将1-叠氮基-3-氯苯(0.56g，3.7mmol)和炔丙醇(0.18mL，3.1mmol)溶解在叔丁醇/水1∶1(12mL)中。加入抗坏血酸钠(1M溶液，0.6mL，0.6mmol)和硫酸铜五水合物(15mg，0.06mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过色谱法纯化(SPE，5％MeOH在1∶1EtOAc/CH2Cl2中的混合物)，获得了275mg(42％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(d，J＝0.5Hz，1H)，7.80(表观t，J＝2 Hz，1H)，7.65(dq，J＝8，2Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，4.92(d，J＝7Hz，2H)，2.48(t，J＝7 Hz，1H).
实施例26甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯在0℃，将甲磺酰氯(0.11mL，1.4mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.20g，0.95mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)内的溶液中，将该混合物在0℃搅拌1.5小时。加入冷的NaHCO3(饱和溶液，5mL)，然后将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，将黄色油状粗产物用乙醚研制，获得了0.17g(63％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.82(td，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.55(m，2H)，5.48(d，2H)，5.48(d，2H).
实施例273-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮将1.04g(2.77mmol)N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼悬浮在THF(100mL)中，在冰浴上冷却。加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，将该溶液在氩气下于室温搅拌15.5小时。因为没有发生任何转化，加入二氧杂环己烷(50mL)，获得了均相反应混合物，将其加热至68℃。向其中再加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，最后加入1.5mL(2.8mmol)20％在甲苯中的光气和0.45mL(5.62mmol)TEA，然后搅拌2小时。再加入相同量的光气和TEA，然后再次搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩至初始体积的大约2/3，倒入冰/盐水上，用EA萃取，然后用Na2CO3洗涤。将水层再用EA萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将粗产物经由二氧化硅过滤(DCM/MeOH＝30/1)，在硅胶上纯化，使用DCM/MeOH＝30/1洗脱，获得了粗产物，将其在硅胶上进一步纯化，使用纯净的DCM至DCM/MeOH＝80/1-1/1缓慢地进行梯度洗脱，蒸发并干燥后，获得了593mg(53％)本标题化合物。1HNMR8.87(s，1H)，8.72(d，1H)，7.93-8.06(m，1H)，7.77(t，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.44(dd，1 H)，7.30(t，1H)，7.15-7.21(m，1H)，4.45(s，2H)，3.67(s，3H)实施例282-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮在氩气下，将NaH(3mg，0.1mmol)加到甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(16mg，0.09mmol)在DMF(2mL)内的溶液中。搅拌10分钟后，加入5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(20mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液。搅拌1小时后，加入10mL饱和氯化铵水溶液，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化，获得了9mg所需产物。1H NMR1.6(d，3H)，2.8(s，3H)，3.6(s，3 H)，4.7(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.6(s，2H)，8.0(d，1H)，8.0(s，1H)，8.8(s，2H)，11.4(s，1H)实施例294-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将NaH(28mg，1.16mmol)加到1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇(100mg，0.45mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(101mg，0.45mmol)在DMF(5mL)内的溶液中。
将该反应在60℃搅拌过夜。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH40∶1)，获得了43mg(25％)本标题化合物。1H NMR1.79(d，3H)，3.42(s，3H)，5.61(q，1H)，7.21(m，1H)，7.32(t，1H)，7.52(m，3H)，7.67(t，1H)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.73(d，2H)实施例304-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将Cs2CO3(171mg，0.52mmol)加到3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(80mg，0.35mmol)和1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(80mg，0.35mmol)在DMF(20mL)内的溶液中。将该反应在60℃搅拌40小时。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了23mg(17％)本标题化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(d，1H)，7.39(t，1H)，7.60(m，2H)，7.95(m，2H)，8.09(t，1H)，8.74(d，2H)实施例314-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶将Cs2CO3(130mg，0.40mmol)加到4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(85mg，0.39mmol)和4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑(95 mg，0.39mmol)在DMF(4mL)内的溶液中。将该反应在60℃搅拌24小时。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩.将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了113mg(68％)本标题化合物。1H NMR0.73(m，2H)，1.12(m，2H)，1.98(d，3H)，3.16(m，1H)，5.42(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.70(dd，2H)，7.86(s，1H)，7.94(m，1H)，8.07(t，1H)，8.75(dd，2H)实施例324-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯(28mg，0.09mmol)、碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(20mg，0.09mmol)在乙腈(3mL)中的溶液于室温搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤。将水相再用CH2Cl2(10mL)萃取，将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过快速色谱法纯化(SPE，2-5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了14mg(38％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(d，J＝6Hz，2 H)，8.53(s，1H)，7.73-7.78(m，3H)，7.57(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.39(dt，J＝8，2 Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.29(5，J＝4 Hz，1H)，1.1 5-1.28(m，4H).
实施例334-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[ 1，2，4]三唑-3-基}-吡啶在氩气氛下，将氢化钠(60％油分散液，12mg，0.30mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(47mg，0.22mmol)在DMF(3mL)内溶液中，将该混合物在室温搅拌45分钟。加入4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(39mg，0.15mmol)，将该混合物加热至80℃，并搅拌40小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)和CH2C12(25mL)萃取，将合并的有机相用水(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了18mg本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.75(d，2H)，8.60(d，1H)，7.78-7.80(m，3H)，7.78(m，1H)，7.67-7.74(m，3H)，5.76(d，2H)，3.22(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.86-0.90(m，2H).
实施例344-{5-[1-(3-氯-苯基)-1 H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸钾(58mg，0.42mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(27mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，将水相再用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了39 mg(73％)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.80(dd，J＝5，2 Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.78(t，J＝2 Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.42(dt，J＝7，2 Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.65(s3H).
实施例354-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸钾(58mg，0.42mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(31mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，将水相再用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了45mg(79％)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(dd，2H)，8.32(s，1H)，7.79(t，1H)，7.74(dd，2H)，7.63(dt，1H)，7.37-7.48(m，2H)，4.74(s，2H)，3.23(m，1H)，1.14-1.27(m，2H)，0.77-0.82(m，2H).
实施例364-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将氢化钠(60％油分散液，13mg，0.32mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(50mg，0.24mmol)在DMF(3mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌45分钟。加入4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(42mg，0.16mmol)，将该混合物在油浴中加热至80℃并且搅拌40℃。将该混合物用EtOAc(30mL)小时，用水(2×15mL)洗涤，将水相合并，再用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，3-30％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了18 mg(19％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.75(m，2H)，8.44(s，1H)，7.83(td，J＝2，0.5 Hz，1H)，7.76(dd，J＝5，2Hz，2H)，7.67(dt，J＝7，2 Hz，1H)，7.42-7.51(m，2H)，5.77(s，2H)，3.16(7，J＝4 Hz，1H)，1.08-1.16(m，2H)，0.76-0.80(m，2H).
实施例37乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯和(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇将乙酸乙烯酯(350μL，3.8mmol)加到在甲苯(10mL)内的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(650mg，2.9mmol)和Novozyme435(80mg)中，将该混合物在室温于氩气氛下搅拌24小时。将该混合物经由硅藻土过滤，将硅藻土用DCM洗涤。将合并的滤液蒸发，把残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了320mg(45％)乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯。1H NMR1.70(d，3H)，2.12(s，3H)，6.13(q，1H)，7.33(m，1H)，7.41(t，1H)，7.77(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.10(t，1H).还以49％的产率获得了(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇。1H NMR1.65(d，3H)，5.15(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H)，8.10(t，1H)实施例38(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇将氢氧化锂一水合物(102mg，2.43mmol)加到在THF/水1∶1(10mL)内的乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯(323mg，1.21)中。在室温搅拌18小时后，将该混合物的体积真空浓缩至大约％，然后用盐水洗涤，用EtOAc萃取，蒸发并干燥后，获得了270mg(100％)本标题化合物。1H NMR1.64(d，3H)，5.13(q，1H)，7.31(m，1H)，7.39(t，1H)，7.76(s，1H)，7.94(m，1H)，8.08(t，1H)实施例394-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将Cs2CO3(326mg，1.0mmol)加到(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(149mg，0.67mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(149mg，0.66mmol)在DMF(5mL)内的溶液中。将该反应在6O℃搅拌48小时。加入盐水，将该混合物用EtOAc萃取3次。将有机相干燥并浓缩，通过快速柱色谱法纯化产物(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了69mg(27％)本标题化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(m，1H)，7.40(t，1H)，7.65(d，2H)，7.97(m，2H)，8.10(t，1H)，8.76(br.s.，2H)药理学可以使用用于功能性活动的标准试验分析本发明的化合物的药理学性质。谷氨酸受体试验的例子为本领域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8757(1992)；Tanabe等人，Neuron，8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience，156103(1995)；Balazs，等人，JNeurochemistry，69151(1997)中描述。在这些出版物中描述的方法被并入本文作为参考。方便地，本发明的化合物可以通过测量表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca2+]i转移的试验进行研究。
对于FLIPR分析，将WO97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部的和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。
使用0.800W和0.4秒分CCD摄像机快门速度的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验用存在于细胞板的每个孔中的160μl的缓冲液引发。在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50和IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。
我们验证了如WO97/05252所述的基于肌醇磷酸(IP3)更新的mGluR5d的继发性功能试验。测量IP3积聚作为受体介导的磷脂酶C更新的指标。将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]内消旋肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次，并用10mM LiCl预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。拮抗剂活性通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定。通过加入高氯酸(5％)结束反应。收集样品并中和，使用重力给料式离子交换柱分离肌醇磷酸。
在以下试验中提供用于测试本发明的化合物的详细方案。
第I组受体拮抗剂活性的试验对于FLIPR分析，将WO97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。对96孔板中的细胞培养物加载荧光钙指示剂fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的4μM溶液。所有的试验在包含127mMNaCl、5 mM KC1、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSAFraction IV(pH7.4)的缓冲液中进行。
使用0.800W和激发后0.4秒的CCD摄像机快门速度和分别为488nm和562nm的激发和发射波长的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验都用存在于细胞板的每个孔中的160μl缓冲液引发。加入来自拮抗剂板的40μl随后加入来自激动剂板的50μl。在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。
从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50/IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。
在无损伤的全细胞中的肌醇磷酸更新的测量将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种在包含1μCi/孔[3H]内消旋肌醇的24孔聚L-赖氨酸涂层板上。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次并在37℃下在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2 mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4))中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次并在包含10mMLiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定拮抗剂活性。通过在冰上向反应加入0.5ml高氯酸(5％)终止反应并在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml Falcon试管中并如下所述使用Dowex柱分离肌醇磷酸。
使用重力给料式离子交换柱的肌醇磷酸试验离子交换柱的制备将离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤三次并且储存在4℃下。向每个柱加入1.6ml树脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH7.4洗涤。
a)样品处理将样品收集在15ml Falcon试管柱中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)以沉淀高氯酸钾。将上清液加入到制备的Dowex柱中。
b)肌醇磷酸的分离用8ml的30mM甲酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总的肌醇磷酸并将洗脱液收集在闪烁管中。对与8ml闪烁体混合的洗脱液计数。
本发明的一个方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物处理包含所述受体的细胞。
筛选有抗TLESR活性的化合物使用经训练站在Pavlov吊索中的任何性别的成年Labrador猎狗。形成粘膜-到-皮肤食管造口并在进行任何试验之前使狗完全地恢复。
运动性测量简单地说，在禁食并自由供应水约17小时之后，通过食管造口引入多腔套筒/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测量胃、下食道括约肌(LES)和食道压力。使用低顺应性测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注组件。空气灌注的管以口腔的方向通过以测量吞咽，用LES上方3cm处的锑电极监控。在个人电脑上将所有的信号以10Hz放大并记录。
当已经获得非禁食性胃/LES的III相运动活动的基线测量值时，将安慰剂(0.9％NaCl)或试验化合物在前腿静脉中静脉内给药(i.v.，0.5ml/kg)。i.v.给药十分钟之后，通过组件的中央腔以100ml/分钟向胃灌注营养餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％Intralipid，pH3.0)到30ml/kg的最终量。在灌输营养餐之后，以500ml/min的速率灌输空气直到得到10±1mmHg的胃内压力。然后使用灌流泵进一步灌注空气或从胃排出空气使整个实验过程中的压力维持在这个水平。从灌注营养餐开始到吹入空气结束的实验时间为45分钟。该方法已经被验证为是引起TLESR的可靠方法。
TLESR定义为食管下端括约肌压力(参考胃内压力)以＞1mmHg/s的速率降低。松弛在其发作≤2s之前不应出现咽部的信号，在这种情况下松弛被归类为由吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，并且完全松弛的持续时间超过1秒。
缩写
结果在上述试验中测量的典型的IC50值为10μM或更低。在本发明的一个方面，IC50低于2μM。在本发明的另一个方面，IC50低于0.2μM。在本发明的另一个方面，IC50低于0.05μM。
权利要求
1.式II化合物 式II其中P是芳基；如果m＝1，则R1在环P的间位上与P连接，其中所述间位是相对于P与5元环的连接点而言的，如果m＝2，则R1在环P的2-位和5-位上与P连接，其中P与5元环的连接点为1-位；R1选自羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自1和2；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
2.权利要求1的化合物，其中P是苯基。
3.权利要求1的化合物，其中X4选自CR7R8、NR7、O和S。
4.权利要求1的化合物，其中X5是N。
5.权利要求4的化合物，其中X6是N。
6.权利要求4的化合物，其中X6是O。
7.权利要求1的化合物，其中X5是C，且X6是N。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自芳基和C0-6杂芳基。
9.权利要求1的化合物，其中R2选自4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R2是含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代。
11.权利要求1的化合物，其中含有X1、X2和X3的环选自
12.权利要求1的化合物，其中X1和X2是N，且X3是C。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
14.药物组合物，所述组合物包含作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
15.用于治疗mGluR 5介导的病症的权利要求14的药物组合物。
16.用于治疗的权利要求1-13特异性的化合物。
17.用于治疗mGluR 5介导的病症的权利要求1-13特异性的化合物。
18.权利要求1-13特异性的化合物。在制备用于治疗mGluR 5介导的病症的药物中的应用。
19.治疗mGluR 5介导的病症的方法，包括给需要这种治疗的包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗神经病症。
21.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗精神病症。
22.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗慢性和急性疼痛病症。
23.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗胃肠道病症。
24.抑制mGluR 5受体激活的方法，包括将含有所述受体的细胞与有效量的权利要求1的化合物接触。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物或其盐或水合物，其中P、Q、X
文档编号A61P25/00GK101018779SQ200580010281
公开日2007年8月15日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月18日
发明者L·爱德华兹, M·伊萨克, M·约翰松, J·马尔姆贝里, A·米尼迪斯, K·斯塔夫, A·斯拉西, D·温斯博, 忻涛, T·斯特法纳克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps药物有限公司
技术领域：
本发明涉及一类新的化合物，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的应用。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及用于制备所述化合物的新的中间体。
背景技术：
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白(其为受体将信号传导到细胞内的手段)的结构特征和药理学特征被分为二个主要类型，促离子型(ionotropic)谷氨酸受体和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluR的活化引起一种或多种以下反应磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；和电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.5955(1999)。
已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。另外的受体多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表达存在。Pin等人，PNAS 8910331(1992)，Minakami等人，BBRC1991136(1994)，Joly et al.，J.Neurosci.153970(1995)。
代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、由受体利用的第二信使系统和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。
神经病学、精神病学和疼痛病对阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在作用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。
代谢型谷氨酸受体已经在哺乳动物CNS中的许多正常过程中有涉及。mGluR的活化已被证明是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368740(1994)，Aiba等人，Cell79365(1994)，Aiba等人，Cell79377(1994)。此外已经证明了mGluR活化在伤害感受和痛觉丧失中的作用。Meller等人，Neuroreport 4879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，包括突触传递、神经元发育、细胞程序死亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341，Knopfel等人.，J.Med.Chem.381417(1995)。
另外，已有人认为第I组代谢型谷氨酸受体在多种急性和慢性病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和缺血损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症如阿尔茨海默氏病、精神障碍和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Cunningham等人，Life Sci.54135(1994)，Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)，Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22331(2001)，Gasparini等人.Curr.Opin.Pharmacol.243(2002)，Neugebauer Pain 981(2002)。这些病症的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluR看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能有助于病理学。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在以谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋为基础的所有病症中在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
在阐明代谢型谷氨酸受体，特别是第I组的神经生理学作用方面的新进展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性神经和精神障碍和慢性和急性疼痛病中是有前途的药物靶点。
胃肠道病症下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，发生以下称为“胃肠道返流”的现象。
胃-食管返流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的返流急性发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的.
本发明的新化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管返流病(GERD)。
本文中的单词“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610定义。
本文中的单词“胃肠道返流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。
本文中的单词“GERD”，胃-食管返流病，根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。
因为它们的生理学和病理生理学的重要性，需要表现出对于mGluR亚型特别是第I组受体亚型具有高选择性的新的和有效的mGluR激动剂和拮抗剂。
发明概述在本发明的一个方面，提供了式I化合物 式I其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任选与环Q键合以形成稠合的环状基团；R7或R8可任选与R3键合以分别形成环状或稠合的环状基团；环Q具有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有一个或多个独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；及其盐或水合物。
在本发明的一个方面，提供了式II化合物 式II其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OER5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I或式II化合物与可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经病症、精神障碍、胃肠道病症和疼痛病症的包含式I或式II化合物的药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于医疗，尤其是用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经病症、精神障碍、胃肠道病症和疼痛病症的式I或式II化合物。
在本发明的另一个方面，提供了制备式I和式II化合物的方法以及用于其制备的中间体。
本发明的另一个方面是式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症，以及通过抑制过度食物摄入来治疗进食障碍和由进食障碍导致的肥胖症以及与此相关的并发症。
本发明的这些和其它方面在下文更详细描述。
发明详述本发明的目的是提供在代谢型谷氨酸受体(mGluR)，特别是mGluR5受体上表现出活性的化合物。
以下是在本说明书和权利要求中使用来描述本发明的不同术语的定义。
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，当基团被描述为“以上定义的”、“如上所定义的”或“定义同上”时，所述基团包括该基团第一次出现的和最宽泛的定义以及用于该基团的每个和所有的其它定义。
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。类似地，“C1-3”是指具有1、2、或3个碳原子的含碳基团。
在其中下标为整数0(零)的情况中，该下标涉及的基团表示该基团不存在。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并且可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语C1-3烷基具有1-3个碳原子，并且可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的饱和环状烃环系。术语“C3-7环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基可以是但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可以是饱和或不饱和键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可为氟代、氯代、溴代或碘代。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指被如上所述的卤代取代的如上定义的烷基。术语“卤代C1-6烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。术语“卤代OC1-6烷基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。“”在本说明书中，除非另有说明，术语“链烯基”包括直链和支链烯基。术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子和一个或两个双键的链烯基，并且其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语C2-6炔基具有2-6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或双环环状系统。术语“芳基”的适当实例为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环的不饱和环系。“杂芳基”的实例可为但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基和嘌呤基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”是指通过烷基连接于芳基、杂芳基和环烷基上的取代基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子代替的任选被取代的饱和环状烃环系。术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃。
在本说明书中，除非另有说明，术语“包含独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元环”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。这样的环的实例可为但不限于呋喃基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基和环己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR5”和“＝NOR5”包括带有R5取代基的亚氨基和肟基，其可为基团或可为基团的一部分，包括但不限于亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒和烷氧基脒。
在下标为整数0(零)的情况中，该下标所指的基团表示该基团不存在，即在基团之间为直接的键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“稠合环”是指共用二个公共原子的环。
在本说明书中，除非另有说明，术语“桥接”是指包含一个或多个原子或键的分子片段，其连接环中的两个远距离的原子，从而形成双环或三环系统。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物 式I其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任选与环Q键合以形成稠合的环状基团；R7或R8可任选与R3键合以分别形成环状或稠合的环状基团；环Q具有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有一个或多个独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
本发明的另一个实施方案涉及式II化合物 式II其中P选自芳基和杂芳基；R1经由环P上的碳原子与P连接，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自氢、羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
本发明的另一个实施方案涉及下列化合物3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶或其盐或溶剂化物。
本发明涉及具有变量P的式I和II的三唑和其它杂环化合物。在本发明的一个实施方案中，P选自芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，P是芳基，在另一个实施方案中，P是苯基。
根据式I和II，P可以被0-4个取代基R1取代。在本发明的一个实施方案中，P具有至少一个取代基R1。在本发明的一个实施方案中，P具有一个取代基R1。在一个优选的实施方案中，取代基R1在相对于X7的间位上。在本发明的另一个实施方案中，P具有2个取代基R1。在一个优选的实施方案中，取代基R1在相对于X7的2-位(间位)和5-位(邻位)。在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环。在本发明的另一个实施方案中，R1选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C0-6烷基氰基。在另一个实施方案中，R1选自Cl、F、CN和甲基。
本发明的实施方案包括其中R5和R6选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基的那些。
式I容许变量X7和X8。在本发明的一个实施方案中，X7和X8选自C和N，其中当X7是N时，X8是C，并且当X7是C时，X8是N。
式I和II提供了变量X1、X2和X3。在本发明的一个实施方案中，X1、X2和X3独立地选自CR4、N、O和S，其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N。在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3当中至少有一个不是CR4。在本发明的另一个实施方案中，X1和X2独立地选自CR4和N，并且X3选自CR4、N和O，其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N。
在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3的选择使得他们所形成的环是其中一个下列环 在本发明的另一个实施方案中，X1、X2和X3的选择使得他们所形成的环是其中一个下列环 当X1、X2或X3是CR4时，变量R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH。在一个具体实施方案中，R4是H、＝O。在优选的实施方案中，R4是H。
由碳原子与变量X4组成的连接基团连接含有变量X1、X2和X3的5元环与环Q。该碳原子具有1或2个独立地选自下列的取代基R3:H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6。在一个优选的实施方案中，R3选自H和C1-6烷基。R3优选是H或甲基。
变量X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2。在一个具体实施方案中，X4选自CR7R8、NR7、O、S。变量R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基。在一个实施方案中，R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R7和R8独立地选自氢和甲基。
在本发明的实施方案中，R3可任选与环Q键合，由此形成稠合的环状基团。
在本发明的其它实施方案中，R7或R8可任选与R3键合以形成环状基团。
在本发明的其它实施方案中，R7或R8可任选与Q键合以形成稠合的环状基团。
式1提供了环Q，其含有5-7个单元，并且可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在本发明的一个具体实施方案中，环Q是5元环。在本发明的更具体的实施方案中，Q是杂芳环。在本发明的更具体的实施方案中，Q是 如式II中所示。
如式II中提供的环含有两个变量X5和X6。在本发明的实施方案中，X5和X6独立地选自C、N、O和S。在本发明的一个优选的实施方案中，X5和X6都是N。在另一个实施方案中，X5是C，且X6是N。在另一个优选的实施方案中，X5是N，且X6是O。
式I和II在环Q或含有(X5和X6的环上分别容许0-4个变量R2。在本发明的一个实施方案中，提供了一个变量R2。在本发明的另一个实施方案中，提供了2个变量R2。变量R2独立地选自氢、羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可任选与含有独立地选自C、N和O的原子的5或6元环稠合，并且所述稠合环可被一个或多个A取代；在本发明的优选实施方案中，变量R2选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C3-6环烷基和C0-6烷基杂芳基。在本发明的优选实施方案中，变量R2选自C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，更优选芳基和杂芳基，还更优选4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。在另一优选的实施方案中，有两个变量R2，第一个选自芳基和杂芳基，第二个选自C1-6烷基和C3-6环烷基。在本发明的另一优选实施方案中，一个变量是4-吡啶基，另一个是甲基。在本发明的另一优选实施方案中，一个变量是4-吡啶基，另一个是环丙基。
式I和II还容许变量R2和在R1和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个变量A取代。
变量A独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环。在本发明的另一个实施方案中，A选自Cl、F、CN、Me、OMe和OH。
本发明的实施方案包括式I和II化合物的盐形式。用于药物组合物的盐为可药用盐，但是其它盐可用于制备式I化合物。
本发明化合物的适当的可药用盐为例如酸加成盐，如无机酸或有机酸的加成盐。另外，本发明的化合物的适当的可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它可药用盐和制备这些盐的方法可以在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(第十八版，Mack Publishing Co.)1990中找到。
一些式I的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及式I化合物的任何和所有的互变异构形式。
本发明还涉及式I化合物的水合物和溶剂化物。
药物组合物根据本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包含与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体组合的作为活性组分的治疗有效量的式I化合物或更特别是式II化合物或其盐、溶剂化物或溶剂合盐。
组合物可为适合于口服给药的形式，如片剂、丸剂、糖浆、粉末、颗粒或胶囊；作为无菌的溶液、悬浮液、或乳液用于肠胃外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；作为例如膏剂、贴片或霜剂用于局部给药；或作为例如栓剂用于直肠给药。
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、可药用的稀释剂和/或惰性载体以常规的方式制备。
式I化合物在治疗包括人在内的哺乳动物时，适当的日剂量在经口给药时为约0.01-250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001-250mg/kg体重。
活性组分典型的日剂量在较宽的范围内变化，并且根据多种因素的不同而不同，如相关的适应症、治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别、和使用的具体化合物，日剂量可由医生决定。
医药应用已经发现本发明的化合物或其盐、溶剂化物、或溶剂合的盐表现出对于单独的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的高水平的效力和选择性。因此，预计本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的病症，和用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。
包括mGluR5的第I组mGluR受体在中枢和周围神经系统和其它组织中高度表达。因此，预计本发明的化合物最适合用于治疗mGluR5介导的病症，如急性和慢性神经病症和精神障碍、胃肠道病症、和慢性和急性的疼痛病症。
本发明涉及用于治疗应用的如上定义的式I和式II化合物。
本发明涉及用于治疗mGluR5介导的病症的如上定义的式I和式II化合物。
本发明涉及用于治疗以下疾病的如上定义的式I和式II化合物阿尔茨海默氏病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症；眼科病症如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼；听觉神经性病症如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后的神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X综合征、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症。
本发明涉及用于治疗下列疼痛的如上定义的式I和式II化合物与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病症如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、下背痛、术后疼痛和与多种病症包括绞痛、肾或胆囊绞痛、月经痛、偏头痛和痛风有关的疼痛。
本发明涉及用于治疗中风、头创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫的如上定义的式I和式II化合物。
本发明还涉及如上定义的式I和式II化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗第I组mGluR受体介导的病症和任何上面列举的病症。
本发明的一个实施方案涉及式I和式II化合物在治疗胃肠道病症中的应用。
本发明的另一个实施方案涉及式I和式II化合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防返流、用于治疗返流、用于治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、和用于处理发育停滞。
本发明的另一个方面为式I化合物在制备用于治疗或预防功能性胃肠道病症如功能性消化不良(FD)的药物中的应用。本发明的另一个方面为式I的化合物在制备用于治疗或预防应激性肠综合征(IBS)如便秘型IBS、腹泻型IBS或交替肠蠕动型IBS的药物中的应用。
本发明的另一个方面为式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症，以及通过抑制过度食物摄入来治疗进食障碍和由进食障碍导致的肥胖症以及与此相关的并发症。
本发明还提供了治疗患有mGluR5介导的病症和任一种上面列举的病症或处于所述病症危险下的患者的所述病症的方法，包括对患者给药有效量的如上定义的式I和式II化合物。
治疗性或预防性治疗具体病症所需的剂量随治疗的主体、给药途径、和治疗的疾病的严重程度而进行必要的变化。
在本说明书中，术语“治疗”包括预防，除非特别指出不是这样。术语“治疗的”和“治疗地”也应作相应理解。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何方法部分地或完全地阻断转导通道，引起配体产生应答的化合物。
除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。
非医药应用除了在治疗药物中的应用之外，式I和式II化合物、其盐或水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的一部分。
制备方法本发明的另一个方面提供了制备式I和II化合物或其盐或水合物的方法。制备本发明化合物的方法如本文中所述的。
在以下对这种方法的说明中，应该理解，在适当的时候，需要以有机合成领域的技术人员容易理解的方式对不同的反应物和中间体加上保护基并随后将其除去。使用这种保护基的常规方法以及适当的保护基的例子在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。还应该理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在合成终产物途径的任何中间体或终产物上进行，其中可能的转化类型只由分子在该阶段携带的其它官能团所固有的对用于转化的条件或试剂的不相容性限制。这种固有的不相容性和通过进行适当的转化和适当顺序的合成步骤绕过这种固有不相容性的方法为有机合成领域技术人员容易理解的。以下给出了转化的例子，应该理解，所述的转化不是限制性的，而只用于举例说明用于转化的一般基团或取代基。关于其它适当的转化的引述在“ Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其它适当的反应的引述在有机化学教科书中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于纯化中间体和终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，其可由本领域技术人员容易地理解。
取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另作说明，术语“室温”和“环境温度”是指16到25℃的温度。
除非另作说明，术语“回流”是指与使用的溶剂有关，使用所述溶剂的沸点温度或沸点以上的温度。
缩写
制备中间体在下面的合成途径中提供的中间体可用于进一步制备式I或II化合物。其它原料可商购获得或者可以通过文献中描述的方法制得。在下面描述的合成途径是可以使用的制备的非限制性实例。本领域技术人员应当理解可使用其它途径。
1-芳基-1H-吡唑-4-甲酸酯
反应方案1根据反应方案1，吡唑甲酸酯可以通过将3-芳基肼与2-甲酰基-3-氧代丙酸烷基酯在溶剂例如乙醇中于40-140℃反应来制得[Holzer，W.；Seiringer，G.；J.Heterocycl.Chem.；1993，30；865-872.]2-芳基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
反应方案2
根据反应方案2，[1，2，3]三唑-4-甲醛可由芳基葡萄糖三唑通过氧化裂解来获得，该氧化裂解采用例如高碘酸，在二氧杂环己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃进行的。芳基葡萄糖三唑可以通过在例如二氧杂环己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃，在硫酸铜(II)存在下，将中间体芳基葡糖脎环合来获得。芳基葡糖脎又是通过将芳基肼与果糖在乙酸和水中于-20至120℃偶联来获得的。[Buckler，R.；Hartzler，H.；Kurchacova，E.；Nichols，G.；Phillips，B.；J.Med.Chem.；1978；21(12)；1254-1260，和Riebsomer，J.；Sumrell，G.；J.Org.Chem.；1948；13(6)；807-814]。
1-芳基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酯 反应方案3根据反应方案3，1-芳基-1H-1，2，4-三唑衍生物可使用异氰基氰酸甲酯，由市售的苯胺，首先通过重氮化，然后环合成1，2，4-三唑来制得(参见Matsumoto，K.，Suzuki，M.，Tomie，M.，Yoneda，N.和Miyoshi，M.Synthesis，1975，609-610)。然后可将所得酯还原，获得相应的醇(参见Genin，M.J.等人J.Med.Chem.2000，43，953-970)。
(1-芳基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-烷基醇 反应方案4根据反应方案4，1-芳基-1H-1，2，3-三唑衍生物可使用NaN3，由市售的苯胺，首先通过重氮化，然后将重氮盐转化成相应的叠氮化物。之后可使用催化性的CuSO4，以区域特异性方式将芳基叠氮化物环合成炔丙基醇，以获得[1，2，3]三唑醇中间体(参见Rostovtsev，V.V.，Green，L.G.，Fokin，V.V.，Sharpless，K.B.Angew.，Chem.Intl.Ed.2002，41，14，2596-2599.)。
5-乙酰基-2-芳基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 反应方案5根据反应方案5，5-乙酰基-[1，2，4]三唑-3-酮可通过在40-140℃温度下，在溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷或THF中，使用碳酰氯或羰基二咪唑将2-氧代-N′-芳基丙亚胺酰肼(propanimidohydrazide)环合来制得。2-氧代-N′-芳基丙氨酰肼可这样制得在-40至40℃温度下，在甲醇/水中，在乙酸钾存在下，将芳基重氮盐例如四氟硼酸盐与3-卤代戊-2，4-二酮例如卤代＝氯代反应，生成中间体，然后将中间体在原位用在例如甲醇、乙醇、二氧杂环己烷或THF中的氨处理[US专利#4,400,517，1983]。
3-烷基磺酰基[1，2，4]三唑 反应方案6根据反应方案6，3-烷基磺酰基[1，2，4]三唑可这样制得首先在-30至100℃，在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中，将相应的二氢-[1，2，4]三唑硫酮的硫原子用伯烷基卤例如MeI和EtI(烷基分别是Me和Et)烷基化，然后在-20至120℃，使用例如在水与乙酸的混合物中的KMnO4或在DCM中的MCPBA或使用任何其它合适的氧化剂将硫原子氧化。二氢[1，2，4]三唑硫酮是例如这样制得的首先于-20至100℃温度下，在合适的溶剂例如DMF、DCM、THF或MeCN中，在或不在辅助试剂例如HOBt或DMAP存在下，使用任何合适的酰化剂将氨基硫脲N-酰化，所述酰化剂是例如在例如吡啶中的酰氯、酰溴或酰氟(LG是Cl、Br或F)，或酸(LG是OH)，酸通过用标准活化试剂例如DCC、DIC、EDCl或HBTU处理而在原位活化，然后在酰化条件下让最初形成的无环中间体自发环合，或者通过在吡啶或含水溶剂中，在碱例如NaHCO3或Na2CO3存在下，采用或不采用助溶剂例如二氧杂环己烷、THF、MeOH、EtOH或DMF，于50-150℃加热，最初形成的无环中间体环合。该无环中间体还可以通过于-20至120℃，在例如2-丙醇、DCM、THF等中，用合适的异硫氰酸酯处理合适的酰基肼来形成。
3-氨基[1，2，4]三唑 反应方案7根据反应方案7，3-氨基[1，2，4]三唑可通过于-20至100℃，在合适的溶剂例如THF、吡啶或DMF中，用携带离去基团LG的酰化剂处理碳腙酸二酰胺(carbonohydrazonic diamides)来获得。该反应最初导致形成中间体，该中间体可自发形成三唑环，或者可通过在例如吡啶或DMF中于50-200℃加热来形成三唑环。离去基团可以是氯或任何其它合适的离去基团，例如通过用如上所述的标准活化试剂在原位处理相应的酸(LG是OH)而产生的离去基团。碳腙酸二酰胺可通过于-20至180℃在溶剂例如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF等中用肼处理而由异硫脲制得，其中S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分起离去基团的作用。该中间体还可以通过在上述有关与肼的反应的相同条件下用酰基肼处理硫脲而直接生成。异硫脲是通过在于-100至100℃在丙酮、EtOH、THF、DCM等中用例如MeI或EtI将相应的硫脲进行S-烷基化来获得。
其它5-元杂芳环制备用于制备式I化合物的5-元杂芳环的其它方法参见文献和教科书例如“Katritzky and A.F.Pozharskii，Handbook of HeterocyclicChemistry，Pergamon Press，2ndEd.2000.”[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-苯基酰肼 反应方案8根据反应方案8，[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-芳基酰基可通过采用如上所述的标准偶联条件将相应的酸与芳基肼反应来获得。酸可通过使用标准条件例如于0-100℃温度下，在溶剂例如甲醇或THF/水中使用氢氧化钾将相应的烷基酯水解来获得。在如下所述的标准条件下用例如氯乙酸甲酯或丙酸酯将三唑硫脲烷基化，以生成烷基酯。
官能团转化 反应方案9
根据反应方案9，通过使用例如三苯基膦与碘、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺，或者通过用三溴膦或亚硫酰氯处理，采取标准方法，可例如将脂族醇转化成相应的卤化物。通过在非亲核性碱与醇存在下，使用合适的磺酰卤或磺酸酐，可将醇转化成其它离去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以获得相应的磺酸酯.通过用溴化物盐例如LiBr或碘化物盐例如LiI处理，可将氯化物或磺酸酯转化成相应的溴化物或碘化物。获得醇的其它标准方法包括将相应的含羰基基团例如甲酯或乙酯、醛或酮还原，所述还原采用常用的还原剂例如硼烷、硼氢化锂、氢化锂铝，或者在过渡金属催化剂例如钌或铱的络合物或披钯碳存在下采用氢。酮和仲醇可以通过根据标准方法用合适的碳亲核试剂例如烷基格式试剂或烷基锂试剂分别处理羧酸酯和醛来获得。杂芳族醛可以通过本领域技术人员众所周知的氧化方法，例如采用MnO2作为氧化物或者通过Swern氧化而由相应的伯醇制得。
立体选择性制备手性仲醇 反应方案9a如在反应方案9a中描述的对映体纯的或富集对映体的产物(R是Me或Et)是这样获得的使用酶催化的乙酰化将外消旋或scalemic仲醇进行动力学拆分，例如采用聚合物支持的Candida AntarcticaLipase(Novozyme 435)或其它酯酶例如Candida rugosa或Pseudomonas fluorescens，在有机溶剂例如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇DCM中，于0-90℃温度下，使用乙酰化试剂例如乙酸乙烯酯、其它乙酸取代的烷基酯、乙酸五氟苯酯或乙酸硝基苯酯或乙酸卤代苯酯，生成富集的(R)-乙酸酯和富集的(S)-醇。通过例如在THF和水的混合物中用氢氧化锂或者通过下文描述的任何其它方法将(R)-乙酸酯水解成相应的醇，以获得富集相反对映体的或相反对映体纯的醇。
制备最终的化合物随后描述的用于制备式I最终化合物的非限制性方法是用结构式来阐明和举例说明的，其中中间体的一般基团或其它结构部件部分与式I中的那些相对应。应当理解，含有除了式I中的那些之外的任何其它一般基团或结构部分可用于举例说明的反应，只要该基团或部分不影响反应并且其可以在本领域技术人员已知的随后阶段在化学上转化成式I的相应基团或部分即可。
与N-、C-或S-亲核试剂的亲核置换 反应方案10根据反应方案10，式I化合物可通过经由离去基团(LG)的亲核置换形成键来制得，其中亲核性原子可以是杂环胺的氨基-氮原子，烷基取代的杂芳族化合物的α-碳，[1，2，4]三唑-3-硫醇互变异构体的硫原子以及仲脂族胺的氮原子，例如哌嗪衍生物。杂环胺的氨基-氮原子和烷基取代的杂芳族化合物的α-碳在中性质子化形式通常不具有反应性，并且因此优选，在原位或者在临与携带离去基团的合适的亲电试剂反应之前，于-100至150℃温度下，通过用碱在合适的溶剂中，例如用二异丙基氨基锂或n-BuLi在THF、乙醚或甲苯中，或者NaH在例如DMF中，或者K2CO3或Cs2CO3在乙腈或酮例如2-丁酮中处理，而完全或部分转化成亲核性更强的阴离子形式。[1，2，4]三唑-3-硫醇互变异构体的硫原子以及仲脂族胺的氮原子在相应的中性形式，其亲核性足以置换离去基团，但是优选加入碱例如K2CO3、Cs2CO3、TEA、DEA等以促进在溶剂例如乙腈、DMF或DCM中于0-150℃进行的反应。对于碳亲核试剂，离去基团优选为溴，对于其它亲核试剂，合适的离去基团LG的实例包括氯、溴、OMs和OTs。任选地，反应中可存在催化或立体化学量的碱金属碘化物例如LiI以通过在原位把离去基团置换成碘来促进置换反应。
与亲核性氧连接 反应方案11根据反应方案11，式I化合物(其中如在式I中画出的X4是O)可通过在碱性条件下经由离去基团(LG)的亲核置换形成键来制得，其中醇起O-亲核试剂的作用。所用的碱可以包括强的含氢碱例如NaH或较弱的碱例如Cs2CO3，于0-80℃温度下，在极性非质子溶剂例如DMF或乙腈中进行，由此对于手性醇，优选的碱是Cs2CO3，以直接获得对映体纯的产物。合适的离去基团的实例是烷基磺酰基例如甲磺酰基和乙磺酰基，和卤素例如氯。
通过环形成获得5-取代的3-芳基-1，3，4-二唑-2(3H)-酮 反应方案12根据反应方案12，式I化合物可这样制得如J.Med.Chem.1993，36，1157-1167中关于类似二唑酮所述，于50-200℃，在溶剂例如二氧杂环己烷、THF、DCM、甲苯或DMF中，在碱例如TEA或DEA存在下，将适当取代的酰基肼与光气缩合。
本发明还涉及可在式I化合物的制备中用作中间体的下列化合物甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮2-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮5-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯实施例通过下列非限制性实施例来举例说明本发明。
一般方法所有原料都是市售获得或者描述在以前的文献中。
1H和13C NMR光谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录，除非另外说明，1H NMR分别以300、400和400MHz操作，在作为溶剂的氘代氯仿中使用TMS或残留溶剂的信号作为参考。所有报告的化学位移为以ppm表示的δ标度，并且信号的精细分裂出现在记录中(s单峰；br s宽的单峰；d双峰；t三峰；q四峰；m多峰)。
在线的液相色谱分离随后质谱检测的分析在包括Alliance 2795(LC)和ZQ单四极(single quadropole)质谱仪的Waters LCMS上记录。质谱仪装备有以阳和/或阴离子模式操作的电喷射离子源。离子喷射电压为±3kV，质谱仪在0.8s的扫描时间从m/z 100-700扫描。对于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，施加含5％到100％乙腈的10mM乙酸铵(水溶液)，或含5％到100％乙腈的0.1％TFA(水溶液)的线性梯度。
制备反相色谱法在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作为柱的具有二极管阵列检测器的Gilson autopreparative HPLC上运行。
chromatotron纯化在转动的涂有硅胶/石膏(Merck，60 PF-254与硫酸钙)涂层的玻璃板上进行，使用TC Research 7924T chromatotron的1、2、或4mm涂层。产物的纯化还通过在填充二氧化硅的玻璃柱或得自Varian的预填充硅胶的SPE柱(Mega BE-SI 5G或10G)中的急骤色谱法进行。
微波加热在产生2450MHz连续照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中进行。
实施例1甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺将1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍盐酸盐(Henry；Smith；J.Amer.Chem.Soc.；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)异烟酰氯盐酸盐在3ml吡啶中的混合物在微波照射下于160℃加热5分钟。加入饱和K2CO3水溶液，将该混合物用CHCl3萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。从乙醇、水和EA中重结晶，获得了216mg(26％)本标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)实施例24-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮将4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmOl)、烟酸(960mg，7.80)、EDCl(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物用EA(100mL)稀释，依次用10％盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在NaOH(53.4mL，66.7mmol，5％水溶液)中于60℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，使用1N盐酸将pH调节至6。将水相用固体NaCl饱和，然后用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并真空干燥，获得了本标题化合物(180mg)。1H-NMR11.6(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.83(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.51(dd，1H)，3.69(s，3H).
实施例34-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将异烟酰氯盐酸盐盐酸盐(27.5g，154.5mmol)和4-甲基-3-氨基硫脲(16.4g，155.9mmol)在吡啶(200ml)中混合，在氩气下于室温搅拌过夜。蒸发至干后，加入氢氧化钠水溶液(250mL，2M，500mmol)，将所得溶液在60℃加热16小时。冷却至室温后，将该溶液用6N盐酸中和。通过过滤收集形成的沉淀，获得了本标题化合物(浅黄色固体，16.4g，55％).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.78(dd，2H)，7.75(dd，2H)，3.59(s，3H)。
实施例44-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮将异烟酰肼(5.4 g，39mmol)和异硫氰酸环丙酯(4.1g，41mmol)在2-丙醇(100ml)中混合，并在70℃加热过夜。将该反应冷却至室温，并蒸发至干。向残余物中加入H2O(170mL)，然后加入NaHCO3(6.7g，80mmol)，将该混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化，通过过滤收集本标题化合物9.0g(94％)。1HNMR0.63(m，2H)1.00(m，2H)3.25(m，1H)7.75(d，2H)8.74(m，2H)实施例54-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1000mg，5.20mmol)在1M氢氧化钠(10mL)内的溶液中加入碘甲烷(0.52mL，8.32mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。在室温搅拌过夜。萃取到200mL二氯甲烷内，用盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.00g，94％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.81(d，2H)，7.62(d，2H)，3.68(s，3H)，2.82(s，3H).
实施例64-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室温将碘甲烷(0.457mL，7.33mmol)在乙醇(3mL)内的溶液中加入4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(1g，4.58mmol)在1M氢氧化钠(10mL)内的溶液中。搅拌过夜后，用二氯甲烷萃取该反应混合物，然后将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(729.1mg，69％，beige solid).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.77(d，2H)，7.75(m，2H)，3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，1.17(m，2H)，0.80(m，2H).
实施例74-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1000mg，4.85mmol)在乙酸内的溶液中滴加KMnO4(1.15g，7.28mmol)在H2O(50mL)中的溶液。在室温搅拌3小时。加入亚硫酸氢钠直至出现紫色。萃取到氯仿内(3×100mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.01g，87％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.89(d，2H)，7.64(d，2H)，4.05(s，3H)，3.64(s，3H).
实施例84-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室温，将高锰酸钾(525mg，3.3mmol)在水(22.0mL)中的溶液滴加到4-(4-环丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(514mg，2.2mmol)在乙酸(11mL)内的溶液中。搅拌3小时后，加入亚硫酸氢钠直至出现紫色。将该反应混合物用氯仿萃取，然后将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(546.7mg，94％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.86(d，2H)，7.77(d，2H)，3.64(m，1H)，3.63(s，3H)，1.25(m，2H)，1.01(m，2H).
实施例9[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯将1.75g(9.15mmol)4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮和2.47g(17.8mmol)K2CO3分别溶解和悬浮在MeCN(25mL)中，加入5滴DMF，然后加入0.81mL(9.18mmol)氯乙酸甲酯。将该反应在室温搅拌过夜。过滤后，将滤液置于EA中，用水洗涤。向水层中加入盐水和碳酸氢钠，然后用DCM和EA萃取。合并所有有机层，并蒸发至干。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH＝70/1-10/1)，获得了2.19g(91％)本标题化合物。
1H-NMR8.89(d，1H)，8.74(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.46(m，1H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)实施例10[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸将2.00g(7.50mmol)[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯溶解在MeOH(30mL)中。加入0.45g(8.0mmol)氢氧化钾。在室温搅拌18小时后，把温度提高至50℃。3小时后，再加入氢氧化钾(0.20g)，继续搅拌3小时。将该混合物冷却，用KOH水溶液稀释，用EA洗涤。将水层酸化至pH2，并蒸发至干，获得了本标题产物的粗产物，将其直接用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6)8.98(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.26-8.35(m，1H)，7.73(dd，1H)，4.07(s，2H)，3.66(s，3H).
实施例11N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼在氩气下，将得自前一步骤的[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸粗产物溶解在DMF/MeCN(20 mL/20mL)中，加入1.04g(7.81mmol)HOBt、1.40g(7.30mmol)EDCl、2mL(20.6mmol)DEA和0.85g(7.86mmol)3-氯苯基肼。搅拌1.5小时后，在真空下将体积减小，并用水稀释。用EA萃取，然后依次用Na2CO3、柠檬酸和盐水洗涤，蒸发后，在硅胶上纯化粗产物(DCM/MeOH＝30/1)，获得了1.07g(40％)本标题化合物。1H-NMR(DMSO-D6)8.89-8.93(m，1H)，8.74(dd，1H)，8.07-8.18(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.62-6.74(m，3H)，4.03(s，2H)，3.65(s，4H).
实施例125-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将SOCl2(1mL，8.4mmol)加到2-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(500mg，2.1mmol)在DCM(15mL)内的溶液中。搅拌3小时后，真空除去溶剂和过量SOCl2。通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM 1∶30)，获得了500本标题化合物。1H NMR1.9(d，3H)5.0(q，1H)7.2(ddd，1H)7.4(t，1H)7.9(dt，1H)8.0(t，1H)11.9(s，1H)实施例132-(3-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将硼氢化钠(300mg，7.9mmol)在水(70mL)中的溶液加到5-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2g，8.4mmol)在MeOH(40mL)内的溶液中。搅拌5分钟后，加入乙酸(2mL)。
减压除去MeOH。在7℃保持12小时后，过滤出本标题化合物，为2g。1H-NMR1.5(d，3H)4.7(q，1H)7.1(d，1H)7.3(m，1H)7.8(d，1H)7.9(s，1H)实施例145-乙酰基-2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将在甲苯(1.8mL)中的光气(3.5mmol)滴加到N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼(500mg，2.7mmol)和吡啶(560μl，7.1mmol)在甲苯(5mL)内的混合物中。将该混合物在室温于氮气下搅拌2小时，然后过滤并用甲苯洗涤。将固体置于DCM内，用水和盐水洗涤。将溶液干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM 1∶40)，获得了200mg本标题化合物。LC-MS(M+-1)236实施例15N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亚胺酰肼在0℃，将在水(300mL)中的四氟硼酸3-氯苯重氮盐(10g，44mmol)加到3-氯戊-2，4-二酮(6g，44mmol)和乙酸钾(8g，88mmol)在MeOH(500mL)内的混合物中。搅拌30分钟后，过滤出形成的固体，并从MeOH中重结晶。将晶体再溶解在MeOH(200mL)中，把该溶液加到7M氨在MeOH内的溶液(100mL)中。搅拌1小时后，加入水，形成了沉淀，将其过滤并干燥，获得了5.5g本标题化合物。LC-MS(M+-1)210实施例161-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，将在EtOH(100mL)中的3-氯苯基肼盐酸盐(4.6g，25.7mmol)加到2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(3.7g，25.7mmol)[J.HeterocyclicChem.1993，30，865-872]在EtOH(80mL)内的搅拌着的溶液中。加入完成后，让该反应达到室温，然后搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物从EtOH中重结晶，获得了4.2g(65％)本标题化合物。1H NMR1.29(t，3H)4.25(q，2H)7.25(d，1H)7.34(t，1H)7.51(d，1H)7.68(s，1H)8.01(s，1H)8.37(s，1H)实施例17[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇在室温于氮气下，将1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.2g，1 6.8mmol)在Et2O(100mL)中的溶液缓慢地加到LiAlH4(1.65g，43mmol)在Et2O(80mL)内的搅拌着的溶液中。让该混合物达到室温，并再搅拌1.5小时，然后通过依次加入H2O(2.6mL)、THF(6mL)和15％NaOH水溶液(2.6 mL)来中止反应。将该混合物搅拌20分钟，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得了3.4g(97％)本标题化合物。1H NMR4.68(s，2H)7.24(m，1H)7.36(t，1H)7.53(m，1H)7.72(m，2H)7.91(s，1H)实施例181-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛在室温将MnO2加到[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(3.4g)在DCM(60mL)内的溶液中。将该混合物在40℃搅拌过夜。将该混合物经由硅藻土过滤，用DCM(100mL)洗涤硅藻土。将滤液蒸发至干，获得了2.5g(76％)本标题化合物。1H NMR7.35(d，1H)7.33(t，1H)7.60(d，1H)7.79(t，1H)8.16(s，1H)8.43(s，1H)9.96(s，1H)实施例191-[1-(3-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基]乙醇在0℃，将1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g，12mmol)在Et2O(100mL)中的溶液加到MeMgCl在THF内的溶液(11mL，3M，30mmol)中。将该反应于0℃搅拌15分钟，在室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将该混合物用Et2O萃取。将有机相干燥并浓缩，获得了2.7g(100％)本标题化合物。1H NMR1.50(d，3H)4.92(q，1H)7.18(m，1H)7.30(t，1H)7.49(m，1H)7.63(s，1H)7.66(t，1H)7.81(s，1H)实施例201-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇在0℃，将2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲醛(1.2g，5.8mmol)[J.Med.Chem，1978，21，1254-1260]在Et2O(70mL)中的溶液加到MeMgCl在THF内的溶液(4.8mL，3M，14.4mmol)中。将该反应于0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩，获得了1.14g(100％)本标题化合物。1H NMR1.58(d，3H)5.08(q，1H)7.25(m，1H)7.33(t，1H)7.71(s，1H)7.88(m，1H)8.02(t，1H)实施例214-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑将2滴DMF加到在SOCl2(3mL)内的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(190mg，0.85mmol)中，将该反应于70℃加热2小时。将过量SOCl2蒸发，把残余物真空蒸发，获得了206mg本标题化合物(100％)。1H NMR1.95(d，3H)5.28(q，1H)7.31(m，1H)7.40(t，1H)7.83(s，1H)7.95(m，1H)8.08(t，1H)实施例221-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯在0℃，由在10％HCl(35mL)中的3-氯苯胺(2.2mL，21mmol)和在水(8mL)中的亚硝酸钠(1.73g，25mmol)制得氯化3-氯苯重氮盐。在0-5℃，用30分钟将该溶液滴加到异氰酸甲酯(1.8mL，20mmol)、乙酸钠(13.1g，160mmol)、甲醇(80mL)和水(24mL)内的混合物中。在该温度下继续搅拌1小时，然后真空除去甲醇，将所得产物用EtOAc(500mL)萃取。将合并的有机相依次用1 N HCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将固体粗产物从煮沸的苯中重结晶，获得了1.54g(32％)本标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(s，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，4.08(s，3H)，1.60(s，2H).
实施例23[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇将硼氢化锂(94mg，4.3mmol)在2-丙醇(17mL)中的混合物用1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(0.50g，2.1mmol)处理。将烧瓶封闭，把该反应在室温搅拌过夜。加入水(5mL)以分解过量氢化物，将该反应混合物吸附到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，60-100％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了186mg(42％)所需产物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.55(s 1H)，7.75(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.47(t，1H)，7.40(dt，1H)，4.88(d，2H)，2.41(t，1H).
实施例24甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯将[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(87mg，0.42mmol)悬浮在CH2Cl2(5mL)中，将该悬浮液冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.050mL，0.65mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mol)。将该溶液在0℃搅拌1小时。向在冰浴内的该反应混合物中加入冷的饱和NaHCO3溶液(5mL)。将有机相用盐水(5mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了99mg(78％)黄色油状物，NMR表明是本标题化合物与3-氯甲基-1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑的1∶2混合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.59(s，0.67H)，8.55(s，0.33H)，7.71(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.41-7.49(m，2H)，5.42(s，1.27H)，4.73(s，0.79H)，2.82(s，2.3H).
实施例25[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇将1-叠氮基-3-氯苯(0.56g，3.7mmol)和炔丙醇(0.18mL，3.1mmol)溶解在叔丁醇/水1∶1(12mL)中。加入抗坏血酸钠(1M溶液，0.6mL，0.6mmol)和硫酸铜五水合物(15mg，0.06mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过色谱法纯化(SPE，5％MeOH在1∶1EtOAc/CH2Cl2中的混合物)，获得了275mg(42％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(d，J＝0.5Hz，1H)，7.80(表观t，J＝2 Hz，1H)，7.65(dq，J＝8，2Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，4.92(d，J＝7Hz，2H)，2.48(t，J＝7 Hz，1H).
实施例26甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯在0℃，将甲磺酰氯(0.11mL，1.4mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.20g，0.95mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)内的溶液中，将该混合物在0℃搅拌1.5小时。加入冷的NaHCO3(饱和溶液，5mL)，然后将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，将黄色油状粗产物用乙醚研制，获得了0.17g(63％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.82(td，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.55(m，2H)，5.48(d，2H)，5.48(d，2H).
实施例273-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮将1.04g(2.77mmol)N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼悬浮在THF(100mL)中，在冰浴上冷却。加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，将该溶液在氩气下于室温搅拌15.5小时。因为没有发生任何转化，加入二氧杂环己烷(50mL)，获得了均相反应混合物，将其加热至68℃。向其中再加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，最后加入1.5mL(2.8mmol)20％在甲苯中的光气和0.45mL(5.62mmol)TEA，然后搅拌2小时。再加入相同量的光气和TEA，然后再次搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩至初始体积的大约2/3，倒入冰/盐水上，用EA萃取，然后用Na2CO3洗涤。将水层再用EA萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将粗产物经由二氧化硅过滤(DCM/MeOH＝30/1)，在硅胶上纯化，使用DCM/MeOH＝30/1洗脱，获得了粗产物，将其在硅胶上进一步纯化，使用纯净的DCM至DCM/MeOH＝80/1-1/1缓慢地进行梯度洗脱，蒸发并干燥后，获得了593mg(53％)本标题化合物。1HNMR8.87(s，1H)，8.72(d，1H)，7.93-8.06(m，1H)，7.77(t，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.44(dd，1 H)，7.30(t，1H)，7.15-7.21(m，1H)，4.45(s，2H)，3.67(s，3H)实施例282-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮在氩气下，将NaH(3mg，0.1mmol)加到甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(16mg，0.09mmol)在DMF(2mL)内的溶液中。搅拌10分钟后，加入5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(20mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液。搅拌1小时后，加入10mL饱和氯化铵水溶液，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化，获得了9mg所需产物。1H NMR1.6(d，3H)，2.8(s，3H)，3.6(s，3 H)，4.7(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.6(s，2H)，8.0(d，1H)，8.0(s，1H)，8.8(s，2H)，11.4(s，1H)实施例294-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将NaH(28mg，1.16mmol)加到1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇(100mg，0.45mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(101mg，0.45mmol)在DMF(5mL)内的溶液中。
将该反应在60℃搅拌过夜。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH40∶1)，获得了43mg(25％)本标题化合物。1H NMR1.79(d，3H)，3.42(s，3H)，5.61(q，1H)，7.21(m，1H)，7.32(t，1H)，7.52(m，3H)，7.67(t，1H)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.73(d，2H)实施例304-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将Cs2CO3(171mg，0.52mmol)加到3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(80mg，0.35mmol)和1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(80mg，0.35mmol)在DMF(20mL)内的溶液中。将该反应在60℃搅拌40小时。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩。将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了23mg(17％)本标题化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(d，1H)，7.39(t，1H)，7.60(m，2H)，7.95(m，2H)，8.09(t，1H)，8.74(d，2H)实施例314-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶将Cs2CO3(130mg，0.40mmol)加到4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(85mg，0.39mmol)和4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑(95 mg，0.39mmol)在DMF(4mL)内的溶液中。将该反应在60℃搅拌24小时。加入盐水，将该混合物用EA萃取。将有机相干燥并浓缩.将产物通过快速柱色谱法纯化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了113mg(68％)本标题化合物。1H NMR0.73(m，2H)，1.12(m，2H)，1.98(d，3H)，3.16(m，1H)，5.42(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.70(dd，2H)，7.86(s，1H)，7.94(m，1H)，8.07(t，1H)，8.75(dd，2H)实施例324-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯(28mg，0.09mmol)、碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(20mg，0.09mmol)在乙腈(3mL)中的溶液于室温搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤。将水相再用CH2Cl2(10mL)萃取，将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过快速色谱法纯化(SPE，2-5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了14mg(38％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(d，J＝6Hz，2 H)，8.53(s，1H)，7.73-7.78(m，3H)，7.57(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.39(dt，J＝8，2 Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.29(5，J＝4 Hz，1H)，1.1 5-1.28(m，4H).
实施例334-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[ 1，2，4]三唑-3-基}-吡啶在氩气氛下，将氢化钠(60％油分散液，12mg，0.30mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(47mg，0.22mmol)在DMF(3mL)内溶液中，将该混合物在室温搅拌45分钟。加入4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(39mg，0.15mmol)，将该混合物加热至80℃，并搅拌40小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)和CH2C12(25mL)萃取，将合并的有机相用水(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了18mg本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.75(d，2H)，8.60(d，1H)，7.78-7.80(m，3H)，7.78(m，1H)，7.67-7.74(m，3H)，5.76(d，2H)，3.22(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.86-0.90(m，2H).
实施例344-{5-[1-(3-氯-苯基)-1 H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸钾(58mg，0.42mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(27mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，将水相再用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了39 mg(73％)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.80(dd，J＝5，2 Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.78(t，J＝2 Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.42(dt，J＝7，2 Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.65(s3H).
实施例354-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸钾(58mg，0.42mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(31mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，将水相再用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了45mg(79％)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(dd，2H)，8.32(s，1H)，7.79(t，1H)，7.74(dd，2H)，7.63(dt，1H)，7.37-7.48(m，2H)，4.74(s，2H)，3.23(m，1H)，1.14-1.27(m，2H)，0.77-0.82(m，2H).
实施例364-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶将氢化钠(60％油分散液，13mg，0.32mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(50mg，0.24mmol)在DMF(3mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌45分钟。加入4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(42mg，0.16mmol)，将该混合物在油浴中加热至80℃并且搅拌40℃。将该混合物用EtOAc(30mL)小时，用水(2×15mL)洗涤，将水相合并，再用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩并浓缩到硅胶上。通过色谱法纯化(SPE，3-30％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，获得了18 mg(19％)本标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.75(m，2H)，8.44(s，1H)，7.83(td，J＝2，0.5 Hz，1H)，7.76(dd，J＝5，2Hz，2H)，7.67(dt，J＝7，2 Hz，1H)，7.42-7.51(m，2H)，5.77(s，2H)，3.16(7，J＝4 Hz，1H)，1.08-1.16(m，2H)，0.76-0.80(m，2H).
实施例37乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯和(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇将乙酸乙烯酯(350μL，3.8mmol)加到在甲苯(10mL)内的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(650mg，2.9mmol)和Novozyme435(80mg)中，将该混合物在室温于氩气氛下搅拌24小时。将该混合物经由硅藻土过滤，将硅藻土用DCM洗涤。将合并的滤液蒸发，把残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了320mg(45％)乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯。1H NMR1.70(d，3H)，2.12(s，3H)，6.13(q，1H)，7.33(m，1H)，7.41(t，1H)，7.77(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.10(t，1H).还以49％的产率获得了(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇。1H NMR1.65(d，3H)，5.15(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H)，8.10(t，1H)实施例38(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇将氢氧化锂一水合物(102mg，2.43mmol)加到在THF/水1∶1(10mL)内的乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯(323mg，1.21)中。在室温搅拌18小时后，将该混合物的体积真空浓缩至大约％，然后用盐水洗涤，用EtOAc萃取，蒸发并干燥后，获得了270mg(100％)本标题化合物。1H NMR1.64(d，3H)，5.13(q，1H)，7.31(m，1H)，7.39(t，1H)，7.76(s，1H)，7.94(m，1H)，8.08(t，1H)实施例394-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶将Cs2CO3(326mg，1.0mmol)加到(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(149mg，0.67mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(149mg，0.66mmol)在DMF(5mL)内的溶液中。将该反应在6O℃搅拌48小时。加入盐水，将该混合物用EtOAc萃取3次。将有机相干燥并浓缩，通过快速柱色谱法纯化产物(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，获得了69mg(27％)本标题化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(m，1H)，7.40(t，1H)，7.65(d，2H)，7.97(m，2H)，8.10(t，1H)，8.76(br.s.，2H)药理学可以使用用于功能性活动的标准试验分析本发明的化合物的药理学性质。谷氨酸受体试验的例子为本领域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8757(1992)；Tanabe等人，Neuron，8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience，156103(1995)；Balazs，等人，JNeurochemistry，69151(1997)中描述。在这些出版物中描述的方法被并入本文作为参考。方便地，本发明的化合物可以通过测量表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca2+]i转移的试验进行研究。
对于FLIPR分析，将WO97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部的和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。
使用0.800W和0.4秒分CCD摄像机快门速度的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验用存在于细胞板的每个孔中的160μl的缓冲液引发。在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50和IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。
我们验证了如WO97/05252所述的基于肌醇磷酸(IP3)更新的mGluR5d的继发性功能试验。测量IP3积聚作为受体介导的磷脂酶C更新的指标。将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]内消旋肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次，并用10mM LiCl预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。拮抗剂活性通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定。通过加入高氯酸(5％)结束反应。收集样品并中和，使用重力给料式离子交换柱分离肌醇磷酸。
在以下试验中提供用于测试本发明的化合物的详细方案。
第I组受体拮抗剂活性的试验对于FLIPR分析，将WO97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。对96孔板中的细胞培养物加载荧光钙指示剂fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的4μM溶液。所有的试验在包含127mMNaCl、5 mM KC1、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSAFraction IV(pH7.4)的缓冲液中进行。
使用0.800W和激发后0.4秒的CCD摄像机快门速度和分别为488nm和562nm的激发和发射波长的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验都用存在于细胞板的每个孔中的160μl缓冲液引发。加入来自拮抗剂板的40μl随后加入来自激动剂板的50μl。在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。
从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50/IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。
在无损伤的全细胞中的肌醇磷酸更新的测量将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种在包含1μCi/孔[3H]内消旋肌醇的24孔聚L-赖氨酸涂层板上。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次并在37℃下在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2 mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4))中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次并在包含10mMLiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定拮抗剂活性。通过在冰上向反应加入0.5ml高氯酸(5％)终止反应并在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml Falcon试管中并如下所述使用Dowex柱分离肌醇磷酸。
使用重力给料式离子交换柱的肌醇磷酸试验离子交换柱的制备将离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤三次并且储存在4℃下。向每个柱加入1.6ml树脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH7.4洗涤。
a)样品处理将样品收集在15ml Falcon试管柱中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)以沉淀高氯酸钾。将上清液加入到制备的Dowex柱中。
b)肌醇磷酸的分离用8ml的30mM甲酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总的肌醇磷酸并将洗脱液收集在闪烁管中。对与8ml闪烁体混合的洗脱液计数。
本发明的一个方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物处理包含所述受体的细胞。
筛选有抗TLESR活性的化合物使用经训练站在Pavlov吊索中的任何性别的成年Labrador猎狗。形成粘膜-到-皮肤食管造口并在进行任何试验之前使狗完全地恢复。
运动性测量简单地说，在禁食并自由供应水约17小时之后，通过食管造口引入多腔套筒/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测量胃、下食道括约肌(LES)和食道压力。使用低顺应性测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注组件。空气灌注的管以口腔的方向通过以测量吞咽，用LES上方3cm处的锑电极监控。在个人电脑上将所有的信号以10Hz放大并记录。
当已经获得非禁食性胃/LES的III相运动活动的基线测量值时，将安慰剂(0.9％NaCl)或试验化合物在前腿静脉中静脉内给药(i.v.，0.5ml/kg)。i.v.给药十分钟之后，通过组件的中央腔以100ml/分钟向胃灌注营养餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％Intralipid，pH3.0)到30ml/kg的最终量。在灌输营养餐之后，以500ml/min的速率灌输空气直到得到10±1mmHg的胃内压力。然后使用灌流泵进一步灌注空气或从胃排出空气使整个实验过程中的压力维持在这个水平。从灌注营养餐开始到吹入空气结束的实验时间为45分钟。该方法已经被验证为是引起TLESR的可靠方法。
TLESR定义为食管下端括约肌压力(参考胃内压力)以＞1mmHg/s的速率降低。松弛在其发作≤2s之前不应出现咽部的信号，在这种情况下松弛被归类为由吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，并且完全松弛的持续时间超过1秒。
缩写
结果在上述试验中测量的典型的IC50值为10μM或更低。在本发明的一个方面，IC50低于2μM。在本发明的另一个方面，IC50低于0.2μM。在本发明的另一个方面，IC50低于0.05μM。
权利要求
1.式II化合物 式II其中P是芳基；如果m＝1，则R1在环P的间位上与P连接，其中所述间位是相对于P与5元环的连接点而言的，如果m＝2，则R1在环P的2-位和5-位上与P连接，其中P与5元环的连接点为1-位；R1选自羟基、卤素、硝基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X1和X2独立地选自CR4和N；X3选自CR4、N和O；其中X1、X2和X3当中至少有一个不是N；R4选自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3选自H、C1-6烷基、羟基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4选自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；X5和X6独立地选自C、N、O和S；R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代；其中在R1、R2和R3下面定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、卤素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环；m选自1和2；n选自0、1、2、3和4；p选自1和2；及其盐或水合物。
2.权利要求1的化合物，其中P是苯基。
3.权利要求1的化合物，其中X4选自CR7R8、NR7、O和S。
4.权利要求1的化合物，其中X5是N。
5.权利要求4的化合物，其中X6是N。
6.权利要求4的化合物，其中X6是O。
7.权利要求1的化合物，其中X5是C，且X6是N。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自芳基和C0-6杂芳基。
9.权利要求1的化合物，其中R2选自4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R2是含有独立地选自C、N、O和S的原子的5或6元环，所述环可被一个或多个A取代。
11.权利要求1的化合物，其中含有X1、X2和X3的环选自
12.权利要求1的化合物，其中X1和X2是N，且X3是C。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
14.药物组合物，所述组合物包含作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
15.用于治疗mGluR 5介导的病症的权利要求14的药物组合物。
16.用于治疗的权利要求1-13特异性的化合物。
17.用于治疗mGluR 5介导的病症的权利要求1-13特异性的化合物。
18.权利要求1-13特异性的化合物。在制备用于治疗mGluR 5介导的病症的药物中的应用。
19.治疗mGluR 5介导的病症的方法，包括给需要这种治疗的包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗神经病症。
21.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗精神病症。
22.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗慢性和急性疼痛病症。
23.权利要求19的方法，其中所述方法是用于治疗胃肠道病症。
24.抑制mGluR 5受体激活的方法，包括将含有所述受体的细胞与有效量的权利要求1的化合物接触。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物或其盐或水合物，其中P、Q、X
文档编号A61P25/00GK101018779SQ200580010281
公开日2007年8月15日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月18日
发明者L·爱德华兹, M·伊萨克, M·约翰松, J·马尔姆贝里, A·米尼迪斯, K·斯塔夫, A·斯拉西, D·温斯博, 忻涛, T·斯特法纳克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps药物有限公司
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