用denspm治疗肝细胞癌的方法
专利名称：用denspm治疗肝细胞癌的方法
技术领域：
本发明涉及DENSPM在治疗肝细胞癌的方法中的应用。
背景技术：
肝细胞癌(HCC)在发达国家比较少见。然而，它每年影响约一百万人，代表全世界第5种最常见的肿瘤(Alsowmely，A.M.等(2002)Aliment Pharmacol.Ther.16(1)1-15)。美国癌症学会估计，2003年在美国诊断出17,300个新的肝癌病例，其中约2/3是HCC。在同一年，预期14,400人死于肝癌，反映了还没有成功治疗这些肿瘤的方法。
迄今，除了治疗性切除以外，HCC的治疗对存活率的影响甚微。不幸的是，约90％的HCC患者患有不可切除的HCC。另外，即使在患有可切除的HCC的患者作为可能根治性的肝切除术之后，这些患者的70％在硬变残留物中产生新的HCC，而且常常发生于原位肝移植后的移植肝中。其它治疗HCC的方法，例如病灶内注射乙醇法、化疗栓塞术、射频消融、低温外科手术和放射方法，已在挑选出的患者群体中获得成功。但是，这些方法的效力尚未得到肯定的确认。经皮在病灶内注射乙醇和经动脉的化疗栓塞术都显示了有限的成功，但并非不存在严重副反应的危险。放射疗法通常不是备选方案，因为肝对辐射极其敏感。对于HCC的系统性化疗的响应率一律很差，因此一般只保留给不能治疗性切除的患者。
迄今为止，HCC的所有的系统性疗法一律效果很差，而且没有单独的或与其它治疗相结合的化疗药物在存活率方面显示出任何改善(Fuchs，C.S等(2002)Cancer 94(12)3186-91)。此外，大多数HCC患者都患有更根本的肝病，因此他们忍受化疗方案或手术治疗的能力常常被削弱。
由于可供选择的治疗方法贫乏，显然需要治疗肝细胞癌的新方案。
发明概要本发明提供了治疗肝细胞癌的方法。本发明的其它方面一部分将在以下说明中陈述，一部分将通过该说明得到了解，一部分可以通过本发明的实践弄清楚。
在一项实施方案中，本发明提供了治疗肝细胞癌的方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的DENSPM或其可药用的盐。DENSPM或其可药用的盐可以静脉内、病灶内或肝内施药。
在本发明的一些实施方案中，患有不可切除的肝细胞癌的患者得到治疗。在其它实施方案中，治疗的是患有其它治疗方法难治的肝细胞癌的患者。
在本发明的一些实施方案中，每日一次服用DENSPM。在其它实施方案中，一天服用2、3、4或更多次数的DENSPM，或者以输注形式连续施用。
在本发明的一些实施方案中，以约30-300mg/m2(含)的剂量范围施用DENSPM。在这些实施方案中，有一些以30、60、90、120、150、180、210、240、270、300mg/m2的剂量或位于其间的任何增量的剂量施用DENSPM。例如，可采用在以下范围内变化的剂量服用DENSPM30-60mg/m2，90-120mg/m2，120-150mg/m2，150-180mg/m2，180-210mg/m2，210-240mg/m2，240-270mg/m2，和270-300mg/m2。
在上述的本发明一些实施方案中，服用DENSPM本身。在上述的另一些实施方案中，服用DENSPM的可药用盐。优选的DENSPM可药用盐包括DENSPM盐酸盐。
在本发明的一些实施方案中，向不接受任何其它治疗HCC的方法的患者施用DENSPM。在一些这类实施方案中，患者接受其它治疗HCC的方法，但不接受治疗HCC的任何其它抗癌药物。
本发明的其它目的和优点一部分将在随后的说明中陈述，一部分将从说明中显然可见，或者可通过本发明的实践弄清楚。本发明的这些目的和优点将通过在所附权利要求中具体指出的要素及组合而被认识和实现。
应该了解，以上的一般描述和下面的详细说明都只是示例和解释性的，不是对要求保护的本发明的限制。
实施方案的描述为了使本发明可以更容易地被理解，本文中定义了一些术语。另外的定义则在发明详述中陈述。
术语“肝细胞癌”和“HCC”在本文中可互换地使用，指的是由作为肝的主要细胞类型的肝细胞发生的癌症。
这里使用的术语“DENSPM”是指N′，N″-二乙基去甲精胺，它是N，N′-二[3-(乙基氨基)丙基]-1，3-丙二胺。除非另外专门说明，术语DENSPM包括DENSPM及其任何可药用的盐。一种优选的DENSPM的盐是N，N′-二[3-(乙基氨基)丙基]-1，3-丙二胺四盐酸盐。DENSPM是一种已知的功能不良性多胺类似物，可以用已知方法制备。例如，Bergeron在美国专利No.5,091,596、5,342,945和5,866,613以及J.Med.Chem.1988，31(6)1183-90中描述了诸如DENSPM等多胺的合成，上述各文献均并入作为参考。
术语“可药用的盐”在本文中使用时包括可以安全地向患者施用的盐。优选的DENSPM的可药用盐包括但不限于从以下的酸制备的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，马来酸，水杨酸，对甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，甲二磺酸，甲酸，丙二酸，琥珀酸，萘二磺酸和苯磺酸。可药用的盐也可以从诸如碱金属或碱土金属之类的金属，例如钠、钾和钙、镁及锌制备。可药用的盐还包括但不限于与酸形成的盐，例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐，苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
术语“治疗”、“治疗方法”及其同源词是指现有病症的治疗以及预防或防止性措施。需要治疗者可包括已患有HCC的个体以及有危险或者最终可能患上HCC的个体。
术语“有效剂量”、“有效数量”、“有效量”及其同源词，在本文中使用时，是指对治疗和/或控制HCC有好处的DENSPM数量。有效量可以用本领域公知的方法或如实施例中所述确定。在本发明的一项实施方案中，治疗肝细胞癌的有效数量是为抑制患者中HCC肿瘤的生长或减小其尺寸所必需的数量。当向患者施用时，有效数量取决于HCC的严重程度；具体的患者参数，例如身体状况，身材和重量；可能进行的并行治疗；治疗频率；以及服药方式。伴随治疗，如果有的话，也会影响有效剂量。通常优选施用范围从该治疗水平直至最高耐受量的某个剂量。
“最高耐受量”或“MTD”，在本文中使用时，是指成年患者可以安全服用以便治疗HCC的最大DENSPM剂量。最高耐受量可以由本领域技术人员仅用常规实验即可确定。
术语“治疗水平”，在本文中使用时是指对具体患者治疗上有效的最低DENSPM浓度。当然，本领域技术人员会认识到，治疗水平和MTD可以随所治疗的个体和症状和严重程度而变。例如，具体患者的年龄、体重和就医史会影响治疗的疗效。一名胜任的医师会考虑这些因素并调整用药方式而无需过多的实验，以保证剂量能达到所希望的治疗效果。还应注意，临床医师和/或主治医师会知道如何和何时根据具体患者的响应来间断、调整和/或结束治疗。
术语“施用”及其同源词，在本文中使用时，是指给予患者DENSPM的行动。许多种施药途径可供采用。具体的给药途径将取决于HCC的严重程度及其它因素，例如，对医师和/或患者的方便性。本发明的方法一般可用医学上可接受的任何用药方式来实施，这意味着可采用产生有效浓度的DENSPM而不引起临床上不可接受的不利反应的任何方式。施药方式包括口服、经直肠、舌下、局部、含服、经鼻、经阴道，透皮和非肠道途径。这里使用的“非肠道”一词包括皮下、静脉内、推注、腹腔内、肌内和输注等给药途径。优选静脉内给药途径。
术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，是指人、非人灵长类、狗、猫、马、羊、山羊、牛、兔、猪和啮齿动物。优选人类患者。
在本文中使用时，术语“不可切除的肝细胞癌”是指不能用标准的手术方法，例如部分肝切除术或原位肝移植术治愈的HCC。
在本文中使用时，术语“难治的”是指对治疗有抗性的一种疾病，例如HCC。患有其它治疗方法难治的HCC的患者，包括对于治疗HCC的标准方法，例如病灶内注射乙醇、化疗栓塞术、射频消融法、先期手术、放疗或化疗，不产生正面响应的患者。
术语“可药用的载体”，在本文中使用时，是指适合患者服用的一种或多种相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。“载体”一词代表一种有机或无机的、天然或合成的成分，活性成分DENSPM与之结合以便于施用。
术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可互换使用，指的是与可药用的载体组合的DENSPM。可任选地向药物制剂中加入赋形剂和/或辅剂。DENSPM制剂可以方便地以单位剂型提供，并可用药学领域公知的方法制备。优选适合静脉内给药的制剂。由于溶解度较高，可以将DENSPEM以其盐酸盐形式溶在注射用的无菌水(WFI)中。这样一种溶液可以装入各个剂量小瓶中并冷冻干燥，以备将来重构成溶液和施用。
合适的含水和非水赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、油类、可注射的有机酯类及它们的混合物。合适的流度可以通过例如使用表面活性剂来保持。
组合物中还可以含有辅剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌和/或抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以阻止微生物的作用。可能还希望在组合物中加入等渗剂，例如糖类、氯化钠等。
对于非肠道给药，例如静脉内给药，可以将含DENSPM在油基或水基赋形剂中配制成等渗的悬浮液、溶液或乳液，并可含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。或者是，组合物可制成干的形式，例如粉末、晶体或冷冻干燥的固体，用于在使用前和液体(例如灭菌无热原水或等渗盐水)重构。它们可以提供在无菌的安瓿瓶或小瓶中备用。
抗癌治疗药物常常与其它类型的化疗，包括其它的化疗药物，结合使用。在一项优选的实施方案中，向不接受其它任何抗癌药物的HCC患者施用DENSPM。这些患者可任选地接受其它抗癌治疗，例如放射疗法。
实施例示例说明了向HCC患者施用DENSPM的本发明的一项实施方案，以及如何确定治疗剂量及最高耐量。
根据对说明书的研究和本文公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实施例只是用来示例说明，本发明的真正的范围和精神则由以下的权利要求指出。
实施例实施例1治疗方案第1天定义为治疗的第一天。以下的基线评估一般在第1天于第一次服用DENSPM之间进行身体检查，生命体征，实验室试验(例如，血液学、凝血、化学和尿分析)，工作状态(Karnofsky)，不良事件监测和伴随的药疗监测。
一个治疗周期长28天。在周期1中，患者在该周期的前12天中于周1-周3-周5或周2-周4-周6(例如第1、3、5、8、10和12天)，每周3次以15分钟单次静脉内输注的形式接受DENSPM。在第12天治疗后，在开始下一治疗周期之前，患者有16天不进行DENSPM治疗。
在各治疗周期的第1和第2周，按照周1-周3-周5或者周2-周4-周6的日程表，在门诊病人的基础上进行DENSPM治疗。抽取合适的剂量并稀释在50mL生理盐水溶液中，每日1次于15分钟内静脉内输注到外周静脉中。施用DENSPM后，患者留在门诊观察90分钟。离开前记下生命体征。高度和理想重量用来计算表面积。对于男性，理想重量定义为50Kg+2.3Kg×(高度超过60英寸的英寸数)。对于女性，理想重量定义为45.5Kg+2.3Kg×(高度超过60英寸的英寸数)。对于高度为60英寸或更低的个体，理想重量定义为50Kg(男性)或45.5Kg(女性)。
如果治疗日程中断，只要治疗的推迟不超过5天，就补上损失的剂量，以便完成完整的6剂量治疗周期。下一治疗周期的开始一般不早于上次用药后的21天，在周1或周2开始。如果患者不能完全满足开始下一治疗周期之前的恢复条件，则下一治疗周期推迟进行，在这种情形于7天后对患者重新评价。下一治疗周期的开始最多可推迟14天以便能从毒性中完全恢复。任何不满足该恢复标准和在规定的治疗日期14天内不能开始治疗的患者，可以停止治疗。
通常，在治疗周期内，进行肾和肝功能试验，分析血液，监测副反应，并监测伴行的药物治疗。肾和肝功能试验可以在该周期的前12天内，对于周1-周3-周5接受治疗治疗的患者于周3-周5-周1-周3-周5，对于周2-周4-周6接受治疗的患者于周4-周6-周2-周4-周6(例如第3、5、8、10、12天)，于治疗后进行，并在该周期的第3周进行一次(例如第15-19天)。为跟踪任何反常结果可进行额外的试验。血液分析可在第2周的周5/周6(第10天)进行，并在该周期的第3周内进行一次(例如第15-19天)。可以进行额外的试验以跟踪任何反常结果。如果观察到血红蛋白和血细胞比容发生临床上显著性降低，则可进行粪便愈创木脂试验。通常在28天周期内一直监测不良事件和伴行的药物治疗。因为已知DENSPM会短暂和可逆地升高血清肌酸酐水平，在其它肾中毒剂与DENSPM合用时应该小心。
所有与治疗有关的毒性，除了肌酸酐以外，通常在开始偶数周期2、4和6之前均恢复至≤等级1或患者的基线。对于血清肌酸酐超过或等于1.5×ULN(正常值的上限)的患者，治疗通常最多保持14天，直到肌酸酐复元。对于这些患者，如下所述，附加剂量一般减少25％，并且不允许剂量重新逐步上升。
通常进行以下的安全性评估以判断用药前(或者，除了生命指证以外，在该周期的第一治疗日之前的7天之内)的恢复情况身体检查，生命指征和实验室试验。根据上述的恢复标准适合治疗的患者可以接受下一周期的治疗。患者可以接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周期的治疗。
实施例2DENSPM配制DENSPM可以冷冻干燥的粉末形式供应，例如包装在装有215mg的10mL透明玻璃小瓶内。这种冻干粉可以制备如下。将DENSPM盐酸盐溶在无菌的WFI中形成5％溶液。将该溶液的pH用2N NaOH调节至优选为约5.8-6.2，最优选为6.0。取4.3mL该溶液在无菌条件下经Millipak(R)0.45和0.22微米滤膜装入玻璃小瓶中，然后冷冻干燥。这种形式的DENSPM在室温下存贮时是物理和化学稳定的。DENSPM与4.3mL注射用水(USP)重构。形成的溶液含有50mg/mL的DENSPM，在室温下直至约96小时是化学和物理稳定的。当进一步在50mL生理盐水中稀释时，形成的混合物在室温之下存放时于最多24小时内是化学和物理稳定的。重构之后，该药物一般于8小时内使用，因其不含防腐剂。
权利要求
1.一种治疗肝细胞癌的方法，其中包括对需要治疗的对象施用对治疗该肝细胞癌有效数量的DENSPM或其可药用的盐。
2.权利要求1的方法，其中该肝细胞癌是不可切除的。
3.权利要求1的方法，其中该肝细胞癌是其它治疗方法难治愈的。
4.权利要求1的方法，其中DENSPM每日服用一次。
5.权利要求1的方法，其中DENSPM静脉内给药。
6.权利要求5的方法，其中DENSPM以约30至约300mg/m2的剂量给药。
7.权利要求6的方法，其中DENSPM以约30至约60mg/m2的剂量给药。
8.权利要求6的方法，其中DENSPM以约60至约90mg/m2的剂量给药。
9.权利要求6的方法，其中DENSPM以约90至120mg/m2的剂量给药。
10.权利要求6的方法，其中DENSPM以约120至150mg/m2的剂量给药。
11.权利要求6的方法，其中DENSPM以约150至180mg/m2的剂量给药。
12.权利要求6的方法，其中DENSPM以约180至210mg/m2的剂量给药。
13.权利要求6的方法，其中DENSPM以约210至240mg/m2的剂量给药。
14.权利要求6的方法，其中DENSPM以约240至270mg/m2的剂量给药。
15.权利要求6的方法，其中DENSPM以约270至300mg/m2的剂量给药。
16.权利要求1的方法，其中向患者施用DENSPM盐酸盐。
17.权利要求16的方法，其中向患者静脉内施用DENSPM盐酸盐。
18.权利要求17的方法，其中以约30至约300mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
19.权利要求18的方法，其中以约30至约60mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
20.权利要求18的方法，其中以约60至约90mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
21.权利要求18的方法，其中以90-120mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
22.权利要求18的方法，其中以120-150mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
23.权利要求18的方法，其中以150-180mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
24.权利要求18的方法，其中以180-210mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
25.权利要求18的方法，其中以210-240mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
26.权利要求18的方法，其中以240-270mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
27.权利要求18的方法，其中以270-300mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
28.一种治疗肝细胞的方法，其中包括对需要治疗的对象施用一项28天的治疗方案，该方案包括在第1、3、5、8、10和12天对该治疗对象施用DENSPM或其可药用盐，随后16天不施用SENSPM。
29.权利要求28的方法，其中DENSPM以DENSPM盐酸盐的形式施用。
30.权利要求29的方法，其中该治疗方案重复1、2、3、4或5次。
全文摘要
本发明提供了治疗肝细胞癌的方法。该方法包括对治疗对象施用有效数量的DENSPM以治疗肝细胞癌。
文档编号A61P35/00GK1942195SQ200580010939
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月12日 优先权日2004年4月12日
发明者D·戴维森, R·伯格伦 申请人:金齐姆公司, 佛罗里达大学研究基金会有限公司
技术领域：
本发明涉及DENSPM在治疗肝细胞癌的方法中的应用。
背景技术：
肝细胞癌(HCC)在发达国家比较少见。然而，它每年影响约一百万人，代表全世界第5种最常见的肿瘤(Alsowmely，A.M.等(2002)Aliment Pharmacol.Ther.16(1)1-15)。美国癌症学会估计，2003年在美国诊断出17,300个新的肝癌病例，其中约2/3是HCC。在同一年，预期14,400人死于肝癌，反映了还没有成功治疗这些肿瘤的方法。
迄今，除了治疗性切除以外，HCC的治疗对存活率的影响甚微。不幸的是，约90％的HCC患者患有不可切除的HCC。另外，即使在患有可切除的HCC的患者作为可能根治性的肝切除术之后，这些患者的70％在硬变残留物中产生新的HCC，而且常常发生于原位肝移植后的移植肝中。其它治疗HCC的方法，例如病灶内注射乙醇法、化疗栓塞术、射频消融、低温外科手术和放射方法，已在挑选出的患者群体中获得成功。但是，这些方法的效力尚未得到肯定的确认。经皮在病灶内注射乙醇和经动脉的化疗栓塞术都显示了有限的成功，但并非不存在严重副反应的危险。放射疗法通常不是备选方案，因为肝对辐射极其敏感。对于HCC的系统性化疗的响应率一律很差，因此一般只保留给不能治疗性切除的患者。
迄今为止，HCC的所有的系统性疗法一律效果很差，而且没有单独的或与其它治疗相结合的化疗药物在存活率方面显示出任何改善(Fuchs，C.S等(2002)Cancer 94(12)3186-91)。此外，大多数HCC患者都患有更根本的肝病，因此他们忍受化疗方案或手术治疗的能力常常被削弱。
由于可供选择的治疗方法贫乏，显然需要治疗肝细胞癌的新方案。
发明概要本发明提供了治疗肝细胞癌的方法。本发明的其它方面一部分将在以下说明中陈述，一部分将通过该说明得到了解，一部分可以通过本发明的实践弄清楚。
在一项实施方案中，本发明提供了治疗肝细胞癌的方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的DENSPM或其可药用的盐。DENSPM或其可药用的盐可以静脉内、病灶内或肝内施药。
在本发明的一些实施方案中，患有不可切除的肝细胞癌的患者得到治疗。在其它实施方案中，治疗的是患有其它治疗方法难治的肝细胞癌的患者。
在本发明的一些实施方案中，每日一次服用DENSPM。在其它实施方案中，一天服用2、3、4或更多次数的DENSPM，或者以输注形式连续施用。
在本发明的一些实施方案中，以约30-300mg/m2(含)的剂量范围施用DENSPM。在这些实施方案中，有一些以30、60、90、120、150、180、210、240、270、300mg/m2的剂量或位于其间的任何增量的剂量施用DENSPM。例如，可采用在以下范围内变化的剂量服用DENSPM30-60mg/m2，90-120mg/m2，120-150mg/m2，150-180mg/m2，180-210mg/m2，210-240mg/m2，240-270mg/m2，和270-300mg/m2。
在上述的本发明一些实施方案中，服用DENSPM本身。在上述的另一些实施方案中，服用DENSPM的可药用盐。优选的DENSPM可药用盐包括DENSPM盐酸盐。
在本发明的一些实施方案中，向不接受任何其它治疗HCC的方法的患者施用DENSPM。在一些这类实施方案中，患者接受其它治疗HCC的方法，但不接受治疗HCC的任何其它抗癌药物。
本发明的其它目的和优点一部分将在随后的说明中陈述，一部分将从说明中显然可见，或者可通过本发明的实践弄清楚。本发明的这些目的和优点将通过在所附权利要求中具体指出的要素及组合而被认识和实现。
应该了解，以上的一般描述和下面的详细说明都只是示例和解释性的，不是对要求保护的本发明的限制。
实施方案的描述为了使本发明可以更容易地被理解，本文中定义了一些术语。另外的定义则在发明详述中陈述。
术语“肝细胞癌”和“HCC”在本文中可互换地使用，指的是由作为肝的主要细胞类型的肝细胞发生的癌症。
这里使用的术语“DENSPM”是指N′，N″-二乙基去甲精胺，它是N，N′-二[3-(乙基氨基)丙基]-1，3-丙二胺。除非另外专门说明，术语DENSPM包括DENSPM及其任何可药用的盐。一种优选的DENSPM的盐是N，N′-二[3-(乙基氨基)丙基]-1，3-丙二胺四盐酸盐。DENSPM是一种已知的功能不良性多胺类似物，可以用已知方法制备。例如，Bergeron在美国专利No.5,091,596、5,342,945和5,866,613以及J.Med.Chem.1988，31(6)1183-90中描述了诸如DENSPM等多胺的合成，上述各文献均并入作为参考。
术语“可药用的盐”在本文中使用时包括可以安全地向患者施用的盐。优选的DENSPM的可药用盐包括但不限于从以下的酸制备的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，马来酸，水杨酸，对甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，甲二磺酸，甲酸，丙二酸，琥珀酸，萘二磺酸和苯磺酸。可药用的盐也可以从诸如碱金属或碱土金属之类的金属，例如钠、钾和钙、镁及锌制备。可药用的盐还包括但不限于与酸形成的盐，例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐，苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
术语“治疗”、“治疗方法”及其同源词是指现有病症的治疗以及预防或防止性措施。需要治疗者可包括已患有HCC的个体以及有危险或者最终可能患上HCC的个体。
术语“有效剂量”、“有效数量”、“有效量”及其同源词，在本文中使用时，是指对治疗和/或控制HCC有好处的DENSPM数量。有效量可以用本领域公知的方法或如实施例中所述确定。在本发明的一项实施方案中，治疗肝细胞癌的有效数量是为抑制患者中HCC肿瘤的生长或减小其尺寸所必需的数量。当向患者施用时，有效数量取决于HCC的严重程度；具体的患者参数，例如身体状况，身材和重量；可能进行的并行治疗；治疗频率；以及服药方式。伴随治疗，如果有的话，也会影响有效剂量。通常优选施用范围从该治疗水平直至最高耐受量的某个剂量。
“最高耐受量”或“MTD”，在本文中使用时，是指成年患者可以安全服用以便治疗HCC的最大DENSPM剂量。最高耐受量可以由本领域技术人员仅用常规实验即可确定。
术语“治疗水平”，在本文中使用时是指对具体患者治疗上有效的最低DENSPM浓度。当然，本领域技术人员会认识到，治疗水平和MTD可以随所治疗的个体和症状和严重程度而变。例如，具体患者的年龄、体重和就医史会影响治疗的疗效。一名胜任的医师会考虑这些因素并调整用药方式而无需过多的实验，以保证剂量能达到所希望的治疗效果。还应注意，临床医师和/或主治医师会知道如何和何时根据具体患者的响应来间断、调整和/或结束治疗。
术语“施用”及其同源词，在本文中使用时，是指给予患者DENSPM的行动。许多种施药途径可供采用。具体的给药途径将取决于HCC的严重程度及其它因素，例如，对医师和/或患者的方便性。本发明的方法一般可用医学上可接受的任何用药方式来实施，这意味着可采用产生有效浓度的DENSPM而不引起临床上不可接受的不利反应的任何方式。施药方式包括口服、经直肠、舌下、局部、含服、经鼻、经阴道，透皮和非肠道途径。这里使用的“非肠道”一词包括皮下、静脉内、推注、腹腔内、肌内和输注等给药途径。优选静脉内给药途径。
术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，是指人、非人灵长类、狗、猫、马、羊、山羊、牛、兔、猪和啮齿动物。优选人类患者。
在本文中使用时，术语“不可切除的肝细胞癌”是指不能用标准的手术方法，例如部分肝切除术或原位肝移植术治愈的HCC。
在本文中使用时，术语“难治的”是指对治疗有抗性的一种疾病，例如HCC。患有其它治疗方法难治的HCC的患者，包括对于治疗HCC的标准方法，例如病灶内注射乙醇、化疗栓塞术、射频消融法、先期手术、放疗或化疗，不产生正面响应的患者。
术语“可药用的载体”，在本文中使用时，是指适合患者服用的一种或多种相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。“载体”一词代表一种有机或无机的、天然或合成的成分，活性成分DENSPM与之结合以便于施用。
术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可互换使用，指的是与可药用的载体组合的DENSPM。可任选地向药物制剂中加入赋形剂和/或辅剂。DENSPM制剂可以方便地以单位剂型提供，并可用药学领域公知的方法制备。优选适合静脉内给药的制剂。由于溶解度较高，可以将DENSPEM以其盐酸盐形式溶在注射用的无菌水(WFI)中。这样一种溶液可以装入各个剂量小瓶中并冷冻干燥，以备将来重构成溶液和施用。
合适的含水和非水赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、油类、可注射的有机酯类及它们的混合物。合适的流度可以通过例如使用表面活性剂来保持。
组合物中还可以含有辅剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌和/或抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以阻止微生物的作用。可能还希望在组合物中加入等渗剂，例如糖类、氯化钠等。
对于非肠道给药，例如静脉内给药，可以将含DENSPM在油基或水基赋形剂中配制成等渗的悬浮液、溶液或乳液，并可含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。或者是，组合物可制成干的形式，例如粉末、晶体或冷冻干燥的固体，用于在使用前和液体(例如灭菌无热原水或等渗盐水)重构。它们可以提供在无菌的安瓿瓶或小瓶中备用。
抗癌治疗药物常常与其它类型的化疗，包括其它的化疗药物，结合使用。在一项优选的实施方案中，向不接受其它任何抗癌药物的HCC患者施用DENSPM。这些患者可任选地接受其它抗癌治疗，例如放射疗法。
实施例示例说明了向HCC患者施用DENSPM的本发明的一项实施方案，以及如何确定治疗剂量及最高耐量。
根据对说明书的研究和本文公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实施例只是用来示例说明，本发明的真正的范围和精神则由以下的权利要求指出。
实施例实施例1治疗方案第1天定义为治疗的第一天。以下的基线评估一般在第1天于第一次服用DENSPM之间进行身体检查，生命体征，实验室试验(例如，血液学、凝血、化学和尿分析)，工作状态(Karnofsky)，不良事件监测和伴随的药疗监测。
一个治疗周期长28天。在周期1中，患者在该周期的前12天中于周1-周3-周5或周2-周4-周6(例如第1、3、5、8、10和12天)，每周3次以15分钟单次静脉内输注的形式接受DENSPM。在第12天治疗后，在开始下一治疗周期之前，患者有16天不进行DENSPM治疗。
在各治疗周期的第1和第2周，按照周1-周3-周5或者周2-周4-周6的日程表，在门诊病人的基础上进行DENSPM治疗。抽取合适的剂量并稀释在50mL生理盐水溶液中，每日1次于15分钟内静脉内输注到外周静脉中。施用DENSPM后，患者留在门诊观察90分钟。离开前记下生命体征。高度和理想重量用来计算表面积。对于男性，理想重量定义为50Kg+2.3Kg×(高度超过60英寸的英寸数)。对于女性，理想重量定义为45.5Kg+2.3Kg×(高度超过60英寸的英寸数)。对于高度为60英寸或更低的个体，理想重量定义为50Kg(男性)或45.5Kg(女性)。
如果治疗日程中断，只要治疗的推迟不超过5天，就补上损失的剂量，以便完成完整的6剂量治疗周期。下一治疗周期的开始一般不早于上次用药后的21天，在周1或周2开始。如果患者不能完全满足开始下一治疗周期之前的恢复条件，则下一治疗周期推迟进行，在这种情形于7天后对患者重新评价。下一治疗周期的开始最多可推迟14天以便能从毒性中完全恢复。任何不满足该恢复标准和在规定的治疗日期14天内不能开始治疗的患者，可以停止治疗。
通常，在治疗周期内，进行肾和肝功能试验，分析血液，监测副反应，并监测伴行的药物治疗。肾和肝功能试验可以在该周期的前12天内，对于周1-周3-周5接受治疗治疗的患者于周3-周5-周1-周3-周5，对于周2-周4-周6接受治疗的患者于周4-周6-周2-周4-周6(例如第3、5、8、10、12天)，于治疗后进行，并在该周期的第3周进行一次(例如第15-19天)。为跟踪任何反常结果可进行额外的试验。血液分析可在第2周的周5/周6(第10天)进行，并在该周期的第3周内进行一次(例如第15-19天)。可以进行额外的试验以跟踪任何反常结果。如果观察到血红蛋白和血细胞比容发生临床上显著性降低，则可进行粪便愈创木脂试验。通常在28天周期内一直监测不良事件和伴行的药物治疗。因为已知DENSPM会短暂和可逆地升高血清肌酸酐水平，在其它肾中毒剂与DENSPM合用时应该小心。
所有与治疗有关的毒性，除了肌酸酐以外，通常在开始偶数周期2、4和6之前均恢复至≤等级1或患者的基线。对于血清肌酸酐超过或等于1.5×ULN(正常值的上限)的患者，治疗通常最多保持14天，直到肌酸酐复元。对于这些患者，如下所述，附加剂量一般减少25％，并且不允许剂量重新逐步上升。
通常进行以下的安全性评估以判断用药前(或者，除了生命指证以外，在该周期的第一治疗日之前的7天之内)的恢复情况身体检查，生命指征和实验室试验。根据上述的恢复标准适合治疗的患者可以接受下一周期的治疗。患者可以接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周期的治疗。
实施例2DENSPM配制DENSPM可以冷冻干燥的粉末形式供应，例如包装在装有215mg的10mL透明玻璃小瓶内。这种冻干粉可以制备如下。将DENSPM盐酸盐溶在无菌的WFI中形成5％溶液。将该溶液的pH用2N NaOH调节至优选为约5.8-6.2，最优选为6.0。取4.3mL该溶液在无菌条件下经Millipak(R)0.45和0.22微米滤膜装入玻璃小瓶中，然后冷冻干燥。这种形式的DENSPM在室温下存贮时是物理和化学稳定的。DENSPM与4.3mL注射用水(USP)重构。形成的溶液含有50mg/mL的DENSPM，在室温下直至约96小时是化学和物理稳定的。当进一步在50mL生理盐水中稀释时，形成的混合物在室温之下存放时于最多24小时内是化学和物理稳定的。重构之后，该药物一般于8小时内使用，因其不含防腐剂。
权利要求
1.一种治疗肝细胞癌的方法，其中包括对需要治疗的对象施用对治疗该肝细胞癌有效数量的DENSPM或其可药用的盐。
2.权利要求1的方法，其中该肝细胞癌是不可切除的。
3.权利要求1的方法，其中该肝细胞癌是其它治疗方法难治愈的。
4.权利要求1的方法，其中DENSPM每日服用一次。
5.权利要求1的方法，其中DENSPM静脉内给药。
6.权利要求5的方法，其中DENSPM以约30至约300mg/m2的剂量给药。
7.权利要求6的方法，其中DENSPM以约30至约60mg/m2的剂量给药。
8.权利要求6的方法，其中DENSPM以约60至约90mg/m2的剂量给药。
9.权利要求6的方法，其中DENSPM以约90至120mg/m2的剂量给药。
10.权利要求6的方法，其中DENSPM以约120至150mg/m2的剂量给药。
11.权利要求6的方法，其中DENSPM以约150至180mg/m2的剂量给药。
12.权利要求6的方法，其中DENSPM以约180至210mg/m2的剂量给药。
13.权利要求6的方法，其中DENSPM以约210至240mg/m2的剂量给药。
14.权利要求6的方法，其中DENSPM以约240至270mg/m2的剂量给药。
15.权利要求6的方法，其中DENSPM以约270至300mg/m2的剂量给药。
16.权利要求1的方法，其中向患者施用DENSPM盐酸盐。
17.权利要求16的方法，其中向患者静脉内施用DENSPM盐酸盐。
18.权利要求17的方法，其中以约30至约300mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
19.权利要求18的方法，其中以约30至约60mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
20.权利要求18的方法，其中以约60至约90mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
21.权利要求18的方法，其中以90-120mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
22.权利要求18的方法，其中以120-150mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
23.权利要求18的方法，其中以150-180mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
24.权利要求18的方法，其中以180-210mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
25.权利要求18的方法，其中以210-240mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
26.权利要求18的方法，其中以240-270mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
27.权利要求18的方法，其中以270-300mg/m2的剂量施用DENSPM盐酸盐。
28.一种治疗肝细胞的方法，其中包括对需要治疗的对象施用一项28天的治疗方案，该方案包括在第1、3、5、8、10和12天对该治疗对象施用DENSPM或其可药用盐，随后16天不施用SENSPM。
29.权利要求28的方法，其中DENSPM以DENSPM盐酸盐的形式施用。
30.权利要求29的方法，其中该治疗方案重复1、2、3、4或5次。
全文摘要
本发明提供了治疗肝细胞癌的方法。该方法包括对治疗对象施用有效数量的DENSPM以治疗肝细胞癌。
文档编号A61P35/00GK1942195SQ200580010939
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月12日 优先权日2004年4月12日
发明者D·戴维森, R·伯格伦 申请人:金齐姆公司, 佛罗里达大学研究基金会有限公司
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