杂环化合物和抗氧剂之间的联合形式及其用于治疗肥胖的应用的制作方法
专利名称：杂环化合物和抗氧剂之间的联合形式及其用于治疗肥胖的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重的药物组合物的杂环化合物和抗氧剂之间的新的联合形式。
肥胖在所有的发达国家都是一种主要的公众健康问题。其在发展中国家也稳步增加并且开始影响越来越年轻的群体。已经明确确认肥胖对心血管疾病而言是一种危险因素并且与脑血管意外、非胰岛素依赖性糖尿病、膀胱结石(vesicular calculi)、呼吸功能障碍、骨关节炎、多种形式的癌症和过早死的风险显著增加有关。
已经发现，相对于不肥胖的个体而言，肥胖人群中由单核细胞和白细胞释放产生的反应性氧化类物质大大增加(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。肥胖人体内升高的α肿瘤坏死因子(TNFα)血浆浓度刺激了炎性过程(J.Clin.Endocrinol.Metab.，1998，83，2907-2910)并且造成白细胞产生反应性氧化类物质(Oncogene，1998，17，1639-1651)。
肥胖的病理学状态还与脂质和蛋白的氧化增加有关，其可能是造成9-和13-羟基-十八碳二烯酸(9-HODE和13-HODE)——脂质过氧化的关键指数(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)——血浆水平高的原因(TotowaHumano.Press.，1998，147-155)。同时，机体的“抗氧化”能力相应地减弱。
对于肥胖个体而言，已经表明过量进食主要造成脂质和蛋白损害。胖人对卡路里的过量消耗可能会造成自由基形成并使其接触有助于维持肥胖状态的显著的氧化损害。
禁食48小时或进行卡路里限制可显著降低氧化的特定标记并伴有体重减轻(J.Clin.Endocrinol. Metab.，2001，86，355-362)。
通过促进脂质和碳水化合物代谢以降低机体的“氧化负荷”的策略将会产生明显作用，并且因此可降低肥胖或体重超重个体的体重。
更具体地讲，本发明涉及促进机体的脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂之间的联合形式。
这种联合形式是新的并且在肥胖领域表现出完全令人吃惊的药理学性质。
更具体地讲，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的具有杂环结构的化合物和抗氧剂间的联合形式。
本发明的促进脂质和碳水化合物代谢的杂环化合物更特定地是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基团CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的键)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或直链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分为直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基基团，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子或者被基团NRa(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、或亚苯基或亚萘基代替的(C1-C6)亚烷基，
·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氢或卤素原子，或基团R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，或当被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4和携带它们的碳原子一起形成一种具有5或6个成员并且可以包含选自氧、硫和氮的杂原子的环，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所给出的R的含义中的任何一种，·D表示苯核，在该种情况中X不表示上文所定义的基团CH-R′2，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被下面的基团所取代◆式(II)的基团 其中-R7表示基团 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、-OR，-NRR′， 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，◆或者基团R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，应当清楚的是，R10和R11不能同时表示氢原子，或者B表示式(II)的基团或上文所定义的基团R9，应当清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基指的是苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基指的是包含5至10个成员的任何单-或二环芳族基团，在二环杂芳基的情况中其可以在一个环中被部分氢化并且其可以包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，对所说的芳基和杂芳基而言，其可以被1至3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子的基团所取代，
其对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
本发明所说的联合形式中的杂环化合物有利地是如下式(I)的化合物，其中X表示硫原子，R1和R2一起形成氧代基团，A表示链-CH2-CH2-O-，R3和R4同时表示氢原子，R5表示氢原子或烷基，R6表示苯基或被取代的苯基，尤其是被卤素原子取代的苯基，D表示苯核，B表示 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同并且各自表示氢原子或烷基如，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，多卤代烷基如，例如，三氟甲基或三氟乙基，或苯基或苄基。
本发明所说的联合形式中的杂环化合物更优选地是*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，
*2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2，*3-{4-[2-(6-[(叔-丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯，
*2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明的抗氧剂是抗自由基剂或自由基捕获剂、抗脂质过氧化剂(antilipoperoxidant agent)、螯合剂或能使内源性抗氧剂如谷胱甘肽、维生素C或维生素E再生的物质，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
在可药用的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在可药用的碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁胺等等。
本发明的联合的抗氧剂更优选地是醌类化合物如泛醌或辅酶Q10，其可作为自由基捕获剂，但其也能使维生素E再生。
本发明优选的联合是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10。
此外，本发明的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂间的联合具有十分令人吃惊的药理学性质申请人已经发现该联合形式的两种化合物之间存在协同作用，使得可以十分显著地降低机体脂肪，从而使其可用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重。
在美国，肥胖影响着20％的男性和25％的女性。认为体重指数(BMI＝体重(kg)/身高2(m2))高于或等于30的患者是肥胖患者(Int.J.Obes.，1998，22，39-47；Obesity Lancet，1997，350，423-426)。肥胖(BMI≥30)和体重超重(25＜BMI＜30)可能有许多起因其可能由于摄食失调、激素紊乱或进行下述治疗后发生的用磺酰脲类物质对II型糖尿病进行治疗使得患者体重增加。同样，在I型(胰岛素依赖性)糖尿病中，胰岛素治疗也可能造成患者体重增加(In Progress in Obesity Research，第8届国际肥胖会议，1999，739-746；Annals of Internal Medicine，1998，128，165-175)。
肥胖和体重超重是公认的心血管疾病的危险因素它们与脑血管意外和非胰岛素依赖性糖尿病风险的显著增加有关，这是因为它们易引起胰岛素抗性、血脂异常和出现大血管病症(肾病、视网膜病、血管病)。其它的病理学情况是由于肥胖或体重超重而引发的疾病可提及的特别是膀胱结石、呼吸功能障碍、多种形式的癌症，并且在肥胖十分严重的情况中，还有过早死(N.Engl.J.Med.，1995，333，677-385；JAMA，1993，270，2207-2212)。
本发明的联合形式可以使体重降低，既使这种降低仅是中度的，也可以显著降低与肥胖有关的各种危险因素(Int.J.Obes.，1997，21，55-9；Int.J.Obes.，1992，21，S5-9)。
因此，本发明的联合形式可用于治疗和/或预防肥胖以及特征为体重指数高于25的体重超重。
因此，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合在制备用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
具体地讲，本发明的联合形式可用于治疗和/或预防由治疗性处置如对I型或II型糖尿病的治疗造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重。
因此，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂间的联合在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置如对I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
本发明还涉及包含上面所述的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可更具体地提及的是适于口服、胃肠外或鼻给药的药物组合物，例如片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等等。
本发明特别涉及包含上面所定义的式(I)的化合物和抗氧剂如辅酶Q10或维生素E以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。所用的剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症或任何有关处置的性质而变化，并且范围为每24小时给予0.1mg至1g所说联合形式的各组分，可以单次或多次给药。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但是并不是要用其以任何方式对本发明进行限制。
实施例A体重变化使用8至12周大的雄性C57 Black 6 ob/ob小鼠。在隔离1周后，对其称重，然后根据体重随机分组，形成6个均匀的组(开始的体重没有显著差异)。在称重后，通过腹膜内注射一天一次将各种试验化合物注射给药，给药7天。这些化合物是以在65℃下被加热以确保良好溶解的DMSO 5％/Solutol 15％/qsp H2O溶液的形式被注射的。此外，在注射前将该溶液预热。每天都对小鼠进行称重并记录处理7天后所得的重量。
用本发明的联合形式所获得的结果表明
-该联合形式能显著降低肥胖小鼠的体重，-在所说联合形式的2种组分之间存在协同作用，发现肥胖小鼠在联合形式的情况中的体重增重远远低于将各组分本身单独给药情况中的体重增重。
具体地讲，观察到用包含2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10的联合形式进行了处理的小鼠的体重增重降低了30％，而将辅酶Q10单独给药不能降低体重增重，将2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸单独给药仅将体重增重降低了10％。
实施例B药物组合物100片片剂，其各自包含30mg 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和10mg辅酶Q10。
2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸..................................................................3g辅酶Q10..............................................................................1g小麦淀粉............................................................................20g玉米淀粉............................................................................20g乳糖................................................................................30g硬脂酸镁.............................................................................2g二氧化硅.............................................................................1g羟丙基纤维素.........................................................................2g
权利要求
1.包含促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式。
2.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基团CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的键)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或直链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分为直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基基团，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子或者被基团NRa(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、或亚苯基或亚萘基代替的(C1-C6)亚烷基，·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氢或卤素原子，或基团R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，或当被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4和携带它们的碳原子一起形成一种具有5或6个成员并且可以包含选自氧、硫和氮的杂原子的环，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所给出的R的含义中的任何一种，·D表示苯核，在该种情况中X不表示上文所定义的基团CH-R12，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被下面的基团所取代◆式(II)的基团 其中-R7表示基团 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，◆或者基团R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，应当清楚的是，R10和R11不能同时表示氢原子，或者B表示式(II)的基团或上文所定义的基团R9，应当清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基指的是苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基指的是包含5至10个成员的任何单-或二环芳族基团，在二环杂芳基的情况中其可以在一个环中被部分氢化并且其可以包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，对所说的芳基和杂芳基而言，其可以被1至3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子的基团所取代，其对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
3.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
4.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的抗氧剂是辅酶Q10。
5.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的抗氧剂是维生素E。
6.如权利要求1所述的联合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10。
7.如权利要求1所述的联合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和维生素E。
8.药物组合物，其仅包含作为活性成分的如权利要求1至7中任意一项所述的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式本身或者包含该联合形式和一种或多种可药用的赋形剂。
9.用于制备治疗和/或预防肥胖的药物的如权利要求8所述的药物组合物。
10.用于制备治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物的如权利要求8所述的药物组合物。
11.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物组合物中的应用。
12.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置造成的肥胖的药物组合物中的应用。
13.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖的药物组合物中的应用。
14.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
15.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
16.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及包含促进机体的脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式。本发明可用于药物。
文档编号A61K9/20GK1938024SQ200580010810
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月31日
发明者L·卡斯泰拉, L·佩尼科, P·贝特洛, C·达奎特, D-H·凯尼亚尔 申请人:瑟维尔实验室, 科学研究国家中心
技术领域：
本发明涉及用于制备治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重的药物组合物的杂环化合物和抗氧剂之间的新的联合形式。
肥胖在所有的发达国家都是一种主要的公众健康问题。其在发展中国家也稳步增加并且开始影响越来越年轻的群体。已经明确确认肥胖对心血管疾病而言是一种危险因素并且与脑血管意外、非胰岛素依赖性糖尿病、膀胱结石(vesicular calculi)、呼吸功能障碍、骨关节炎、多种形式的癌症和过早死的风险显著增加有关。
已经发现，相对于不肥胖的个体而言，肥胖人群中由单核细胞和白细胞释放产生的反应性氧化类物质大大增加(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。肥胖人体内升高的α肿瘤坏死因子(TNFα)血浆浓度刺激了炎性过程(J.Clin.Endocrinol.Metab.，1998，83，2907-2910)并且造成白细胞产生反应性氧化类物质(Oncogene，1998，17，1639-1651)。
肥胖的病理学状态还与脂质和蛋白的氧化增加有关，其可能是造成9-和13-羟基-十八碳二烯酸(9-HODE和13-HODE)——脂质过氧化的关键指数(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)——血浆水平高的原因(TotowaHumano.Press.，1998，147-155)。同时，机体的“抗氧化”能力相应地减弱。
对于肥胖个体而言，已经表明过量进食主要造成脂质和蛋白损害。胖人对卡路里的过量消耗可能会造成自由基形成并使其接触有助于维持肥胖状态的显著的氧化损害。
禁食48小时或进行卡路里限制可显著降低氧化的特定标记并伴有体重减轻(J.Clin.Endocrinol. Metab.，2001，86，355-362)。
通过促进脂质和碳水化合物代谢以降低机体的“氧化负荷”的策略将会产生明显作用，并且因此可降低肥胖或体重超重个体的体重。
更具体地讲，本发明涉及促进机体的脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂之间的联合形式。
这种联合形式是新的并且在肥胖领域表现出完全令人吃惊的药理学性质。
更具体地讲，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的具有杂环结构的化合物和抗氧剂间的联合形式。
本发明的促进脂质和碳水化合物代谢的杂环化合物更特定地是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基团CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的键)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或直链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分为直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基基团，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子或者被基团NRa(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、或亚苯基或亚萘基代替的(C1-C6)亚烷基，
·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氢或卤素原子，或基团R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，或当被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4和携带它们的碳原子一起形成一种具有5或6个成员并且可以包含选自氧、硫和氮的杂原子的环，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所给出的R的含义中的任何一种，·D表示苯核，在该种情况中X不表示上文所定义的基团CH-R′2，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被下面的基团所取代◆式(II)的基团 其中-R7表示基团 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、-OR，-NRR′， 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，◆或者基团R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，应当清楚的是，R10和R11不能同时表示氢原子，或者B表示式(II)的基团或上文所定义的基团R9，应当清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基指的是苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基指的是包含5至10个成员的任何单-或二环芳族基团，在二环杂芳基的情况中其可以在一个环中被部分氢化并且其可以包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，对所说的芳基和杂芳基而言，其可以被1至3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子的基团所取代，
其对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
本发明所说的联合形式中的杂环化合物有利地是如下式(I)的化合物，其中X表示硫原子，R1和R2一起形成氧代基团，A表示链-CH2-CH2-O-，R3和R4同时表示氢原子，R5表示氢原子或烷基，R6表示苯基或被取代的苯基，尤其是被卤素原子取代的苯基，D表示苯核，B表示 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同并且各自表示氢原子或烷基如，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，多卤代烷基如，例如，三氟甲基或三氟乙基，或苯基或苄基。
本发明所说的联合形式中的杂环化合物更优选地是*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，
*2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2，*3-{4-[2-(6-[(叔-丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯，
*2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明的抗氧剂是抗自由基剂或自由基捕获剂、抗脂质过氧化剂(antilipoperoxidant agent)、螯合剂或能使内源性抗氧剂如谷胱甘肽、维生素C或维生素E再生的物质，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
在可药用的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在可药用的碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁胺等等。
本发明的联合的抗氧剂更优选地是醌类化合物如泛醌或辅酶Q10，其可作为自由基捕获剂，但其也能使维生素E再生。
本发明优选的联合是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10。
此外，本发明的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂间的联合具有十分令人吃惊的药理学性质申请人已经发现该联合形式的两种化合物之间存在协同作用，使得可以十分显著地降低机体脂肪，从而使其可用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重。
在美国，肥胖影响着20％的男性和25％的女性。认为体重指数(BMI＝体重(kg)/身高2(m2))高于或等于30的患者是肥胖患者(Int.J.Obes.，1998，22，39-47；Obesity Lancet，1997，350，423-426)。肥胖(BMI≥30)和体重超重(25＜BMI＜30)可能有许多起因其可能由于摄食失调、激素紊乱或进行下述治疗后发生的用磺酰脲类物质对II型糖尿病进行治疗使得患者体重增加。同样，在I型(胰岛素依赖性)糖尿病中，胰岛素治疗也可能造成患者体重增加(In Progress in Obesity Research，第8届国际肥胖会议，1999，739-746；Annals of Internal Medicine，1998，128，165-175)。
肥胖和体重超重是公认的心血管疾病的危险因素它们与脑血管意外和非胰岛素依赖性糖尿病风险的显著增加有关，这是因为它们易引起胰岛素抗性、血脂异常和出现大血管病症(肾病、视网膜病、血管病)。其它的病理学情况是由于肥胖或体重超重而引发的疾病可提及的特别是膀胱结石、呼吸功能障碍、多种形式的癌症，并且在肥胖十分严重的情况中，还有过早死(N.Engl.J.Med.，1995，333，677-385；JAMA，1993，270，2207-2212)。
本发明的联合形式可以使体重降低，既使这种降低仅是中度的，也可以显著降低与肥胖有关的各种危险因素(Int.J.Obes.，1997，21，55-9；Int.J.Obes.，1992，21，S5-9)。
因此，本发明的联合形式可用于治疗和/或预防肥胖以及特征为体重指数高于25的体重超重。
因此，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合在制备用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
具体地讲，本发明的联合形式可用于治疗和/或预防由治疗性处置如对I型或II型糖尿病的治疗造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重。
因此，本发明涉及促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂间的联合在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置如对I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
本发明还涉及包含上面所述的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可更具体地提及的是适于口服、胃肠外或鼻给药的药物组合物，例如片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等等。
本发明特别涉及包含上面所定义的式(I)的化合物和抗氧剂如辅酶Q10或维生素E以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。所用的剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症或任何有关处置的性质而变化，并且范围为每24小时给予0.1mg至1g所说联合形式的各组分，可以单次或多次给药。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但是并不是要用其以任何方式对本发明进行限制。
实施例A体重变化使用8至12周大的雄性C57 Black 6 ob/ob小鼠。在隔离1周后，对其称重，然后根据体重随机分组，形成6个均匀的组(开始的体重没有显著差异)。在称重后，通过腹膜内注射一天一次将各种试验化合物注射给药，给药7天。这些化合物是以在65℃下被加热以确保良好溶解的DMSO 5％/Solutol 15％/qsp H2O溶液的形式被注射的。此外，在注射前将该溶液预热。每天都对小鼠进行称重并记录处理7天后所得的重量。
用本发明的联合形式所获得的结果表明
-该联合形式能显著降低肥胖小鼠的体重，-在所说联合形式的2种组分之间存在协同作用，发现肥胖小鼠在联合形式的情况中的体重增重远远低于将各组分本身单独给药情况中的体重增重。
具体地讲，观察到用包含2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10的联合形式进行了处理的小鼠的体重增重降低了30％，而将辅酶Q10单独给药不能降低体重增重，将2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸单独给药仅将体重增重降低了10％。
实施例B药物组合物100片片剂，其各自包含30mg 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和10mg辅酶Q10。
2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸..................................................................3g辅酶Q10..............................................................................1g小麦淀粉............................................................................20g玉米淀粉............................................................................20g乳糖................................................................................30g硬脂酸镁.............................................................................2g二氧化硅.............................................................................1g羟丙基纤维素.........................................................................2g
权利要求
1.包含促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式。
2.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基团CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的键)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或直链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分为直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基基团，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子或者被基团NRa(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、或亚苯基或亚萘基代替的(C1-C6)亚烷基，·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氢或卤素原子，或基团R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，或当被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4和携带它们的碳原子一起形成一种具有5或6个成员并且可以包含选自氧、硫和氮的杂原子的环，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所给出的R的含义中的任何一种，·D表示苯核，在该种情况中X不表示上文所定义的基团CH-R12，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被下面的基团所取代◆式(II)的基团 其中-R7表示基团 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1至6个碳原子并且可以是直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，◆或者基团R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定义如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所给出的任何含义，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，应当清楚的是，R10和R11不能同时表示氢原子，或者B表示式(II)的基团或上文所定义的基团R9，应当清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基指的是苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基指的是包含5至10个成员的任何单-或二环芳族基团，在二环杂芳基的情况中其可以在一个环中被部分氢化并且其可以包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，对所说的芳基和杂芳基而言，其可以被1至3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子的基团所取代，其对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
3.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐。
4.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的抗氧剂是辅酶Q10。
5.如权利要求1所述的联合形式，其中所说的抗氧剂是维生素E。
6.如权利要求1所述的联合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10。
7.如权利要求1所述的联合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和维生素E。
8.药物组合物，其仅包含作为活性成分的如权利要求1至7中任意一项所述的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式本身或者包含该联合形式和一种或多种可药用的赋形剂。
9.用于制备治疗和/或预防肥胖的药物的如权利要求8所述的药物组合物。
10.用于制备治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物的如权利要求8所述的药物组合物。
11.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物组合物中的应用。
12.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置造成的肥胖的药物组合物中的应用。
13.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖的药物组合物中的应用。
14.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
15.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
16.如权利要求1至7中的一项所述的联合形式在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及包含促进机体的脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合形式。本发明可用于药物。
文档编号A61K9/20GK1938024SQ200580010810
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月31日
发明者L·卡斯泰拉, L·佩尼科, P·贝特洛, C·达奎特, D-H·凯尼亚尔 申请人:瑟维尔实验室, 科学研究国家中心
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