新的2＇－c－甲基核苷衍生物的制作方法

专利名称：新的2＇－c－甲基核苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸衍生物、它们的制备方法和它们的用途。具体而言，这些新的化合物对治疗肝炎C病毒感染有效。
背景技术：
下列关于本发明的发明背景的描述有助于理解本发明，但不应被认为用于限制本发明，即该描述是用于描述现有技术的。所有的出版物均并入本发明作为参考。
肝炎C为病毒性疾病，可以引起肝脏炎症并进一步导致硬化、原发性肝癌和其它慢性并发症。核苷是众所周知的一类可以有效对抗各种病毒感染(包括肝炎B、HIV和疱疹)的化合物。据报道少数核苷具有抑制肝炎C(HCV)病毒复制的作用，包括利巴韦林(该药目前被用作药物，用于与各种干扰素一起使用)和包含2’-C-甲基核糖的核苷。
核苷在转化为相应的5’-三磷酸核苷(NTP)后，可以用作抗病毒药物。转化在细胞内通过各种细胞内激酶的作用进行。第一个步骤，即核苷向5’-一磷酸盐(NMP)的转化通常是一个缓慢的步骤，并且涉及到核苷激酶，该激酶可以经病毒或宿主编码。NMP向NTP的转化通常经宿主核苷激酶催化。NTP通过抑制病毒聚合酶干扰病毒复制，和/或通过掺入到DNA或RNA生长链中，随后通过链终止反应干扰病毒复制。
核苷治疗病毒肝脏感染的用途通常会被两个问题之一复杂化。在某些情况下，所需的核苷为优良的激酶底物，因而在肝脏和其它体内细胞和组织中产生NTP。由于NTP产物通常具有毒性，所以其功效被肝外毒性所限制。在其它情况下，所需核苷为较差的激酶底物，因此不能被有效地转化为NMP并最终转化为NTP。
例如，US 6,312,662公开了某些磷酸酯前药，它们用于各种药物包括核苷向肝脏的特异性传递，从而可以用于治疗肝脏疾病，例如肝炎C、肝炎B和肝细胞癌。
发明概述本发明涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸衍生物、它们的制备方法和它们治疗肝炎C病毒感染的用途。
一方面，本发明涉及式I化合物、其药学上可接受的盐以及前药。
其中B选自下列基团 以及 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基以及任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R3和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；并且p为整数2或3。
另一方面，本发明涉及式I化合物、其药学上可接受的盐以及前药 其中B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；
Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；并且p为整数2或3。
某些式I化合物具有不对称中心，其立体化学结构未明确指明，当述及式I化合物时，包括这些化合物的非对映异构体混合物以及其单一的立体异构体。
此处所述某些化合物可以以互变异构体如酮-烯醇互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体形式存在。式I化合物也包括单一的互变异构体以及它们的混合物。包含于本发明化合物中的酮-烯醇互变异构体的实例如下所示 Q＝CH或N包含于本发明化合物中的亚胺-烯胺互变异构体的实例如下所示
Q＝CH或N本发明也提供包含式I化合物、其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明也提供了抑制病毒复制的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了抑制RNA依赖型RNA病毒复制的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了抑制HCV复制的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了治疗病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了治疗肝脏病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了治疗RNA依赖型RNA病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了治疗HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或前药的步骤。
本发明也提供了制备式I化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐或前药的方法。
定义除非特别指明，本发明中所使用的术语具有下述定义。
术语“烷基”指具有多至并且包括10个碳原子的饱和的直链、支链和环状基团的脂族基团。适当的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。烷基可以被1-3个取代基任选取代。
术语“芳基”指具有5-14个环原子并且具有至少1个环的芳族基团，所述环具有共轭pi电子系统，包括碳环芳基、杂环芳基和双芳基基团，所有这些基团可以被任选取代。芳基基团可以被1-6个取代基任选取代。
碳环芳基基团为具有6-14个环原子、其中芳环上的环原子为碳原子的基团。碳环芳基基团包括单环碳环芳基基团和多环或稠合芳基基团，如任选取代的萘基基团。
杂环芳基或杂芳基基团为具有5-14个原子、其中1-4个杂原子为芳环中的环原子而其余的环原子为碳原子的基团。适当的杂原子包括氧、硫和氮。适当的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等，所有这些基团均任选被取代。
术语“单环芳基”指具有5-6个环原子的芳族基团，包括碳环芳基和杂环芳基。适当的芳基基团包括苯基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。芳基基团可以被取代。
术语“单环杂芳基”指具有5-6个环原子、其中1-4个杂原子为芳环的环原子而其余的环原子为碳原子的芳族基团。适当的杂原子包括氧、硫和氮。
术语“双芳基”代表具有5-14个原子的包含不只一个芳环的芳基基团，包括稠合环系和芳基基团被其它芳基基团取代的芳基基团。此类基团可以被任选取代。适当的双芳基基团包括萘基和联苯基。
术语“任选取代的”或“取代的”包括被1-4个独立选自下列的取代基取代的基团低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环状烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧基、-甲酰胺、硝基、低级酰基氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级-甲酰胺烷基芳基、低级-甲酰胺芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基甲酰胺烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级过卤代烷基和低级芳基烷基氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的杂芳基”指被1-6个独立选自下列的取代基取代的芳基和杂芳基基团低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、羟基、氰基和氨基。
术语“-芳烷基”指被芳基基团取代的亚烷基基团。适当的芳烷基基团包括苄基、吡啶甲基等，并且可以被任选取代。芳基部分可以具有5-14个环原子，烷基部分可以具有多至并包括10个碳原子。“杂芳基烷基”指被杂芳基基团取代的亚烷基基团。
术语“烷基芳基-”指被烷基基团取代的芳基基团。“低级烷基芳基-”指其中烷基为低级烷基的基团。芳基部分具有5-14个环原子，烷基部分具有多至且包括10个碳原子。此处有机基团或化合物中使用的术语“低级”指如具有多至且包括10个，优选多至且包括6个，更优选1-4个碳原子。此类基团可以为直链、支链或环状。
术语“环状烷基”或“环烷基”指具有3-10个碳原子、优选具有3-6个碳原子的环状烷基基团。适当的环状基团包括冰片基和环丙基。此类基团可以被取代。
术语“杂环”、“杂环状烷基”或“杂环烷基”指具有3-10个原子、优选3-6个原子的环状基团，该环状基团包含至少1个杂原子、优选1-3个杂原子。适当的杂原子包括氧、硫和氮。杂环状基团可以通过环中的氮或通过碳原子相连。杂环烷基基团包括不饱和环、稠合环和螺环状基团。适当的杂环状基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指基团-NRR’，其中(a)R为芳基且R’为氢、烷基、芳烷基、杂环烷基或芳基，(b)R为芳烷基且R’为氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烷基。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R为烷基、杂环烷基或芳基。术语“低级酰基”指R为低级烷基。术语C1-C4酰基指R为C1-C4。
术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基、环状烷基或杂环烷基，所有这些基团均任选取代。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“氧代”在烷基或杂环烷基基团中指＝O。
术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，所有上述基团除了H之外均任选取代；并且R和R′可以形成环状环系。
术语“-羧基酰氨”指-CONR2，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“-磺酰基氨基”指-S(＝O)2NR2，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷基氨基烷基羧基”指基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”为亚烷基基团，且R为H或低级烷基。
术语“磺酰基”指-SO2R，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“磺酸酯”指-SO2OR，其中R为-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“链烯基”指具有2-12个原子并且包含至少1个碳-碳双键的直链、支链和环状的不饱和基团。链烯基基团可以被任选取代。适当的链烯基基团包括烯丙基。“1-链烯基”指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的链烯基基团。如果1-链烯基基团与另一个基团相连，如为与环状磷酸酯相连的W取代基，那么该基团于第一个碳相连。
术语“炔基”指具有2-12个原子并且包含至少1个碳-碳三键的直链、支链和环状的不饱和基团。炔基基团可以被任选取代。适当的炔基基团包括乙炔基。“1-炔基”指其中三键在第一个和第二个碳原子之间的炔基基团。如果1-炔基基团与另一个基团相连，如为与环状磷酸酯相连的W取代基，那么该基团于第一个碳相连。
术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状饱和的脂族基团。一方面，亚烷基基团包含多至且包括10个原子。另一方面，亚烷基链包含多至且包括6个原子。另一方面，亚烷基基团包含多至且包括4个原子。亚烷基基团可以为直链、支链或环状。亚烷基可以被1-3个取代基任选取代。
术语“酰基氧基”指酯基团-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“氨基烷基-”指基团NR2-alk-，其中“alk”为亚烷基基团，且R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“烷基氨基烷基-”指基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”均独立选自亚烷基，且R为H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”指其中烷基和亚烷基基团分别为低级烷基和亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基基团且R为-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基基团为低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团，且R为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基基团为低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”指芳基基团，可以被烷基氧基基团取代。在“低级烷基氧基芳基-”中，烷基基团为低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指被芳氧基基团取代的烷基基团。
术语“芳烷基氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷基基团。“低级芳烷基氧基烷基-”指其中亚烷基基团为低级亚烷基的基团。
术语“烷氧基-”或“烷基氧基-”指基团烷基-O-。
术语“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”指基团烷基-O-alk-，其中“alk”为亚烷基基团。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。
术语“烷硫基-”指基团烷基-S-。
术语“烷硫基烷基-”指基团烷基-S-alk-，其中“alk”为亚烷基基团。在“低级烷硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基均分别为低级烷基和亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
术语“酰氨基”指与酰基或磺酰基基团相连的NR2基团，如NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“甲酰胺”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“亚磺酰胺”指NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括磺酰基脲、-NR-S(＝O)2-NR-。
术语“甲酰胺烷基芳基”和“甲酰胺芳基”分别指芳基-alk-NR1-C(O)和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”为芳基，“alk”为亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“亚磺酰胺基烷基芳基”和“亚磺酰胺基芳基”指芳基-alk-NR1-S(＝O)2-和ar-NR1-S(＝O)2-，其中“ar”为芳基，“alk”为亚烷基，R1和R包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“羟基烷基”指被1个-OH取代的烷基基团。
术语“卤代烷基”指被1个卤素取代的烷基基团。
术语“氰基”指-C≡N，术语“硝基”指-NO2。
术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。
术语“氨基甲酰胺烷基-”指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷基基团或H，且“alk”为亚烷基基团。“低级氨基甲酰胺烷基-”指其中“alk”为低级亚烷基的基团。
术语“杂芳基烷基”指被杂芳基基团取代的亚烷基基团。
术语“全卤代”指其中脂族和芳族基团上的每个C-H键被C-卤代键取代的基团。适当的全卤代烷基基团包括-CF3和-CFCl2。
术语“杂环碱B”指
和 其中R14独立选自下列基团H和NH2；并且X选自NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH。
词组“治疗有效量”指可以改善、减弱或消除特定疾病和病症的一种或多种症状或者预防、改进或延缓特定疾病或病症的一种或多种症状出现的一种化合物或化合物的组合的量。
术语“药学上可接受的盐”包括衍生自本发明化合物以及有机或无机酸或碱的式I化合物和它的前药的盐。适当的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、氢氯化物半乙醇酸、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、甲基氢溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、丹宁酸、酒石酸、对苯二甲酸和对-甲苯磺酸。
术语“天然存在的L-氨基酸”通常指那些自然中为蛋白质类分子组分的氨基酸，包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、氨基乙酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。一方面，该术语包含仅由胺和羧酸作为荷电官能基团的L-氨基酸，即丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、氨基乙酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸。另一方面，它们指丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸和氨基乙酸。进一步的方面，它指缬氨酸。
术语“患者”指所治疗的动物，包括哺乳动物，例如狗、猫、牛、马、羊和人。另一方面，还包括雄性和雌性的哺乳动物。
此处使用的术语“前药”指任何化合物，当给予生物体系时，该化合物产生出生物活性化合物，这是自发的化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或者以上的组合反应的结果。标准的前药是利用基团连接至药物的官能团上形成的，所述官能团如HO-、HS-、HOOC-、R2N-，所述基团在体内裂解形成。标准的前药包括但不限于羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及羟基、硫醇和胺的酯，其中连接的基团为酰基基团、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所述基团是实例性的，并非穷尽，本领域的技术人员可以制备出其它已知的各种前药。式I化合物的此类前药也包含于本发明范围内。前药必须经过某些形式的化学转化才能生成具有生物活性的化合物或为生物活性化合物的前体。在一些情况下，前药具有生物活性，通常比药物本身要小，并且可以通过提高口服生物利用度、药效半衰期等提高其功效或安全性。化合物的前药形式可以被用于例如提高生物利用度，提高药物的可接受性(例如通过掩盖或减少不需要的特性，如苦味或胃肠过敏)，改变可溶性(如静脉使用)，提供延长的或持续的释放或传递，提高制剂的易配制性，或者提供特定点位的化合物传递。前药在下列文献中有述The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，由Richard B.Silverman所著，学术出版社，圣地亚哥，1992年，第8章；“Prodrug and Drug deliverySystems”第352-401页；Design of Prodrug，H.Bundgaard编辑，ElsevierScience，阿姆斯特丹，1985年；Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrug and Analogs，E.B.Roche编辑，美国药学学会，华盛顿，1977年；以及Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编辑，牛津大学出版社，牛津，1980年。
此处使用的术语“前药”也包括但不限于式I化合物的2’和3’-羟基基团的酯酶可裂解的前药(Anastasi等，Curr.Med.Chem.，2003，10，1825)。标准基团包括酰基和烷氧基羰基基团，以及天然L-氨基酸衍生物的酯(Perry等，Drugs，1996，52，754)。也包括由2’和3’-羟基基团羰基化形成的环状碳酸酯衍生物，该衍生物可以经体内酯酶活化得到式I化合物。
当为碱时，“前药”优选位于嘌呤类似物的6-位。此类取代可以包括H、卤素、氨基、乙酰氧基或叠氮基基团。于鸟苷类似物的6-位氢取代的前药经体内由醛氧化酶氧化或黄嘌呤氧化酶氧化得到所需官能团(Rashidi等，Drug Metab.Dispos.1997，25，805)。当酯酶用于乙酰氧基基团脱保护时，已知胺和卤素取代基是脱氨酶的底物。还已知6-叠氮基取代的化合物也可以通过还原酶作用得到相应的氨基衍生物(Koudriakova等，J.MedChem.，1996，39，4676)。
当V＝W时且V和W同时指向上方或同时指向下方时，结构 通过磷-氧双键具有平面对称结构。
术语“1，3-丙二醇的环状磷酸酯”、“1，3-丙二醇的环状磷酸二酯”、“2-氧代2λ5[1，3，2]二氧杂磷杂环己烷”、“2-氧代-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷”或者“二氧杂磷杂环己烷”指下列基团 词组“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合”包括下列基团 如上所述，V和Z通过4个另外的原子连接。
词组“W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团，且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括下列基团 如上所述，W和W’通过另外的2个原子连接。
上述结构中V＝芳基，W和W’为螺稠合的环丙基基团。
术语“环状磷酸酯”指 与V连接的碳必须具有C-H键。与Z连接的碳必须具有C-H健。
术语“顺式”立体化学指V基团和六元2-氧代-磷杂环己烷环上的环外单键与磷原子连接的取代基的空间关系。下面的结构A和B具有两种可能的2-和4-取代的2-氧代-磷杂环己烷的顺式-异构体。结构A列示了(2S，4R)-构型顺式-异构体，而结构B列示了(2R，4S)-构型顺式-异构体。
术语“反式”立体化学指V基团和六元2-氧代-磷杂环己烷环上的环外单键与磷原子连接的取代基的空间关系。下面结构C和D列示了两种可能的2-和4-取代的2-氧代-磷杂环己烷的反式-异构体。结构C列示了(2S，4S)-构型的反式-异构体，而结构D列示了(2R，4R)-构型的反式-异构体。

术语“对映异构体过量百分比(％ee)”指光学纯度。可以通过下式得到[R]-[S][R]+[S]×100=%R-%S]]>其中[R]为R异构体的量，[S]为S异构体的量。当R为优势异构体时，由该式得到％ee。
术语“对映体富集的”指其中一种对映体多于另一种对映体的化合物。一种对映体多于另一种对映体的程度可以用对映体比或对映体过量表示。
术语“肝脏”指肝脏器官。
术语“增强”指增加或提高某种特定性质。
术语“肝脏特异性”指下面的比率 通过用药物或前药处理的动物进行测定。该比率可以通过于特定的时间测定组织水平来确定，或者可以表示由3个或更多个时间点测定的值确定的AUC。
术语“增加或提高肝脏特异性”指相对于用母体药物处理的动物，用前药处理的动物肝脏特异性提高。
术语“增强口服生物利用度”指母体药物量的吸收增加至少50％。在另一方面，前药口服生物利用度的增加(与母体药物相比)为至少100％，也就是吸收加倍。口服生物利用度的测量通常指与胃肠外给药后相比，测量口服给药后血液、血浆、组织或尿液中的前药、药物或药物代谢物的量。
术语“治疗指数”指产生治疗有益反应的药物或前药的量与产生不需要的反应(如死亡或毒性和/或药物副作用增加)的量的比率。
术语“延缓传递”指期间的延长，在该期间内，由于前药的存在使得治疗有效量的药物水平的延长。
术语“旁路(bypassing)药物抗性”指药物治疗有效性丧失或部分丧失(药物抗性)，这是由于对于产生和维持药物的生物活性而言非常重要的生化途径和细胞活性以及药物通过其它途径克服这种抗性的能力发生变化所致，或者说药物不能适应这些产生抗性的变化。
术语“治疗”疾病包括抑制疾病(减缓或控制它们的发展)、减轻疾病症状或副作用(包括减轻治疗)以及缓解疾病(引起疾病的衰退)。
发明详述本发明涉及式I化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药或前药的药学上可接受的盐，式I如下 其中B选自下列基团 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R3和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；以及p为整数2或3；或者它们药学上可接受的盐。
一方面，本发明包括式I化合物 其中B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；以及p为整数2或3；或其药学上可接受的前药或盐。
另一方面，本发明包含式I化合物 其中B为
V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢团；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基团；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基团；以及p为整数2或3；或其药学上可接受的前药或盐。
另一方面，本发明包含式I化合物 其中
B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；以及p为整数2或3；或其药学上可接受的前药或盐。
另一方面，本发明包括式I化合物
其中B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；以及
p为整数2或3；或其药学上可接受的前药或盐。
一方面，V选自苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-C N；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；以及R3为C1-C6烷基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被独立选自下列基团的1-2个取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
另一方面，V选自下列基团苯基；被独立选自下列基团的1-2个取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；吡啶基；被独立选自下列基团的1个取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
另一方面，V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。另一方面，V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-COOH、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-COOH、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
一方面，Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。另一方面，Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt和苯基。
另一方面，W和W’独立选自下列基团-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通过另外的2-5个原子一起形成环状基团。另一方面，W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H。
一方面，V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基的基团；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；
Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；并且R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；并且R3为C1-C6烷基；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；以及R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；并且R4为C1-C4烷基；R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
另一方面，V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；以及Z选自下列基团-H、OMe、OEt和苯基；以及W和W’独立选自下列基团-H和苯基，或者W和W’均为甲基。
一方面，Z、W和W’均为-H。另一方面，V和W相同并且每一个均选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基。
另一方面，B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
另一方面，B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
另一方面，B为
V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
另一方面，B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
本发明另一方面包括式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式；B选自下列基团 和 以及V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基团；或其药学上可接受的前药或盐。
另一方面，本发明包括式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式；B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；或其药学上可接受的前药或盐。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；以及R3为C1-C6烷基。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
另一方面，V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3。
另一方面，V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。另一方面，V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本发明包括式II化合物 其中B选自下列基团
和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；以及R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通过它的羰基基团连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；R9选自下列基团氨基、叠氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4和-NHC(O)OR4；以及R10选自OR6、卤素和H。
另一方面，本发明包含式II化合物
其中B选自下列基团 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；以及R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基以及通过它的羰基基团连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；以及
R10选自下列基团OR4、OR6、卤素和H。
本发明进一步的方面包括式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式；B选自下列基团 以及 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；R4为C1-C4烷基；R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通过它的羰基基团连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；R9选自下列基团氨基、叠氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4，和-NHC(O)OR4；以及R10选自OR6、卤素和H。
一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。另一方面，V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本发明包括式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式；B选自下列基团 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；R4为C1-C4烷基；R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通过它的羰基基团连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；以及R10选自下列基团OR4、OR6、NH2、NHR4、卤素和H。
一方面，V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。另一方面，V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本发明化合物为式VI化合物 式VI其中X选自下列基团NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3和SCH3；Y和Y’独立为O或NH；V、W和W’独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和烷芳基，每一个均任选被取代；以及Z为氢、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
另一方面，本发明包括式VII化合物 式VII其中B选自下列基团
和 X选自下列基团NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH；Y和Y’独立为O或NH；R14独立选自H和NH2；杂环碱可以进一步在杂环碱的任何位置被分子量小于150的取代基取代，所述取代基选自下列基团卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基、环烷基、酰基和烷氧基，且其中所述取代基可以通过碳、硫、氧或硒与杂环碱的6位偶联；V、W和W’独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一个任选被取代；并且Z为氢、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
另一方面，B选自下列基团 和
另一方面，B选自下列基团 和 另一方面，X为NH2。
进一步的方面，本发明包括 另一方面，本发明包括 进一步的方面，本发明包括 另一方面，本发明包括
进一步的方面，本发明包括 在本发明的另一方面，本发明化合物于V-连接的碳上具有R-立体化学构型，于磷中心具有S-立体化学构型。本发明另一方面，本发明化合物于V-连接的碳上具有S-立体化学构型，于磷中心具有R-立体化学构型。
一方面，下列化合物包含于本发明范围内，但本发明化合物不限于所列示的化合物。
下列前药是本发明优选的化合物。由于这些化合物无论是作为非对映异构体混合物还是作为单一立体异构体均具有生物活性，所以本文未示出化合物的立体化学构型。表1中所示化合物用下列惯例给式中的变量指定数字表示M1.V.L1.L2。M1为代表式I的核苷的变量，所述核苷通过用基团P(O)(O-CH(V)CH2CH2-O)磷酰化的5’-羟基基团连接，得到式VI化合物。V为在指定位置具有2个取代基L1和L2的芳基或杂芳基基团。V可以具有另外的取代基。
式VI变量M11)
变量V组V11) 2-(L1)-3(L2)-苯基2) 2-(L1)-4(L2)-苯基3) 2-(L1)-5(L2)-苯基4) 2-(L1)-6(L2)-苯基5) 3-(L1)-4(L2)-苯基
6) 3-(L1)-5(L2)-苯基7) 3-(L1)-6(L2)-苯基8) 2-(L1)-6(L2)-3-氯代苯基9) 4-(L1)-5(L2)-3-氯代苯基变量V组V21) 2-(L1)-3(L2)-4-吡啶基2) 2-(L1)-5(L2)-4-吡啶基3) 2-(L1)-6(L2)-4-吡啶基4) 3-(L1)-5(L2)-4-吡啶基5) 3-(L1)-6(L2)-4-吡啶基6) 2-(L1)-4(L2)-3-吡啶基7) 2-(L1)-5(L2)-3-吡啶基8) 2-(L1)-6(L2)-3-吡啶基9) 4-(L1)-5(L2)-3-吡啶基变量V组V31) 4-(L1)-6(L2)-3-吡啶基2) 5-(L1)-6(L2)-3-吡啶基3) 3-(L1)-4(L2)-2-吡啶基4) 3-(L1)-5(L2)-2-吡啶基5) 3-(L1)-6(L2)-2-吡啶基6) 4-(L1)-5(L2)-2-吡啶基7) 4-(L1)-6(L2)-2-吡啶基8) 3-(L1)-4(L2)-2-噻吩基9) 3-(L1)-4(L2)-2-呋喃基变量L11) 氢2) 氯代3) 溴代4) 氟代
5) 甲基6) 三氟甲基7) 甲氧基8) 二甲基氨基9) 氰基变量L21) 氢2) 氯代3) 溴代4) 氟代5) 甲基6) 三氟甲基7) 甲氧基8) 二甲基氨基9) 氰基优选的化合物如表1所示，变量M1和V1以及L1和L2以此顺序列示。例如，化合物1.3.6.7代表变量M1的结构1，即7-脱氮-2’-甲基腺苷；组V1的结构3，即2-(L1)-5-(L2)苯基；变量L1的结构6，即三氟甲基；以及变量L2的结构7，即甲氧基。因此，化中物1.3.6.7.为7-脱氮-2’-甲基腺苷，其中P(O)(O-CH(V)CH2CH2O)连接至5’-伯羟基基团，为{[1-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1，3-丙基]磷酰基。
优选的化合物也于表1中列出，采用变量M1和V2，其中4个数字代表M1.V2.L1.L2。
优选的化合物也为表1中所示化合物，采用变量M1和V3，其中4个数字代表M1.V3.L1.L2。
表11.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.2.11.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.3.1 1.1.3.21.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.31.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.9 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.41.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.51.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.61.1.7.7 1.1.7.8 1.1.7.9 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.8.71.1.8.8 1.1.8.9 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.1.9.7 1.1.9.81.1.9.9 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.91.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.3.11.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.4.1 1.2.4.21.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.31.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.5.9 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.41.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.2.6.9 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.51.2.7.6 1.2.7.7 1.2.7.8 1.2.7.9 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.8.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.61.2.8.7 1.2.8.8 1.2.8.9 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.2.9.71.2.9.8 1.2.9.9 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.81.3.1.9 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.91.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.3.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.4.11.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.5.1 1.3.5.21.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.9 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.31.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.41.3.7.5 1.3.7.6 1.3.7.7 1.3.7.8 1.3.7.9 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.51.3.8.6 1.3.8.7 1.3.8.8 1.3.8.9 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.61.3.9.7 1.3.9.8 1.3.9.9 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.71.4.1.8 1.4.1.9 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.81.4.2.9 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.8 1.4.3.91.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.5.11.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.6.1 1.4.6.21.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.4.6.9 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.31.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.7.7 1.4.7.8 1.4.7.9 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.41.4.8.5 1.4.8.6 1.4.8.7 1.4.8.8 1.4.8.9 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.51.4.9.6 1.4.9.7 1.4.9.8 1.4.9.9 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.61.5.1.7 1.5.1.8 1.5.1.9 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.71.5.2.8 1.5.2.9 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.81.5.3.9 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.91.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.6.11.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.9 1.5.7.1 1.5.7.21.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.7.7 1.5.7.8 1.5.7.9 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.31.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.8.7 1.5.8.8 1.5.8.9 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4
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4.2.7.9 4.2.8.1 4.2.8.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6 4.2.8.7 4.2.8.8 4.2.8.94.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.2.9.7 4.2.9.8 4.2.9.9 4.3.1.14.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.4 4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.1.7 4.3.1.8 4.3.1.9 4.3.2.1 4.3.2.24.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.2.7 4.3.2.8 4.3.2.9 4.3.3.1 4.3.3.2 4.3.3.34.3.3.4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.3.7 4.3.3.8 4.3.3.9 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.44.3.4.5 4.3.4.6 4.3.4.7 4.3.4.8 4.3.4.9 4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 4.3.5.4 4.3.5.54.3.5.6 4.3.5.7 4.3.5.8 4.3.5.9 4.3.6.1 4.3.6.2 4.3.6.3 4.3.6.4 4.3.6.5 4.3.6.64.3.6.7 4.3.6.8 4.3.6.9 4.3.7.1 4.3.7.2 4.3.7.3 4.3.7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.7.74.3.7.8 4.3.7.9 4.3.8.1 4.3.8.2 4.3.8.3 4.3.8.4 4.3.8.5 4.3.8.6 4.3.8.7 4.3.8.84.3.8.9 4.3.9.1 4.3.9.2 4.3.9.3 4.3.9.4 4.3.9.5 4.3.9.6 4.3.9.7 4.3.9.8 4.3.9.94.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.1.7 4.4.1.8 4.4.1.9 4.4.2.14.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4 4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.2.7 4.4.2.8 4.4.2.9 4.4.3.1 4.4.3.24.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.3.7 4.4.3.8 4.4.3.9 4.4.4.1 4.4.4.2 4.4.4.34.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4.4.7 4.4.4.8 4.4.4.9 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.44.4.5.5 4.4.5.6 4.4.5.7 4.4.5.8 4.4.5.9 4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.54.4.6.6 4.4.6.7 4.4.6.8 4.4.6.9 4.4.7.1 4.4.7.2 4.4.7.3 4.4.7.4 4.4.7.5 4.4.7.6续表14.4.7.7 4.4.7.8 4.4.7.9 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4.8.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4.8.6 4.4.8.74.4.8.8 4.4.8.9 4.4.9.1 4.4.9.2 4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.4.9.7 4.4.9.84.4.9.9 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6 4.5.1.7 4.5.1.8 4.5.1.94.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.4 4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.2.7 4.5.2.8 4.5.2.9 4.5.3.14.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4 4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.3.7 4.5.3.8 4.5.3.9 4.5.4.1 4.5.4.24.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.4.7 4.5.4.8 4.5.4.9 4.5.5.1 4.5.5.2 4.5.5.34.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.5.7 4.5.5.8 4.5.5.9 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.44.5.6.5 4.5.6.6 4.5.6.7 4.5.6.8 4.5.6.9 4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7.54.5.7.6 4.5.7.7 4.5.7.8 4.5.7.9 4.5.8.1 4.5.8.2 4.5.8.3 4.5.8.4 4.5.8.5 4.5.8.64.5.8.7 4.5.8.8 4.5.8.9 4.5.9.1 4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.5.9.74.5.9.8 4.5.9.9 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.1.7 4.6.1.84.6.1.9 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6 4.6.2.7 4.6.2.8 4.6.2.94.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.3.7 4.6.3.8 4.6.3.9 4.6.4.14.6.4.2 4.6.4.3 4.6.4.4 4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.4.7 4.6.4.8 4.6.4.9 4.6.5.1 4.6.5.24.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.5.7 4.6.5.8 4.6.5.9 4.6.6.1 4.6.6.2 4.6.6.34.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.6.7 4.6.6.8 4.6.6.9 4.6.7.1 4.6.7.2 4.6.7.3 4.6.7.44.6.7.5 4.6.7.6 4.6.7.7 4.6.7.8 4.6.7.9 4.6.8.1 4.6.8.2 4.6.8.3 4.6.8.4 4.6.8.54.6.8.6 4.6.8.7 4.6.8.8 4.6.8.9 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4 4.6.9.5 4.6.9.64.6.9.7 4.6.9.8 4.6.9.9 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.1.74.7.1.8 4.7.1.9 4.7.2.1 4.7.2.2 4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.2.7 4.7.2.84.7.2.9 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.4 4.7.3.5 4.7.3.6 4.7.3.7 4.7.3.8 4.7.3.94.7.4.1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7.4.6 4.7.4.7 4.7.4.8 4.7.4.9 4.7.5.14.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4 4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.5.7 4.7.5.8 4.7.5.9 4.7.6.1 4.7.6.24.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.6.7 4.7.6.8 4.7.6.9 4.7.7.1 4.7.7.2 4.7.7.3
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变量M1的结构与上文所述相同。
变量V/Z/WV/Z/W的组11)V＝3-氯代苯基；Z＝甲基；W＝氢2)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝甲基；W＝氢3)V＝4-吡啶基；Z＝甲基；W＝氢4)V＝3-氯代苯基；Z＝甲氧基；W＝氢
5)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝甲氧基；W＝氢6)V＝4-吡啶基；Z＝甲氧基；W＝氢7)V＝3-氯代苯基；Z＝氢；W＝3-氯代苯基8)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝氢；W＝3，5-二氯代苯基9)V＝4-吡啶基；Z＝氢；W＝4-吡啶基变量V/Z/WV/Z/W的组21)V＝3-氯代苯基；Z＝NHAc；W＝氢2)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝NHAc；W＝氢3)V＝4-吡啶基；Z＝NHAc；W＝氢4)V＝3-氯代苯基；Z＝氢；W＝甲基5)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝氢；W＝甲基6)V＝4-吡啶基；Z＝氢；W＝甲基7)V＝3-氯代苯基；Z＝乙酰氧基；W＝氢8)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝乙酰氧基；W＝氢9)V＝4-吡啶基；Z＝乙酰氧基；W＝氢变量V/Z/WV/Z/W的组31)V＝苯基；Z＝苯基；W＝氢2)V＝苯基；Z＝-CH2-CH2-，于V与苯基稠合形成6元环；W＝氢3)V＝苯基；Z＝H；W＝-CH2-CH2-，于V与苯基稠合形成6元环4)V＝苯基；Z＝H；W＝W’＝甲基5)V＝苯基；Z＝H；W和W’＝-CH2-CH2-CH2-CH2-形成6元环6)V＝苯基；Z和W＝-CH2-CH2-CH2-CH2-形成6元环7)V＝3-氯代苯基；Z＝CH2CH2CH2OC(O)OCH3；W＝氢8)V＝3-氯代苯基；Z＝CH2CH2CH2SC(O)CH3；W＝氢9)V＝4-吡啶基；Z＝CH2CH2CH2OC(O)OCH3；W＝氢10)V＝4-吡啶基；Z＝CH2CH2CH2SC(O)CH3；W＝氢当不特别指出时，W’为氢。
优选的化合物如2所示，采用基团M1和V/Z/W的组1。例如，化合物1.3代表基团M1的结构1，即7-脱氮-2’-甲基腺苷；以及V/Z/W的组1的结构3，即V＝4-吡啶基、Z＝甲基和W＝氢。因此，化合物1.3为7-脱氮-2’-甲基腺苷，其中P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH(CH3)CH2O)连接至伯羟基。
优选的化合物也如表2所列示，采用基团M1和V/Z/W的组2。
优选的化合物也如表2所列示，采用基团M1和V/Z/W的组3。
表21.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.93.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9优选的化合物也如表1和2的式VI-VIII所示，其中R7为通过羰基连接的L-缬氨酰基基团，R7和R8形成5元环状碳酸酯。
此外，本发明化合物可以用于抑制病毒复制。另一方面，本发明化合物可以用于抑制RNA依赖型RNA病毒复制。进一步的方面，本发明化合物可以用于抑制HCV复制。
另一方面，本发明化合物可以用于治疗病毒感染。进一步的方面，本发明化合物可以用于治疗RNA依赖型RNA病毒感染。另一方面，本发明化合物可以用于治疗HCV感染。
另一方面，本发明化合物可以用于治疗肝脏病毒感染。进一步的方面，本发明化合物可以用于治疗肝脏RNA依赖型RNA病毒感染。另一方面，本发明化合物可以用于治疗肝脏HCV感染。
一方面，病毒复制的抑制可以在血清中测定。增加的病毒效价降低与病毒突变株传代的减少有关，而突变株与药物抗性有关。
另一方面，本发明化合物可以用于防止与病毒感染相关的症状发作。
本发明前药的活化导致产生核苷一磷酸(NMP)。NMP经常在肝细胞中被进一步磷酰化为具有生物活性的三磷酸核苷(NTP)。自肝细胞中去除药物通常导致磷酰化代谢物降解为能够自肝细胞内转运至血液中从而通过肾消除或转运至胆汗中以便通过胆汗排泄的分子。通常用核苷基药物使磷酰化的代谢物脱磷酰化成为不带电的核苷。
重新进入系统循环的核苷导致系统性的药物接触。如果核苷为系统性活性的，例如，可以通过进入病毒感染的细胞而磷酰化为活性分子，那么自肝脏逸出的核苷可以引起肝脏外(即肝外组织、血液细胞)生物活性。在这种情况下，本发明的前药可用于治疗肝脏外疾病，如病毒感染。由于许多核苷显示出较差的口服生物利用度，这是因为经酶作用(如经腺苷脱氨酶去氨基)或化学作用(如酸不稳定性)，使其在胃肠道被分解，所以前药可以用于口服给药。此外，由于在某些情况下，前药也会缓慢分解，如相对于大部分酯类前药，所以前药最好使核苷进行全身缓慢、延缓的释放。
然而，另一方面，在某些情况下，系统性接触核苷可能具有毒性。这可以通过选择通过胆汗分泌出的核苷或不会在组织中被磷酰化的核苷或可以迅速经肝内代谢为生物非活性代谢物的核苷使其最小化。某些肝细胞中存在的酶可以降解核苷，因而使得药物接触最小化(如相I和相II酶)。一个实例为腺苷脱氨酶，这些酶可以将某些腺苷基核苷脱氨生成相应的肌苷类似物。在脱磷酰化成为核苷后，可以迅速地将核苷进行细胞内脱氨，从而限制了系统接触核苷，减少了毒性风险。
实施例A-D所述方法用于测定本发明化合物的活化作用。实施例E所述方法用于评价本发明化合物产生NTP的能力。
HCV在人类肝脏组织的复制可以根据实施例F评价。由实施例G所述方法进行测定发现，相对于核苷，前药具有肝脏特异性。
组织分布可以根据实施例H所述方法确定。口服生物利用度可以由实施例I所述方法测定。核苷类似物对代谢的敏感性可以由实施例J所述方法确定。
本发明一方面，RNA依赖型RNA病毒感染为正义单链RNA依赖型病毒感染。另一方面，正义单链RNA依赖型RNA病毒感染为黄科病毒科(Flaviviridae)病毒感染或微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒感染。在该类的亚类中，微小核糖核酸病毒科病毒感染为鼻病毒感染、脊髓灰质炎病毒感染或肝炎A病毒感染。在该类的第二亚类中，黄科病毒科病毒感染选自肝炎C病毒感染、黄热病毒感染、登革病毒感染、西尼罗河病毒感染、乙型脑炎病毒感染、Banzi virus感染和牛病毒痢疾病毒感染。在此亚类的亚类中，黄科病毒科病毒感染为肝炎C病毒感染。
在进一步的方面，本发明化合物可以增加母体药物的口服生物利用度。另一方面，本发明化合物可以增加母体药物的口服生物利用度至少5％。另一方面，本发明化合物可以增加口服生物利用度至少10％。另一方面，与口服给予母体药物相比，增加口服生物利用度50％。进一步的方面，口服生物利用度可以增加至少100％。
另一方面，本发明化合物可以增加药物的治疗指数。
一方面，本发明化合物可以用于减少药物抗性。
另一方面，本发明化合物可以用于治疗癌症。
制剂本发明化合物可以以总日剂量0.01-1000mg/kg给药。一方面，给药范围为约0.1mg/kg至约100mg/kg。另一方面，给药范围为0.5至20mg/kg。根据需要，剂量可以以多个分剂量的形式给药。
当与其它抗病毒药物联合给药时，本发明化合物可以以日剂量或适当的分日剂量形式给药(如，一日两次)。前药可以与其它抗病毒药物同时或在相近的时间内给药，或者在不同的时间给药。本发明化合物可以用于多药物方案中，也称为联合治疗或‘鸡尾酒’疗法，其中多种药物可以一起给药，也可以于相同时间或以不同间隔分别给药，或者顺次给药。本发明化合物可以经另外的药物治疗一段时间后给药，也可以在其它药物治疗的过程中给药，可以作为治疗的一部分，或者可以在经另一种药物治疗开始前给药。
为达到本发明的目的，化合物可以通过各种方式给药，包括口服、胃肠外给药，采用喷雾吸入、局部或直肠给药的制剂形式，所述制剂包括药学上可接受的载体、辅助剂和介质。此处使用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌肉和采用各种输注技术进行的动脉内注射给药。此处使用的动脉内和静脉内注射包括经导管给药。通常优选静脉内给药。
药学上可接受的盐包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、palmoate、磷酸盐、polygalacturonate、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水扬酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、对甲苯磺酸盐和三乙碘化物。
包含活性成分的药物组合物可以为任何适于所述给药方法的形式。例如，当用于口服给药时，可以采用片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。口服给药的组合物可以根据本领域已知的生产药物组合物的方法制备，为得到口感好的制剂，此类组合物可以包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。可以将活性成分与适于生产片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂混合制备片剂。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钙钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以未经包衣或采用已知的技术包衣，包括采用微囊以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此在较长时间内提供缓释作用。例如，延缓时间的物质，例如，单独采用甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或者与蜡混合使用。
用于口服的制剂也可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分可以与惰性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊形式，其中活性成分可以与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水性悬浮液可以通过将活性物质和适于生产水性悬浮液的赋形剂混合制备。此类赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烯烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如heptadecaet hyleneoxyce tanol)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂(例如对-羟基-苯甲酸乙基或正-丙基酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。口服悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可以加入甜味剂，例如前文所述那些，并且也可以加入调味剂以得到口感好的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒，可以通过加入水得到活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂如上文列举的那些。也可以加入另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)，矿物油(例如液体石蜡)，或这些油的混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶)，天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)，以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂也可以含有甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。此类制剂也可以包含镇痛剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌注射制剂，例如无菌注射水溶液或油质悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知方法，采用上文所述适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。无菌注射制剂也可以为在无毒的胃肠可接受的稀释剂或溶剂(例如在1，3-丁-二醇)中的无菌注射溶液或悬浮液，或者也可以以冻干粉末的形式制备。在可接受的溶媒和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油可以便利地用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可以类似地用于制备注射剂。
与载体物质混合得到单位剂型的活性成分的量取决于所治疗患者以及特定的给药形式。例如，用于人类口服给药的缓释剂可以包含20-2000μmol(约10-1000mg)活性物质和适当量的载体物质，该物质的量可以占总组合物的约5-约95％。优选制备的药物组合物可以容易地测定给药量。例如，优选用于静脉内输注的水溶液包含约0.05至约50μmol(约0.025-25mg)活性成分/每毫升溶液，以便使适当的体积以约30mL/h的速率进行输注。
如上文所述，适于口服给药的本发明制剂可以为独立单位形式如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个单位形式均包含预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型乳剂或油包水型乳剂。活性成分也可以以大丸剂、煎膏剂或贴剂的形式给药。
片剂可以通过压制或模塑制备，任选具有一种或多种附加成分。压制片剂可以通过将自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)在适当的机器中压制制备，任选含有粘合剂(如吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如乙醇淀粉钠、交联吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物模塑制备。片剂可以任选被包衣或划痕，并且可以配制为提供缓释或控制释放活性成分的形式，例如采用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放性质。片剂可以任选进行肠包衣，从而在胃以外的肠内释放药物。当式I化合物对酸水解敏感时，特别优选这种方式。
适于在口中局部给药的制剂包括锭剂，该锭剂在矫味基质中包含活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶；在惰性基质中包含性成分的锭剂，所述基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶；以及在适当的液体载体中包含活性成分的漱口水。
用适当的基质可以制备适于直肠给药的栓剂，该剂型包括例如可可油或水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可以为子宫托、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式，除活性成分外，这些制剂也可以含有适当的本领域已知的载体。
适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其中可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与受体血压等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量存在于密封容器中，例如，安瓿和小瓶中，并且可以冻干形式存放，只需在使用前迅速加入无菌液体载体，例如注射用水。注射溶液和悬浮液可以采用前述各种无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适当的胃肠外给药的制剂可以以持续输注的方式通过留置泵或医用袋给药。持续的输注包括通过外泵输注。输注可以通过Hickman或PICC或其它任何适当的经胃肠外或静脉给予制剂的方式给药。
优选的单位剂量制剂包含药物的日剂量或单位、日亚剂量或它们的适当部分。
但是，应该理解的是，任何特定患者的特定剂量水平取决于各种因素，包括所使用的化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食状况；给药时间和途径；排泄率；在此之前给予的其它药物；以及特定的待治疗疾病的严重性，本领域技术人员对此可以理解。
本发明的另一方面，涉及采用本发明化合物与一种或多种用于治疗HCV感染的药物联合抑制HCV复制或治疗HCV感染的方法。此类可以有效对抗HCV的药物包括(但不限于)利巴韦林、左旋韦林、韦拉密仃(viramidine)、胸腺肽α-1、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(peginterferon-α)、干扰素-α和利巴韦林的联合、聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的联合、干扰素-α和左旋韦林的联合，以及聚乙二醇化干扰素-α和左旋韦林的联合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2a(PegasysTM)、干扰素-α2b(如得自Schering Corp.，Kenilworth，NJ的Intron-A干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2b(PegIntronTM)、重组复合干扰素(如干扰素αcon-1)以及纯化干扰素-α产物。Amgen’s重组复合干扰素的品牌为Infergen_。左旋韦林为利巴韦林的L-对映体，具有类似于利巴韦林的免疫调节活性。韦拉密仃为公开于WO 01/60379(转让给ICNPharmaceuticals)的利巴韦林的肝脏靶向前药类似物。根据本发明的方法，在治疗过程中，组合物的各个成分可以于不同时间分别给药或同时以分开或单一联合形式给药。因此，可以理解，本发明包括所有同时或交叉治疗方案，术语“给予”也具有同样的含义。可以理解，本发明化合物与其它用于治疗HCV感染的其它药物的联合包括与任何治疗HCV感染的药物组合物的联合。当本发明化合物或它们药学上可接受的盐与第二种抵抗HCV的药物活性成分联合用药时，每种化合物的量可以与单独使用化合物时的量相同或不同。
包含式I化合物或其前药或药学上可接受的盐与至少一种用于治疗病毒感染、特别是HCV感染的药物的药物组合物也属于本发明的范围。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可以与抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂联合给药。HCV NS3丝氨酸蛋白酶为必须的病毒酶，并且被描述为通过它能够极好的抑制HCV复制的靶目标。两种HCV NS3蛋白酶抑制剂的底物和非底物抑制剂公开于下列专利文献中WO 98/22496、WO98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、GB-2337262、WO 02/48116、WO 02/48172、U.S.专利号6,323,180和U.S.专利号6,410,531。NS3蛋白酶抑制剂与本发明化合物联合的特定的实施方案为BILN 2061(BoehringerIngelheim)和VX-950/LY-570310。HCV NS3蛋白酶为HCV复制的抑制剂的靶目标，该类物质用于治疗HCV感染的用途在B.W.Dymock，“Emerging therapies for hepatitis C virus infection，”Emerging Drugs，613-42(2001)中有述及。
利巴韦林、左旋韦林和韦拉密仃可以通过抑制细胞内酶肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)调整鸟嘌呤核苷细胞内储集从而具有抗HCV作用。IMPDH为鸟嘌呤核苷生物合成中的生物合成途径的限速酶。利巴韦林很容易在细胞内磷酰化，其一磷酸衍生物为IMPDH抑制剂。因此，IMPDH的抑制代表另一个具有靶向性的HCV复制抑制剂。因此，本发明化合物也可以与IMPDH抑制剂例如VX-497(merimepodib)联合给药，VX-497公开于WO 97/41211和WO 01/00622(转让给Vertex)；另外的IMPDH抑制剂，如WO 00/25780公开的那些(转让给Bristol-Myers Squibb)；或者霉酚酸酯[参见A.C.Allison和E.M.Eugui，Agents Action，44(Suppl.)165(1993)]。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可以与抗病毒药物金刚烷胺(1-氨基金刚烷)和它的盐酸盐[关于本药物的详尽描述，请参见J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.121-36(1983)]联合给药。
本发明化合物可以与抗病毒1’-C、2’-C-或3’-C-支链核苷联合用于治疗HCV感染，这些核苷公开于R.E.Harry-O’kuru等，J.Org.Chem.，621754-1759(1997)；M.S.Wolfe等，Tetrahedron Lett.，367611-7614(1995)；U.S.专利申请号3,480,613(1969年11月25日)；国际公开号WO 01/90121(29，11月，2001)；国际公开号WO 01/92282(6，12月，2001)；以及国际公开号WO 02/32920(25，4月，2002)；所有上述文献内容在本文中引用作为参考。此类支链核苷包括(但不限于)2’-C-甲基胞苷、2’-C-甲基尿苷、2’-C-甲基腺苷、2’-C-甲基鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤以及它们的前药。
本发明化合物也可以与其它具有抗HCV性质的核苷联合治疗HCV感染，此类核苷如公开于下列文献中的那些WO 02/51425(2002年7月4日)，转让给Mitsubishi Pharma Corp.；WO 01/79246，WO 02/32920(2002年4月25日)以及WO 02/48165(2002年6月20日)，转让给Pharmasset，Ltd.；WO 01/68663(2001年9月20日)，转让给ICN Pharmaceuticals；WO 99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7月)，转让给Hoffmann-LaRoche；U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO02/057287(2002年7月25日)，转让给Merck&Co.和IsisPharmaceuticals；以及WO 02/057425(2002年7月25日)，转让给Merck&Co.和Isis Pharmaceuticals。
本发明化合物也可以与HCV聚合酶的非核苷抑制剂联合用于治疗HCV感染，所述抑制剂例如公开于下列文献中的那些WO 01/77091(2001年10月18日)，转让给Tularik，Inc.；WO 01/47883(2001年7月5日)，转让给Japan Tobacco，Inc.；WO 02/04425(2002年1月17日)，转让给Boehringer Ingelheim；WO 02/06246(2002年1月24日)，转让给Istitutodi Ricerche di Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.；以及WO 02/20497(2002年3月3日)。WO 01/47883公开了大量苯并咪唑衍生物，例如JTK-003，据称该物质为NS5B口服活性抑制剂，目前正在进行临床试验。
2’-C-甲基衍生物化合物的合成合成本发明的5’-核苷一磷酸(NMP)前药可以分为以下两个步骤1.合成磷酰化反应前体；2.通过核苷和前药部分偶合合成前药。
合成磷酰化反应前体合成磷酰化反应前体也包括2个步骤1.合成1，3-二醇，和2.合成磷酰化反应前体。
合成1，3-二醇用于制备下列类型的1，3-二醇的各种合成方法是已知的在它们的外消旋或者对映体富集的形式上进行a)1-取代；b)2-取代；以及c)1，2-或1，3-环化。在合成二醇或合成前药后，引入或修饰式I的V、W、Z基团。
合成1-(芳基)-丙-1，3-二醇适当的制备1，3-二醇的方法分为两种类型1)合成外消旋1-(芳基)-丙-1，3-二醇；2)合成对映体富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇。
合成外消旋1-(芳基)-丙-1，3-二醇1，3-二羟基化合物可以通过几种文献中已知的各种方法合成。通过加入乙酸烷基酯的烯醇化锂，然后经酯还原(途径A)(Turner，J.Org.Chem.554744(1990))，将取代的芳族醛用于合成外消旋1-(芳基)丙-1，3-二醇。或者，芳基锂或芳基格利雅试剂与1-羟基丙-3-醛进行加成反应，也可以得到1-(芳基取代的)丙-1，3-二醇(途径B)。该方法也使各种取代的芳基卤化物能够转化为1-(芳基取代的)-1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.53911(1988))。芳基卤化物也可以用于通过将1，3-diox-4-ene进行Heck偶合，随后还原并水解，用于合成1-取代的丙二醇(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.336845(1992))。通过N-氧化物形成，随后在乙酸酐存在下重排，吡啶基-、喹啉基-、异喹啉基-丙-3-醇衍生物可以被羟基化为1-取代的-1，3-二醇(途径C)(Yamamoto等，Tetrahedron 371871(1981))。通过乙烯基锂或乙烯基格利雅加成、随后通过硼氢化反应，各种芳族醛可以被转化为1-取代的-1，3-二醇(途径D)。
v＝芳基，R＝烷基，R’＝苄基，M＝Mg或Li，X＝卤离子或不存在合成对映体富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇；通过化学或酶试剂，采用各种已知的拆分仲醇的方法，制备二醇对映体(Harada等，Tetrahedron Lett.284843(1987))。将取代的3-芳基-3-氧代-丙酸或酯经过渡金属催化氢化是有效的以高对映体纯度制备β羟基酸或酯的R-或S-异构体的方法(Comprehensive Asymmetric Catalysis，Jacobsen，E.N.，Pfaltz，A.，Yamamoto，H.(Eds)，Springer，(1999)；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis，Noyori，R.，John Wiley，(1994))。这些β羟基酸或酯产物可以进一步被还原得到高对映体过量(ee)的所需1-(芳基)-丙-1，3-二醇(途径A)。进行高压氢化或氢转移反应的β-酮酸或酯底物可以通过各种方法进行制备，例如，在碱存在下，使碳酸二甲基酯与乙酰苯缩合(Chu等，J.Het Chem.221033(1985))，通过酯缩合(Turner等，J.Org.Chem.544229(1989))或通过芳基卤化物(Kobayashi等，Tetrahedron Lett.274745(1986))进行。或者，可以通过β-羟基乙基芳基酮衍生物或β-酮酸衍生物的对映体选择性硼氢还原反应得到高对映体纯的1，3-二醇(途径B)(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.38761(1997))。在另一方法中，于催化不对称环氧化作用条件下，将商业获得的肉桂醇转化为环氧醇。通过Red-Al还原环氧醇可以得到高ee的1，3-二醇(途径C)(Gao等，J.Org.Chem.534081(1980))。以芳族醛为原料，经对映体选择性羟醛缩合是另一个合成高ee的1，3-氧化官能度的成熟的方法(途径D)(Mukaiyama，Org.React.28203(1982))。
V＝芳基，R＝烷基或H，R’＝-CH2OH、CO2R合成2-取代的1，3-二醇各种2-取代的-1，3-二醇可以采用商业获得的2-(羟基甲基)-1，3-丙-二醇制备。通过二酸脱羧基化作用、随后再还原，可以将季戊四醇转化为三醇(途径a)(Werle，等，Liebigs.Ann.Chem.，1986，944)，或者通过在已知条件下进行脱羧可以获得二醇-单羧酸衍生物(Iwata等，Tetrahedron Lett.1987，28，3131)。已知硝基三醇经还原消除反应也可以得到三醇(途径b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。三醇可以通过用烷酰氯或氯代甲酸烷基酯处理进行单酰化或形成碳酸酯进行衍生化(途径d)(Greene and Wuts，Protective groups in organic synthesis，John Wiley，纽约，1990)。可以通过氧化为醛和芳基格利雅加成反应进行芳基取代(途径c)。醛也可以通过还原胺化反应转化为取代的胺(途径e)。
合成环状-1，3-二醇其中V-Z或V-W通过4个碳稠合的式1化合物可以得自环己烷二醇衍生物。在2-取代的丙-1，3-二醇的情况下，商业获得的顺式，顺式-1，3，5-环己烷-三醇可以直接使用或经修饰后使用，从而得到各种类似物。这些修饰可以在酯形成前也可以在酯形成后进行。各种1，3-环己烷-二醇可以通过Diels-Alder方法，采用二烯吡喃酮制备(Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)。环己烷二醇衍生物也可以通过腈氧化物-烯加成反应制备(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，环己基前体也可以自商业获得的奎尼酸制备(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547.)。
合成取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺大量合成方法可用于制备取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺，这是由于在天然存在的化合物中这些官能团是普遍存在的。下面是经整理的部分方法1.合成取代的1，3-羟基胺；2.合成取代的1，3-二胺，和3.合成手性取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺。
合成取代的1，3-羟基胺通过将羟基官能基团转化为离去基团、然后用无水氨或所需伯或仲胺处理，前文所述1，3-二醇可以被选择性转化为羟基胺或相应的二胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。类似的转化反应也可以由醇于Mitsunobu反应条件下直接获得(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。
前药部分3-芳基-3-羟基-丙-1-胺类的通用合成步骤包括芳基酯与亚硝酸烷基酯的羟醛缩合，然后还原得到的取代的苯甲酰基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。该过程也适用于通过采用取代的烷基腈形成2-取代的氢基丙醇。在另一种方法中，3-芳基-3-氨基-丙-1-醇类前药基团可以自芳基醛，通过丙二酸，在乙酸铵存在下缩合，随后还原得到的取代的β-氨基酸合成。这些方法使得可以引入各种芳基取代基(Shih等，Heterocycles.，1978，9，1277)。在另一个方法中，β-取代的1-氨基-1-芳基乙基二价阴离子有机锂化合物可以通过改变羰基化合物，使苯乙烯类化合物与羰基化合物进行加成反应产生各种W，W′取代基来制备(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
合成取代的1，3-二胺取代的1，3-二胺可以自各种底物合成。在Hofmann重排条件下，通过水解为酰胺，芳基戊二腈可以转化为1-取代的二胺(Bertochio等，Bull.Soc.Chim.Fr，1962，1809)。但是，通过亲电子试剂引入、随后氢化还原为相应的二胺，进行丙二腈取代可以得到各种Z取代。在另一种方法中，肉桂醛与肼或取代的肼反应，得到相应的吡唑啉，经催化氢化得到取代的1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。1，3-取代的高反式-非对映选择性也可以通过吡唑啉与芳基格利雅试剂加成、随后还原获得(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。1-芳基-1，3-二氨基丙烷也可以自乙硼烷还原3-氨基-3-芳基丙烯腈，该化合物自腈取代的芳族化合物制备(Dornow等，Chem Ber.，1949，82，254)。将得自相应的1，3-羰基化合物的1，3-二亚胺还原是另一个制备1，3-二胺前药部分的途径，所述前药部分可以经各种活化基团V和/或Z处理(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2255)。
合成手性取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺对映异构体纯的3-芳基-3-羟基丙-1-胺可以通过β-氯代苯丙酮的CBS对映体选择性催化反应、随后根据需要经卤代基团置换为仲或伯胺来合成(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。前药部分的手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇类可以由手性纯烯烃和芳基醛的取代的硝酮进行1，3-偶极加成、随后还原得到的异_唑烷获得(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。也可以通过手性磷化氢钯复合物使得氨基醇对映体选择性形成，从而获得1，3-偶极加成中形成的取代的异_唑烷的手性(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。另外，光学纯的1-芳基取代的氨基醇可通过用所需的胺进行相应的手性环氧醇的选择性开环反应获得(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知几种方法用于1，3-二取代的氨基醇的非对映体选择性合成。例如，用次氯酸处理(E)-N-肉桂基三氯代乙酰胺，得到反式-二氢_嗪，该物质可以以高非对映体选择性容易地水解为赤型-β-氯代-γ-羟基-γ-苯丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。1，3-氨基醇的非对映体选择性形成也可以通过光学纯的3-羟基酮的还原胺化获得(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一个方法中，3-氨基酮可以通过选择性氢化还原以高非对映体选择性转化为1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
磷酰化反应前体的合成磷酰化反应前体的合成分为两个步骤a.合成P(III)磷酰化反应前体，b.立体选择性合成P(V)磷酰化反应前体。
合成P(III)磷酰化前体
可以采用环状磷酰化试剂的1’，3’-丙基酯获得5’-醇的磷酰化，其中所述试剂为P(III)氧化态。优选的磷酰化试剂为氯代磷杂环戊烷(L’＝氯代)。环状氯代磷杂环戊烷可以于温和条件下通过将三氯化磷与取代的1，3-二醇反应制备(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，1650)。或者，亚磷酰胺可以用作磷酰化试剂(Beaucage等，Tetrahedron，1993，49，6123)。适当的取代的亚磷酰胺可以通过使环状氯代磷杂环戊烷与N，N-二烷基胺反应制备(Perich等，Aust.J. Chem.，1990，43，1623.Perich等，Synthesis，1988，2，142)，或者通过使商业获得的二烷基氨基氯磷酸酯与取代的丙-1，3-二醇反应制备。
合成P(V)磷酰化反应前体 通常，磷酸酯的合成可以通过使醇与相应的活化的磷酸酯前体偶合获得，例如使氯代磷酸酯(L’＝氯代)与核苷5′-羟基缩合是众所周知的制备核苷磷酸单酯的方法。活化的前体可以通过几种熟知的方法制备。用于合成前药的氯代磷酸酯可以自取代的-1，3-丙二醇制备(Wissner等，J.Med Chem.，1992，35，1650)。氯代磷酸酯可以通过将相应的氯代磷杂环戊烷氧化制备(Anderson等，J.Org.Chem.，1984，49，1304)，所述氯代磷杂环戊烷得自取代的二醇与三氯化磷的反应。或者，氯代磷酸酯试剂可以通过将取代的-1，3-二醇用三氯氧化磷处理制备(Patois等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1990，1577)。氯代磷酸酯也可以于适当的条件下自相应的环状亚磷酸酯就地生成(Silverburg等，Tetrahedron Lett.，1996，37，771)，该化合物可以自氯代磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间体制备。氟磷酸酯中间体可以自焦磷酸酯或磷酸制备，所述氟磷酸酯也可以作为制备环状前药的前体(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。
氨基磷酸酯(L’＝NRR’)也是众所周知的合成磷酸酯的中间体。单烷基或二烷基氨基磷酸酯(Watanabe等，Chem Pharm Bull.，1990，38，562)、三唑-1-基氨基磷酸酯(triazolophosphoramidate)(Yamakage等，Tetrahedron，1989，45，5459)和吡咯烷-1-基氨基磷酸酯(pyrrolidinophosphoramidate)(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)也是用于制备磷酸酯的已知的中间体。另一个有效的磷酰化方法为2-_唑酮环状氯代磷酸酯加合物的金属催化的加成反应。于仲羟基基团存在下，该中间体在磷酰化伯羟基基团过程中具有高的选择性(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。这些药物可以通过氯代磷酸酯与胺反应获得或通过形成相应的亚磷酰胺后氧化制备。
合成对映体富集的P(V)磷酰化前体 在碱存在下，对映体富集的活化的磷酰化试剂可以通过用式L-P(O)Cl2的二氯代磷酸酯磷酰化对映体富集的1-(V)-1，3-丙二醇合成(Ferroni等，J.Org.Chem.64(13)，4943(1999))。将对映纯的取代的二醇用例如商业获得的二氯代磷酸酯R-OP(O)Cl2磷酰化，其中RO为离去基团，优选被吸电子基团(例如硝基或氯代)取代的芳基，产生了2种非对映异构体中间体。磷原子的相对的构型可以容易地通过对比31P NMR谱确定。平伏的磷酰氧基部分(反式-异构体)的化学位移通常比轴向异构体(顺式-异构体)具有更高的磁场(Verkade等，J.Org.Chem.，1977，42，1549)。在碱例如三乙胺或DBU存在下，这些非对映异构体可以经进一步平衡得到反式-2，4-取代的磷酰化试剂。2，4-顺式-非对映异构体完全反转的平衡也可以在适当的取代的苯酚钠存在下获得。该平衡步骤可以得到高于95％ee的分离的反式-磷酰化试剂。
合成核苷式I的所有核苷部分在文献中有详细描述。2’-C-甲基-腺苷和2’-C-甲基-鸟苷类似物是通过过甲硅烷基化碱(persilylate base)和1’-乙酸酯或苯甲酸酯糖中间体的Lewis酸催化反应制备(Walton等，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，4524；Harry-O’Kuru等，J.Org.Chem.，1997，62，1754，WO01/90121)。7-脱氮类似物如前文所述自1’-溴代糖中间体通过碱的钠盐反应制备(US2002-0147160A1或WO02/057827)。将糖基化产物经脱保护和通过氨解作用胺化。
本发明式VI-VIII的核苷部分及其衍生物可以通过许多已知的在核苷文献中所述的通用方法合成。此处所述几种核苷类似物可以如WO04/046331中所述方法及其中引用的方法合成。这些本发明化合物也可以由许多商业化合物，采用2’-甲基核糖基化前体(US2002-0147160A1或WO02/057827)，通过各种已知的糖基化反应制备(Vorbruggen和Ruh-Pohlenz，Handbook of Nucleoside Synthesis，Wiley，纽约，2001)。另外，可以采用相应的核-类似物中报道的方法，脱氮和氮杂核苷类似物可以通过采用2’-甲基糖基化前体进行糖基化制备(Robins，等，Advances inAntiviral Drug Design，第1卷，第39-85页，De Clercq，ed.，JAI Press，Greenwich，CT，1993)。另外，新的核苷的碱类似物可以通过对可获得的核苷进行改性或通过合成新的碱随后糖基化进行合成(Chemistry ofNucleosides and Nucleosides，第1-3卷，Townsend，ed.，Plenum，纽约，1988和Nucleic Acid Chemistry，第1-4卷，Townsend and Tipson Eds.，Wiley，纽约，1986)。
通过偶合核苷和前药部分合成前药下列制备前药的步骤描述了制备NMP前药的通用方法。前药可以于不同的合成阶段引入。大部分情况下，它们于后期进行，因为这些基团对不同的反应条件具有一定的灵敏度。于磷中心具有单一异构体的光学纯的的前药可以通过偶合对映富集的活化的磷酸酯中间体制备。
所有在此所述的步骤，当Y和Y’为氧时，通过适当的取代或氮保护也可以用于制备其中Y和/或Y’为NH的前药。
制备前药可以进一步总结如下1)通过P(III)中间体合成，2)通过P(V)中间体合成，以及3)其它方法。
通过P(III)中间体合成前药 其中Q为N或CH；L为H，M为NH2或M为OH，且L为NH2。
在有机碱存在下，用氯代磷杂环戊烷将核苷的醇磷酰化(如三乙胺、吡啶)。或者，在偶合促进剂例如四唑或苯并咪唑三氟甲磺酸盐存在下，亚磷酸酯也可以通过氨基磷酸酯与核苷偶合获得(Hayakawa等，J.Org.Chem.，1996，61，7996)。亚磷酸酯非对映异构体可以经柱层析或结晶分离(Wang等，Tetrahedron Lett，1997，38，3797；Bentridge等，J.Am.Chem.Soc.，1989，111，3981)。由于醇与氯代磷杂环戊烷s或亚磷酰胺的缩合为SN2(P)反应，所以预期产物具有反向构型。这使得可以用于环状亚磷酸酯的立体选择性合成。磷酰化反应的异构体混合物也可以平衡(如热平衡)为具有更好的热力学稳定性的异构体。
随后，采用氧化剂例如分子氧或叔-丁基氢过氧化物将得到的磷酸酯氧化为相应的磷酸酯前药(Meier等，Bioorg，Med.Chem.Lett.，1997，7，1577)。预期光学纯的亚磷酸酯的氧化可以立体选择性地提供光学活性的前药(Mikolajczyk，等，J.Org.Chem.，1978，43，2132.Cullis，P.M.J.Chem.Soc.，Chem Commun.，1984，1510，Verfurth，等，Chem.Ber.，1991，129，1627)。
通过P(V)中间体合成前药为合成式I的顺式-前药，可以在不同的合成阶段引入前药部分。大部分时间下，环状磷酸酯于后期引入，这是因为这些基团对各种反应条件具有一定的敏感性。合成也可以通过采用保护的或未保护的核苷或核苷类似物进行，这取决于化合物中存在的官能团的反应性。顺式-前药的单一立体异构体既可以通过柱层析和/或结晶的结合分离非对映异构体/对映体制备，也可以通过采用对映体富集的活化的磷酸酯中间体进行非对映异构体/对映体选择性合成来制备。
合成对映体富集的前药 其中Q为N或CH；L为H，M为NH2或M为OH，且L为NH2。
使保护的核苷磷酰化的通用方法为使适当保护的核苷与碱反应，然后使产生的烷氧化物与磷酰化试剂反应。保护的核苷可以由本领域技术人员采用多种所述核苷保护方法之一制备(Greene T.W.，Protective Groups inOrganic Chemistry，John Wiley&Sons，纽约(1999))。核苷可以以此类方法保护，以使上面的羟基基团暴露于磷酸酯基团，同时保护所有其它羟基以及其它核苷上的官能团，这些基团可能干扰磷酰化步骤或导致产生区域异构体。一方面，选择保护基团使其抵抗强碱，例如醚、甲硅烷基醚和缩酮。一方面，保护基团为任选取代的MOM醚、MEM醚、三烷基甲硅烷基醚和对称缩酮。另一方面，保护基团为叔-丁基二甲基甲硅烷基醚和异亚丙基。进一步的保护包括掩蔽存在的碱部分的氨基基团，以除去任何酸质子。一方面，选择的N-保护基团选自二烷基甲脒、单和二烷基亚胺、单和二芳基亚胺。一方面，N-保护基团选自二烷基甲脒和单-烷基亚胺和单芳基亚胺。一方面，单-烷基亚胺为苄基亚胺，单-芳基亚胺为苯基亚胺。另一方面，N-保护基团为对称的二甲基甲脒和二乙基甲脒的二烷基甲脒。
在适当的保护的核苷上的羟基基团的烷氧化物的产生可以用碱在对碱不敏感的非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂为例如THF、二烷基和环状甲酰胺、醚、甲苯和这些溶剂的混合物。一方面，溶剂为DMF、DMA、DEF、N-甲基吡咯烷酮、THF和这些溶剂的混合物。
采用环状和非环状磷酰化试剂，许多不同的碱可用于核苷和非核苷化合物的磷酰化。例如三烷基胺如三乙胺(Roodsari等，J.Org.Chem.64(21)，7727(1999))或N，N-二异丙基乙胺(Meek等，J.Am.Chem.Soc.110(7)，2317(1988))；含氮杂环胺，例如吡啶(Hoefler等，Tetrahedron 56(11)，1485(2000))、N-甲基咪唑(Vankayalapati等，J.Chem.Soc.Perk T 114，2187(2000))、1，2，4-三唑(Takaku等，Chem.Lett.(5)，699(1986))或咪唑(Dyatkina等，Tetrahedron Lett.35(13)，1961(1994))；有机金属碱，例如t-丁氧化钾(Postel等，J.Carbohyd.Chem.19(2)，171(2000))、丁基锂(Torneiro等，J.Org.Chem.62(18)，6344(1977))、叔-丁基氯化镁(Hayakawa 等，Tetrahedron Lett.28(20)，2259(1987))或LDA(Aleksiuk等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1)，11(1993))；无机碱，例如氟化铯(Takaku等，Nippon Kagaku Kaishi(10)，1968(1985))、氢化钠(Hanaoka等，Heterocycles 23(11)，2927(1985))、碘化钠(Stromberg等，J.Nucleos.Nucleot.6(5)，815(1987))、碘(Stromberg等，J.Nucleos.Nucleot.6(5)，815(1987))或氢氧化钠(Attanasi等，Phosphorus Sulfur 35(1-2)，63(1988))；金属，例如铜(Bhatia等，Tetrahedron Lett.28(3)，271(1987))。然而，当试图采用前述方法偶合磷酰化试剂时，没有观察到在磷立体中心有反应或外消旋作用。特别地，没有观察到有前述所使用的碱与取代的环状磷酰化试剂的反应，从而以高收率得到相应的环状磷酸酯，例如氢化钠(Thuong等，Bull.Soc.Chim.Fr.667(1974))、吡啶(Ayral-Kaloustian等，Carbohydr.Res.187(1991))、丁基-锂(Hulst等，Tetrahedron Lett.1339(1993))、DBU(Merckling等，Tetrahedron Lett.2217(1996))、三乙胺(Hadvary等，Helv.Chim.Acta，1986，69(8)，1862)、N-甲基咪唑(Li等，Tetrahedron Lett.6615(2001))或甲氧化钠(Gorenstein等，J.Am.Chem.Soc.5077(1980))。格利雅试剂的使用促进了磷酰化反应，同时磷中心上产生最小的差向立体异构化。一方面，格利雅试剂为烷基和芳基格利雅。另一方面，格利雅试剂为叔-丁基卤化镁和苯基卤化镁。另一方面，格利雅试剂为叔-丁基氯化镁和苯基氯化镁。
另一方面，镁烷氧化物用于产生核苷的镁5’-烷氧化物。一方面，镁烷氧化物选自Mg(O-t-Bu)2和Mg(O-iPr)2。
然后使如前述产生的保护的前药用本领域技术人员已知的方法经过脱保护步骤除去所有的保护基团(Greene T.W.，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley&Sons，纽约(1999))，并且这也与磷酸酯前药的稳定性一致。一方面，脱保护试剂包括除去甲硅烷基保护基团的氢氟酸盐；无机酸或有机酸除去酸不稳定的保护基团，如甲硅烷基和/或缩酮以及存在的N-保护基团。另一方面，试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、盐酸溶液和TFA水溶液。最终前药以及所有中间体的分离和纯化，可以采用柱层析和/或结晶的结合进行。
所述方法提供了合成单一的式I化合物异构体的方法。由于在碳上存在立体异构中心，其中V连接于环状磷酸酯试剂上，该碳原子可以具有2个不同的取向，即R或S。由此自外消旋二醇制备的反式-磷酸酯试剂，可以以S-反式或R-反式构型存在，从而得到S-顺式和R-顺式前药混合物。C’-S-反式-磷酸酯试剂的反应产生了核苷C’-S-顺式-前药，而与C’-R-反式-磷酸酯试剂的反应产生了C’-R-顺式-前药。
合成6-、2’-和/或3’-取代的前药合成式II或III的6-、2’-和/或3-’取代的前药，可以以式I化合物作为原料。例如，将式I的核苷一磷酸环状前药选择性3’-酰基化可以通过几种文献中所述方法达到(Protective groups in organic synthesis，Greene andWuts，John Wiley，纽约，1991)。另外，选择性3’-酰基化作用可以通过各种酯化方法进行，该反应在2’-位上存在的未经保护的叔羟基官能团上进行。酰基化作用也可以如前所述通过使用胺保护的氨基酸有效地进行(WO04/002422，Hanson等，Bioorg.Med Chem.2000，8，2681)，然后，在弱酸条件下除去胺保护基团。2’，3-环状碳酸酯的形成是另一个熟知的呋喃核糖基核苷转化的方法。于中性条件下，式I化合物经碳酸酯形成得到式II或III化合物(Pankiewicz，等，J.Org.Chem.，1985，50，3319)。
6-位的前药可以自相应的核苷卤代衍生物制备。在为式II或III化合物(其中R9或R10为取代的(如N3，H，-COR)情况下)，前药取代可以在核苷阶段(于5’-前药形成前)自相应的氯代或羟基官能团进行。可以如前述方法合成此类核苷前体(WO 02/057287)。通过叠氮基置换(Aso等，J.Chem SocPerkin Trans II，2000，81637)或氢化(Freer等，Tetrahedron，2000，56，45)制备这些嘌呤类似物是公知的方法。随后，将这些前药官能团取代的核苷转化为相应的式II或III的一磷酸环状前药。
其它方法用活化的磷酸酯与醇的偶合可以在有机碱的存在下完成。例如，如前文所述合成的氯代磷酸酯与醇在碱(例如吡啶或N-甲基咪唑)存在下反应。在某些情况下，在自氯代磷酸酯就地生成碘代磷酸酯，可以提高磷酰化反应(Stomberg，等，Nucleosides&Nucleotides.，1987，5815)。在碱(例如CsF或n-BuLi)存在下，氟代磷酸酯中间体也被用于磷酰化反应，以生成环状前药(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。通过过渡金属催化，氨基磷酸酯中间体可以偶合(Nagamatsu，等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。
氨基磷酸酯中间体的光学纯的非对映异构体与核苷的羟基的反应，可以在酸存在下，通过直接SN2(P)反应生成光学纯的磷酸酯前药(Nakayama，等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。或者，光学纯的磷酸酯前体与氟化物源(优选氟化铯或TBAF)反应，生成更具活性的氟代磷酸酯，使其与核苷的羟基反应，得到光学纯的前药，保持了磷原子上的构型(Ogilvie，等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，1277)。
式I前药可以通过相应的二氯化磷酸酯和醇反应合成(Khamnei，等，J.Med.Chem.，1996，394109)。例如，在碱(如吡啶和三乙胺)存在下，二氯化磷酸酯与取代的1，3-二醇反应，得到式I化合物。
此类反应性二氯化磷酸酯中间体可以自相应的酸和氯化剂制备，所述氯化剂为例如亚硫酰氯(Starrett，et al，J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Stowell，等，Tetrahedron Lett.，1990，313261)和五氯化磷(Quast，等，Synthesis，1974，490)。
醇的磷酰化反应也可以于Mitsunobu反应条件下，采用磷酸的环状1’，3’-丙基酯，在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下制备(Kimura等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1191)。该方法可以用于自相应的磷酸制备对映体纯的磷酸酯。磷酸酯前药也可以自游离酸通过Mitsunobu反应制备(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)，其它酸偶合试剂包括(但不限于)碳二亚胺(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189)和苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)_盐(Campagne，等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)。磷酸酯的环状-1，3-丙基前药也合成自NMP和取代的丙-1，3-二醇，该反应采用偶合试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、在碱(如吡啶)存在下进行。其它碳二亚胺基偶合剂例如1，3-二异丙基碳二亚胺和水溶性试剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)也可以用于合成环状前药。
磷酸酯前药可以自磷酸酯相应的四丁基铵盐和得自1，3-二醇的取代的-1，3-二碘代丙烷之间的烷基化反应制备(Farquhar等，Tetrahedron Lett.，1995 36，655)。此外，可以在亚磷酸三乙酯存在下，用磷酰氯将核苷转化为二氯化物中间体，并且用取代的-1，3-丙二醇淬灭，得到磷酸酯前药(Farquhar等，J.Org.Chem.，1983，26，1153)。
磷酰化反应也可以通过制备磷酸环状二酯和磺酰氯(优选8-喹啉磺酰氯)的混合酐，并且在碱(优选N-甲基咪唑)存在下，与核苷的羟基反应得到(Takaku，等，J.Org.Chem.，1982，47，4937)。另外，也可以以磷酸的对映体纯的环状二酯为原料经拆分得到对映体纯的磷酸酯(Wynberg，等，J.Org.Chem.，1985，50，4508)。
实施例本发明化合物和它们的制备方法可以通过实施例来进一步加以理解，所述实施例描述了制备化合物的一些方法。但是这些实施例并不用于限定本发明的范围，现在所知或今后发展的化合物的变体，也属于本发明下述要求保护的范围。
式I化合物可以如下文所述制备。给出的TLC条件用于AnaltechUNIPLATE薄板，GHLF硅胶，规格10×20cm，250微米。
外消旋1-(芳基)丙-1，3-二醇的合成实施例1通过格利雅加成反应和硼氢化反应制备1-(2’-呋喃基)-丙-1，3-二醇于0℃，向2-糠醛(3g，31.2mmol)的THF(60mL)溶液中加入1M乙烯基溴化镁的THF(34mL)液。搅拌1小时后，加入1M BH3THF络合物的THF溶液。于0℃，将反应用3N NaOH(20mL)和30％过氧化氢(10mL)淬灭。分离有机部分并浓缩。粗品产物用5％甲醇-二氯甲烷洗脱层析，得到1-(2’-呋喃基)丙-1，3-二醇(1g)。
实施例2通过苯甲氧化反应制备1-(2’-吡啶基)-丙-1，3-二醇步骤A(J.Org.Chem.22589(1957))向3-(2’-吡啶基)丙-1-醇(10g，72.9mmol)的乙酸(75mL)溶液中缓慢加入30％过氧化氢。将反应混合物加热至80℃16h。真空浓缩反应物，残留物溶于乙酸酐(100mL)，并于110℃加热过夜。反应完成后，蒸发乙酸酐。混合物用甲醇-二氯甲烷(1∶9)洗脱，层析得到10.5g纯二乙酸盐。
步骤B向二乙酸盐(5g，21.1mmol)的甲醇-水(3∶1，40mL)溶液中加入碳酸钾(14.6g，105.5mmol)。于室温下搅拌3h后，浓缩反应混合物。残留物用甲醇-二氯甲烷(1∶9)洗脱，层析得到2.2g晶体二醇。
实施例3通过格利雅加成自丙-1，3-二醇制备1-(芳基)-丙-1，3-二醇步骤A(J.Org.Chem.53911(1988))于-78℃，向草酰氯(5.7mL，97mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二甲基亚砜(9.2mL，130mmol)。于-78℃，搅拌反应混合物20min，然后加入3-(苄氧基)丙-1-醇(11g，65mmol)的二氯甲烷(25mL)液。于-78℃搅拌l小时后，用三乙胺(19mL，260mmol)淬灭反应并温热至室温，处理并用二氯甲烷洗脱进行柱层析，得到8g的3-(苄氧基)丙-1-醛。
步骤B于0℃，向3-(苄氧基)丙-1-醛(1g，6.1mmol)的THF溶液中加入1M4-氟代苯基溴化镁的THF(6.7mL，6.7mmol)溶液。将反应物温热至室温并搅拌1h。处理并用二氯甲烷洗脱进行柱层析，得到0.7g乙醇。
步骤C向苄基醚(500mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd(OH)2C(100mg)。于氢气下搅拌反应物16h。经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。残留物用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱，层析得到340mg产物。
实施例4自芳基醛制备1-芳基取代的-丙-1，3-二醇的通用方法步骤A(J.Org.Chem.554744 (1990))向-78℃的二异丙胺(2mmol)的THF(0.7mL/mmol二异丙胺)溶液中缓慢加入n-丁基锂(2mmol，2.5M的己烷溶液)。于-78℃搅拌反应物15min，然后缓慢加入乙酸乙酯(2mmol)的THF(0.14mL/mmol乙酸乙酯)溶液。再于-78℃搅拌30min后，加入含有芳基醛(1.0mmol的0.28mL THF)的THF溶液。然后于-78℃再搅拌反应物30min，温热至室温，再搅拌2h。经水溶液处理(0.5M HCl)后，有机层浓缩为粗品油(β-羟基酯)。
步骤B粗品羟基酯溶于醚(2.8mL/mmol)，冷却至冰浴温度，分次加入氢化铝锂(3mmol)。搅拌反应物，使冷浴熔化，反应物温度至室温。于室温下搅拌过夜，反应物再冷却至冰浴温度并用乙酸乙酯淬灭。用水溶液处理(0.5MHCl)得到粗品二醇，经层析或蒸馏纯化。
实施例4a1-(3-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇的合成如实施例4制备1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇，并进一步如下所述进行反应向压力容器中加入1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇(2g，8.6mmol)、甲醇(30mL)、三乙胺(5mL)和双(三苯膦)二氯化钯(0.36g，05mmol)。将密封的容器用一氧化碳于55psi加压并于85℃加热24h。打开冷却的容器并经硅藻土过滤反应混合物，用甲醇清洗。于减压下浓缩合并的滤液，经柱层析纯化残留物(硅胶，己烷/乙酸乙酯1/1)，得到目标化合物(1.2g)TLC己烷/乙酸乙酯2/8；Rf＝0.51H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)5.05-4.95(m，1H)，3.9(s，3H)，2-1.8(m，2H).
实施例4b1-(4-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇的合成1-(4-溴代苯基)-1，3-丙二醇可以如实施例4制备，并且进一步根据实施例4a反应。
TLC己烷/乙酸乙酯3/7；Rf＝0.351H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)5.1-5(m，1H)，3.91(s，3H)，2.05-1.9(m，2H).
合成对映体富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇的通用方法实施例5拆分外消旋1，3-二醇的通用方法实施例1-4中合成的外消旋二醇可以如下述方法被拆分，得到对映体。
步骤A向二醇(1.0mmol)的THF(1.0ml)溶液中加入六甲基二硅氮烷(2.1mmol)，然后再加入催化量的三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2-3滴)。于室温下搅拌1h后，将反应物用己烷(4mL)稀释，并随后用冰冷的水处理。得到的二甲硅烷基醚经层析纯化，或者如果已经足够纯，可以在下一步骤中直接使用粗品。
步骤B于-40℃，向二甲硅烷基醚(1.0mmol)和(-)-薄荷酮(1.1mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中缓慢加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.11mmol)。然后将反应物置于-50℃至-60℃48h，然后加入吡啶淬灭反应。温热至室温后，粗品混合物用己烷(4.0ml)稀释，经水溶液处理。层析分离两种缩酮。
步骤C
通过向分离的缩酮的甲醇溶液(4.0mL/mmol)中加入催化量的浓盐酸将其水解。于室温下搅拌过夜后，真空下除去甲醇，残留物经水溶液处理。经层析或结晶进一步纯化拆分的二醇。
实施例6通过夏普勒斯不对称环氧化反应合成对映体富集的1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷步骤A于室温下，向间-氯代-肉桂酸(25g，137mmol)的乙醇(275mL)分散液中加入浓硫酸(8mL)。回流反应物过夜并浓缩。向粗品中加入冰冷的水，滤出沉淀的白色固体并用冷水洗涤。于真空下干燥沉淀过夜，得到25g酯。(硅胶板上，二氯甲烷中的Rf＝0.5)步骤B于-78℃，用1小时，向间-氯代肉桂酸乙酯(23g，109.5mmol)的二氯甲烷溶液中滴加入1M DIBAL-H的二氯甲烷液(229mL，229mmol)。于-78℃，再搅拌反应物3h。加入乙酸乙酯淬火过量的DIBAL-H并加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，并于室温下搅拌反应物3h。分离有机层，盐用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的有机提取物，并于120℃/0.1mm蒸馏得到14g纯烯丙醇。(硅胶板上，1∶1乙酸乙酯∶己烷中的Rf＝0.38)步骤C.
向间-氯代肉桂醇(5g，29.76mmol)的二氯甲烷(220mL)溶液中加入活化的4_分子筛粉末(2.5g)，混合物冷却至-20℃。于-20℃，加入(+)-酒石酸二乙基酯(0.61mL，3.57mmol)并搅拌15min，然后加入四异丙氧化钛(0.87g，2.97mmol)。再搅拌反应物30min，滴加入5-6 M的叔-丁基氢过氧化物的庚烷(10mL，60mmol)溶液，并且保持内部温度为-20至-25℃。于-20℃再搅拌混合物3h，然后加入10％氢氧化钠的饱和的氯化钠(7.5mL)水溶液和醚(25mL)。反应物温热至10℃，搅拌15min，然后加入无水硫酸镁(10g)和硅藻土(1.5g)。再将混合物进一步搅拌15min，过滤并于25℃浓缩，得到粗品环氧醇。(硅胶板上，1∶1乙酸乙酯∶己烷中的Rf＝0.40)步骤D
于0℃、氮气下，向自前述反应中得到的粗品间-氯代环氧肉桂醇的二甲氧基乙烷(300mL)的溶液中滴加入65％Red-Al的甲苯溶液(18.63mL，60mmol)。于室温下搅拌3h后，溶液用乙酸乙酯(400mL)稀释并用饱和的硫酸钠溶液(50mL)淬灭。于室温下搅拌30min后，将形成的白色沉淀滤出并用乙酸乙酯洗涤。干燥滤液并浓缩。于125-130℃/0.1mm，蒸馏粗品产物，得到3.75g对映体富集的(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷。(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷中的Rf＝0.40)经HPLC((S，S)Whelko-0，购自Regis的250cm×4.0mm ID)测定，过量的对映体为二乙酸酯(经用乙酸酐、三乙胺、催化量的DMAP的二氯甲烷液处理二醇制备)。
(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷91％ee(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷中(+)二异丙基酒石酸酯＞96％ee。
也可以在同样的条件下，经由不对称环氧化作用并采用(-)-酒石酸的还原方法，以相似的收率制备(S)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷。(S)-3-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷的收率为79％ee。
实施例7经由氢转移反应合成对映体富集的1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷步骤A制备3-(3’-氯代苯基)-3-氧代-丙酸甲酯将22L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器、热电偶套管/温度计和氮气导管(在线吹入器)。用氮气充入烧瓶并顺序加入THF(6L)、t-丁氧化钾(1451g)和THF(0.5L)。于室温下搅拌得到的混合物15min，再置于20℃水浴中。将3L圆底烧瓶充入3’-氯代苯乙酮(1000g)和碳酸二乙酯(1165g)，并将得到的黄色溶液缓慢加至搅拌的叔-丁氧化钾溶液中，保持温度在16到31℃之间。加入完成后(1h，10min.)，除去冷浴并将溶液搅拌1小时30分钟。TLC显示反应完成。将5加仑固相分液漏斗充入冰水(4L)和浓盐酸(1.3L 12M的溶液)。将深红色反应溶液淬灭至酸水溶液中并将混合物搅拌15分钟。分离各层，水相(下层)再用甲苯(4L)萃取。合并的有机提取物用饱和的盐水(2×3L，每次搅拌10min)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于减压下浓缩得到1480g棕色油状物。将该油于高真空下放置(10torr)过夜得到1427g。将该物质真空蒸馏(短柱，馏分收集器)，于108-128℃/1-0.5托收集馏分，得到1273.9g黄色油状物。(Rf＝0.36，在20％乙酸乙酯/己烷中)。
步骤B制备(S)-3-(3’-氯代苯基)-3-羟基丙酸甲酯 将12L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器、温度计、加液漏斗(500mL)和氮导管(在线吹入器)。将烧瓶充入氮气并加入甲酸(292mL，350g)。将三乙胺(422mL，306g)装入加液漏斗中，然后于搅拌下缓慢加入，保持温度低于45℃。加入完成后(1h，30min)，在冰浴上搅拌溶液20min，然后于室温下再搅拌1h。继而向烧瓶中顺序加入3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸甲基酯(1260g)、DMF(2.77L，包括洗涤体积)和(S，S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-异丙基苯)(3.77g)。将烧瓶装上加热板，并将加液漏斗用冷凝器(5℃循环冷冻剂的冷凝器)代替。将搅拌的反应溶液缓慢加热至60℃(90min.达到60℃)，将反应物保持于60℃4.25h。HPLC显示剩余3％起始原料。于60℃再搅拌溶液8h，然后逐渐冷却至室温过夜。HPLC显示剩余0.5％起始原料。将5加仑固相分液漏斗充入水(10L)和MTBE(1L)。将反应溶液倾至混合物水溶液中，用1L MTBE将反应烧瓶清洗到分液漏斗中。将反应物搅拌几分钟并分离各层。水相再用另外的MTBE(2×1L)萃取，合并的有机提取物经盐水(1L)洗涤，并于减压下浓缩，得到1334g红色油状物。该油可以不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗品羟基酯(10mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入乙酸酐(22μL，0.23mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(22mg，0.18mmol)，并于室温下将溶液搅拌15min。溶液用二氯甲烷(10mL)稀释，用1M盐酸(3×3mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并于减压下浓缩。残留油溶于甲醇，经手性HPLC分析(Zorbax Rx-C18，250×4.6mm；流动相65/35(v/v)水/乙腈，等度洗脱；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15μL；于220nm UV监测。保留时间产物＝9.3min，起始原料＝17.2min)。羟基酯衍生为乙酸酯，经手性HPLC分析，显示得到91％ee.(HPLC条件柱Pirkle covalent(S，S)Whelk-O 10/100 krom FEC，250×4.6mm；流动相70/30(v/v)甲醇/水，等度洗脱；流速1.5mL/min；注射体积＝10μL；于220nm UV监测。保留时间S-羟基酯(乙酸酯)＝9.6min，R-羟基酯(乙酸酯)＝7.3min.)步骤C制备(S)-3-(3’-氯代苯基)-3-羟基丙酸向粗品羟基酯的10L旋转蒸发器烧瓶中加入氢氧化钠溶液(2.5L，2M溶液)。于常压、室温下，将得到的溶液在旋转蒸发器上搅拌2h。HPLC显示剩余5％起始原料(HPLC条件柱Zorbax Rx-C18，250×4.6mm流动相65/35(v/v)水/乙腈，等度洗脱；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15μL；于220nmUV监测。保留时间产物＝3.8min，起始原料＝18.9min.)。溶液pH为11(广泛pH试纸)。另外加入2M NaOH溶液调节pH至14(约100mL)，再搅拌溶液30min。HPLC显示反应完成。将溶液转移至5加仑固相分液漏斗，并用MTBE(2L)萃取。分离各层，丢弃有机提取物。将水相转回分液漏斗，并用12M HCl溶液(600mL)酸化。混合物用MTBE(1×2L，2×1L)萃取。将合并的酸性有机提取物干燥(MgSO4)、过滤并于减压下浓缩，得到1262g棕色、油状半固体。残留物用乙酸乙酯(1L)浆化，并转移至12L、装有机械搅拌器、加热板、冷凝器和温度计的3-颈圆底烧瓶中。将搅拌的混合物加热至所有固体溶解(28℃)，将深色溶液冷却至10℃(于11℃形成沉淀)。将混合物用己烷缓慢稀释(4L，1h)，将得到的混合物于＜10℃搅拌2h。过滤混合物并将收集的固体用冷的4/1己烷/乙酸乙酯(1L)洗涤，干燥至恒重(-30in.Hg，50℃，4h)。回收量＝837g米色固体。mp＝94.5-95.5℃用硼烷-THF将50mg羟基酸的样品还原为二醇(参见步骤D)。将得到的粗品二醇二乙酰化(如步骤B所述)，经手性HPLC分析。保留时间S-二醇(二乙酸酯)＝12.4min，R-二醇(二乙酸酯)＝8.8min.ee＝98％分离第二次得到的羟基酸。于减压下浓缩上述得到的滤液，获得260g棕色软泥。将该物质溶于乙酸乙酯(250mL)，并将搅拌的深色溶液用己烷(1000mL)缓慢稀释，将得到的混合物于室温下搅拌过夜。过滤混合物并将收集的固体用5/1己烷/乙酸乙酯(200mL)洗涤，干燥至恒重(-30in.Hg，50℃，16h)。回收量＝134g米色固体。ee＝97％
步骤D制备(S)-(-)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇 将22L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器、热电偶套管/温度计和氮导管(出口用于鼓泡)。烧瓶中充入2M硼烷-THF(3697g，4.2L)，并将搅拌的溶液冷却至5℃。搅拌下制备(S)-3-(3-氯代苯基)-3-羟基丙酸(830g)的THF(1245mL)溶液(缓慢吸热)。将反应烧瓶装上加液漏斗(1L)，将羟基酸溶液缓慢加至搅拌的硼烷溶液中，保持温度≤16℃。加入完成后(3h)，于冰浴温度下搅拌混合物1.5h。小心加入水(2.5L)，淬灭反应。加入完成后(30min)，加入3M NaOH溶液(3.3L)(温度升至35℃)，将得到的混合物再搅拌20min。(温度＝30℃)。反应混合物转移至5加仑固相分液漏斗，分离各层。水相用MTBE(2.5L)萃取，合并的有机提取物(THF和MTBE)用20wt％NaCl溶液(2L)洗涤，用MgSO4(830g)搅拌30min。混合物经硅藻土过滤，并于减压下浓缩得到735g深棕色油状物。
油状物经真空蒸馏纯化，于135-140℃/0.2mm Hg收集馏分得到712.2g无色油状物。
将二醇二乙酰化并经手性HPLC(e.e.＝98％)分析(参见步骤B)。保留时间S-二醇(二乙酸酯)＝12.4min，R-二醇(二乙酸酯)＝8.9min。[α]D＝-51.374(5mg/mL，在CHCl3中)实施例8通过氢转移反应合成对映体富集的1-(4’-吡啶基)-1，3-二羟基丙烷步骤A合成3-氧代-3-(吡啶-4-基)-丙酸甲酯将50L、3-颈烧瓶装上顶端搅拌器、加热板和氮导管。将烧瓶充入THF(8L)、叔-丁氧化钾(5kg，44.6mol)和THF(18L)。加入4-乙酰基吡啶(2.5kg，20.6mol)，随后加入碳酸二甲基酯(3.75L，44.5mol)。不加热下搅拌反应混合物2.5h，然后再加热至57-60℃搅拌3h。停止加热并将混合物缓慢冷却过夜(15h)。混合物经45cm布式漏斗过滤。固体移回50L烧瓶并用乙酸水溶液(3L乙酸的15L水溶液)稀释。混合物用MTBE萃取(1×6L，1×12L)。合并的有机相用Na2CO3水溶液(1750g的12.5L水)、饱和的NaHCO3水溶液(8L)和盐水(8L)洗涤，然后经MgSO4干燥(500g)过夜(15h)。过滤溶液并经旋转蒸发除去溶剂，得到6.4kg物质。将得到的悬浮液在冰浴上冷却，搅拌2h。过滤收集固体，经MTBE(500mL)洗涤，于20℃，在真空箱中干燥15h，得到2425g酮酯，为淡黄色固体。
浓缩MTBE母液至约1L。将得到的悬浮液在冰浴上冷却1h。过滤收集固体，MTBE(2×150mL)洗涤，在真空箱干燥，再次得到240g。
TLC.Merck硅胶板，1∶2 THF/己烷，UV灯，SM的Rf＝0.25，产物的Rf＝0.3。熔点74-76℃步骤B合成S-甲基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-丙酸酯 将22 L、3-颈圆底烧瓶装上顶端搅拌器、热电偶套管/温度计、加液漏斗(1L)和冷却器(空的)。烧瓶中充入氮气，充入甲酸(877g)，并用冰浴冷却，将三乙胺(755g)加至加液漏斗中，并用50分钟以上缓慢加到搅拌的甲酸中。加入完成后，除去冷浴并将反应溶液用DMF(5.0L)稀释。一次性加入酮酯(2648g)，随后加入另外的0.5L DMF。烧瓶装上加热板，并将搅拌的混合物逐渐加热至16℃，以溶解所有固体。一次性加入催化剂(S，S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(对-异丙基苯)(18.8g)，用1h将搅拌的混合物加热至55℃。于55℃，将得到的深色溶液搅拌16h。TLC显示反应完成。于减压下蒸发溶剂(高真空下Buchi R152旋转蒸发器，浴温＝60℃)，得到3574g棕色油状物。将油溶于二氯甲烷(10L)并将其转移至5加仑固相分液漏斗中。深色溶液经饱和的碳酸氢钠溶液(3.0L)洗涤，并将水相再用二氯甲烷(3.0L)萃取。合并的二氯甲烷萃取液经MgSO4(300g)干燥、过滤，并于减压下浓缩得到3362g棕色油状物。
柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流动相＝10∶90，乙醇∶己烷，等度洗脱；流速＝1.5mL/min；注射体积＝10μL；于254nmUV监测。
保留时间R-羟基酯＝19.9min。
S-羟基酯＝21.7min。
保留时间R-二醇＝14.2min。
S-二醇＝15.5min。
羟基酯1H NMR(CDCl3)δ2.73(d，2H，J＝1.5Hz)，3.73(s，3H)，4.35(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)，7.31(d，2H，J＝6.6Hz)，8.53(d，2H，J＝6.0Hz)Merck硅胶60板，2.5×7.5cm，250微米；UV灯5％MeOH的CH2Cl2液；S.M的Rf＝0.44，产物的Rf＝0.15。
e.e.＝87％羟基酯的S异构体。
步骤C合成S-(-)-1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇 将22L、4-颈圆底烧瓶装上顶端搅拌器、热电偶套管/温度计、加液漏斗(2L)、冷凝器和冷却器(空的)。向烧瓶中充入氮气并顺序充入硼氢化钠(467g，12.3mol)、1-丁醇(9.0L)和水(148mL，8.23mol)，将粗品羟基酯溶于1-丁醇(1.0L)并将溶液装入加液漏斗。用3.25h加入溶液，如有需要，采用冷却使温度低于62℃。加入完成后，搅拌混合物0.5h，然后将烧瓶装上加热板，并用0.75h将搅拌的混合物加热至90℃。于90-93℃搅拌混合物2.25h，然后用1.5h冷却至28℃。用碳酸钾水溶液(10wt/vol％，6L)淬灭反应混合物，并搅拌混合物10min。分离各层，丁醇相用碳酸钾水溶液(10wt/vol％，2L)和氯化钠溶液(15wt/vol％，2L)洗涤。于减压下除去溶剂(Buchi R152旋转蒸发器，高真空，浴温＝60℃)，直至得到浓缩溶液，收集10.5L蒸馏物。将乙腈(3L)装入蒸发器烧瓶，并减压蒸发溶剂。再将乙腈(9L)装入蒸发器烧瓶，于～60℃搅拌浆状物(在旋转蒸发器上旋转)(浴温＝70℃，大气压)15min。热的浆状物经硅藻土521过滤(先将1L乙腈中的250g浆状物预填到24cm布式漏斗)。于减压下将滤液部分浓缩(收集5L蒸馏物)，将得到的浆状物于大气压下在旋转蒸发器上加热至所有固体溶解(浴温＝65℃)。停止加热，并将得到的溶液在旋转蒸发器上搅拌10h，逐渐冷却至室温。过滤得到的混合物，将收集的固体经乙腈(2×200mL)洗涤，干燥至恒重(-30in.Hg，55℃，4h)，得到S-(-)-1-(4-吡啶基)-1，3-丙二醇，为黄色固体，重量496g。
熔点＝98-100℃HPLC条件柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流动相＝10∶90，乙醇∶己烷，等度洗脱；流速＝1.5mL/min；注射体积＝10μL，于254nm处UV监测。
保留时间R-二醇＝14.2min.
S-二醇＝15.5min.
Merck硅胶60板，2.5×7.5cm，250微米；UV灯；15％MeOH的CH2Cl2液；起始原料Rf＝0.38，产物Rf＝0.17，硼络合物Rf＝0.26。
实施例9通过(-)-β-氯代二异松蒎基(diisopinocampheyl)硼烷(DIPCl)还原合成(S)-3-(3’-氯代苯基)-1，3-二羟基丙烷步骤A制备3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸将12L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器和加液漏斗(2L)。向烧瓶中充入氮气，并加入二异丙胺(636mL)和THF(1.80L)。将热电偶探测器浸入反应溶液并将搅拌的内容物冷却至-20℃。将n-丁基锂(1.81L的2.5M己烷溶液)装入加液漏斗并于搅拌下缓慢加入，保持温度-20至-28℃。加入完成后(30min)，将加液漏斗用己烷(30mL)清洗，并将搅拌的溶液冷却至-62℃。搅拌下缓慢加入乙酸三甲基硅烷基酯(300g)，保持温度＜-60℃。加入完成后(30min)，将溶液于-60℃搅拌15min。于搅拌下缓慢加入3-氯代苯甲酰氯(295mL)，保持温度＜-60℃。加入完成后(65min)，除去冷浴并搅拌反应溶液1.25h，逐渐加热至0℃。反应烧瓶用冰浴冷却，然后向搅拌的溶液中加入水(1.8L)。搅拌反应混合物10min，然后用叔-丁基甲基醚(1.0L)稀释。分离下层的水相并转移至配有搅拌器的12L、3-颈圆底烧瓶中。加入叔-丁基甲基醚(1.8L)，搅拌的混合物冷却至＜10℃(冰浴)。加入浓HCl溶液(300mL的12M溶液)，剧烈搅拌混合物。分离各层并将水相用浓HCl(30mL)进一步酸化，并用叔-丁基甲基醚(1.0L)再萃取一次。合并的MTBE萃取液经盐水(1L)洗涤、干燥(MgSO4，70g)、过滤并减压浓缩得到827g黄色固体。粗品固体在己烷(2.2L)中浆化并转移至装有搅拌器的5L、3-颈圆底烧瓶中。于＜10℃，搅拌混合物(冰浴)1h，然后过滤，用己烷(4×100mL)洗涤并干燥至恒重(-30in.Hg，室温，14h)。回收量＝309g淡黄色粉末。
步骤B制备(S)-3-(3-氯代苯基)-3-羟基丙酸 将12L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器和加液漏斗(1L)。向烧瓶中充入氮气，并加入3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸(275.5g)和二氯甲烷(2.2L)。将热电偶探测器浸入反应浆状物中并将搅拌的内容物冷却至-20℃。用5min向搅拌的浆状物中加入三乙胺(211mL)至所有固体溶解。将(-)-β-氯代二异松蒎基硼烷(1.60M，1.04L)的二氯甲烷溶液装入加液漏斗，然后于搅拌下缓慢加入，保持温度-20至-25℃。加入完成后(35min)，溶液温热至冰浴温度(2-3℃)并搅拌4h。将水(1.2L)加至暗橙色反应混合物中，随后加入3M NaOH溶液(1.44L)。剧烈搅拌混合物5min，然后转移至分液漏斗。分离各层并将碱性水溶液相用乙酸乙酯(1.0L)洗涤。水相用浓HCl(300mL)酸化，用乙酸乙酯(2×1.3L)萃取。合并两种酸性的乙酸乙酯萃取液，盐水(600mL)洗涤、干燥(MgSO4，130g)，过滤并减压浓缩得到328g黄色油(放置后油结晶)。固体在乙酸乙酯(180mL)中浆化并转移至装有搅拌器的2L、3-颈圆底烧瓶中。冷却搅拌的混合物至＜10℃(冰浴)，然后用己烷(800mL)稀释。于冰浴温度下搅拌得到的混合物4h，然后过滤。收集的固体用4∶1己烷∶乙酸乙酯(3×50mL)洗涤并干燥至恒重(-30in.Hg，室温，12h)。回收量＝207.5g白色粉末。
步骤C制备(S)-(-)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇 化合物如实施例7中步骤D所述制备。
残留物溶于甲醇(1mL)并经手性HPLC(参见实施例7；步骤B)分析。ee＞98％。
实施例10通过催化不对称氢化反应制备1，3-二醇步骤Aβ-酮酯起始原料可以如实施例7步骤A所述方法合成。
步骤B于室温下，通过几次泵入/排出循环(N2)将含有β-酮酯(1mmol)的甲醇或乙醇(5-10mL/mmol酮酯)溶液脱气。将脱气溶液移至手袋(glove bag)并于N2气氛下倾至装备有搅拌棒和1.0mol％Ru-BINAP催化剂的不锈钢罐中。密封罐，自手袋除去并用H2净化，于室温下搅拌18-24h，再用150psiH2净化。排除氢气压后，打开气罐，移出反应混合物并浓缩。粗品β-羟基酯用于水解。
步骤C粗品β-羟基酯如实施例7步骤C所述水解。
步骤D活性β-羟基酸可以如实施例7步骤D所述还原。
合成外消旋磷酰化剂实施例11用于合成反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷的通用方法 式A实施例11.1合成反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷于室温下，将1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇(25g，134mmol)和三乙胺(62.5mL，442mmol)的THF溶液加到4-硝基苯基二氯代磷酸酯(37.7g，147mmol)的THF溶液中，于回流下，加热得到的溶液。2h后，TLC显示起始二醇消耗完毕，形成60/40比率的顺式和反式异构体(HPLC)。将澄清黄色溶液冷却至30℃，加入4-硝基苯酚钠(56g，402mmol))，于回流下，加热反应混合物。90min后，淡红色反应混合物冷却至室温并于室温下搅拌2h，然后置于冰箱中过夜。最终比率由HPLC确定为96/4反式/顺式。用饱和的氯化铵溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，有机物用0.3N氢氧化钠洗涤4次，除去硝基苯酚，然后再用饱和的氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。于减压下浓缩滤液，得到的固体自乙酸乙酯再结晶，得到大量白色针状物(45g，mp＝115-116℃，纯度98A％)。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子顺式-异构体5.6-5.8(m，1H)，反式-异构体5.5-5.69(m，1H)。
TLC条件Merck硅胶60 F254板，250μm厚；流动相＝60/40己烷/乙酸乙酯；Rf:二醇＝0.1，顺式-磷酸酯＝0.2，反式-磷酸酯＝0.35。
HPLC条件柱＝WatersμBondapack C18 3.9×300mm；流动相＝40/60乙腈/磷酸酯缓冲液pH 6.2；流速＝1.4mL/min；监测＝[email protected]；保持时间(单位分钟)顺式-异构体＝14.46，反式-异构体＝16.66，4-硝基苯酚＝4.14。
实施例11.2合成反式-4-(3-吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.6-5.8(m，1H)实施例11.3合成反式-4-(3，5-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同TLC条件Merck硅胶60 F254板，250μm厚；流动相＝50/50己烷/乙酸乙酯；Rf:二醇＝0.1，顺式-磷酸酯＝0.25，反式-磷酸酯＝0.4。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.7-5.5(m，1H)实施例11.4合成反式-4-(4-甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，用1-(4-甲基苯基)-1，3-丙二醇作为原料TLC50/50己烷/乙酸乙酯；Rf顺式-磷酸酯＝0.25；反式-磷酸酯＝0.35。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.65-5.5(m，1H)实施例11.5合成反式-4-(3，5-二甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3，5-二甲基苯基)-1，3-丙二醇作为原料TLC50/50己烷/乙酸乙酯；Rf∶顺式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.3。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.6-5.45(m，1H)实施例11.6合成反式-4-(3，5-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料TLC70/30己烷/乙酸乙酯；Rf∶顺式-磷酸酯＝0.3；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.85-5.7(m，1H)实施例11.7合成反式-4-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇作为原料TLC95/5二氯甲烷/乙醇；Rf反式-磷酸酯＝0.35。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.7-5.55(m，1H)实施例11.8合成反式-4-(3-甲氧基羰基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇作为原料TLC30/70己烷/乙酸乙酯；Rf顺式-磷酸酯＝0.5；反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子反式-异构体5.7-5.6(m，1H)实施例11.9合成反式-4-(4-甲氧基羰基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(4-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇作为原料
TLC30/70己烷/乙酸乙酯；Rf顺式-磷酸酯＝0.35；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.7-5.6(m，1H)实施例11.10合成反式-4-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(5-溴代吡啶-3-基)-1，3-丙二醇作为原料1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.65(m，1H)实施例11.11合成反式-4-(2，3-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，3-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13a，采用4-硝基苯酚和氢化锂，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子反式-异构体6-5.9(m，1H)实施例11.12合成反式-4-(2，3，5-三氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，3，5-三氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.9-5.7(m，1H)实施例11.13合成反式-4-(2-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13a，采用4-硝基苯酚和氢化锂，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子反式-异构体6-5.9(m，1H)实施例11.14合成反式-4-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷
与实施例11.1相同，以1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.55-5.45(m，1H)，3.3(s，6H)实施例11.15合成反式-4-(2-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-溴代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13a，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.95-5.85(m，1H)实施例11.16合成反式-4-(3-溴代-5-乙氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-溴代-5-乙氧基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子反式-异构体5.9-5.75(m，1H)，4.04(q，2H)，1.39(t，3H)。
实施例11.17合成反式-4-(2-三氟甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-三氟甲基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-质子反式-异构体6-5.75(m，1H).
实施例11.18合成反式-4-(4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf顺式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.6-5.5(m，1H)。
实施例11.19合成反式-4-(3-甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-甲基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯6/4；Rf顺式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.65-5.5(m，1H)。
实施例11.20合成反式-4-(4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.78-5.85(m，1H)。
实施例11.21合成反式-4-(2-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.9-6.1(m，1H)。
实施例11.22合成反式-4-(3-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.9(m，1H)。
实施例11.23合成反式-4-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.75-5.9(m，1H)。
实施例11.24合成反式-4-(3-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf顺式-磷酸酯＝0.25；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.95(m，1H)。
实施例11.25合成反式-4-(3，4-亚乙二氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3，4-亚乙二氧基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.9(m，1H)。
实施例11.26合成反式-4-(2-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-氟代-4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.7。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.9-6(m，1H)。
实施例11.27合成反式-4-(2，6-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，6-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.65。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体6.2-6.4(m，1H)。
实施例11.28合成反式-4-(2-氟代-5-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-氟代-5-甲氧基苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但不采用异构化反应，自顺式/反式混合物分离反式-异构体。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.95(m，1H)，3.8(s，3H)。
实施例11.29合成反式-4-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-氟代-4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.4-5.6(m，1H)。
实施例11.30合成反式-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-氯代-4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.5-5.6(m，1H)。
实施例11.31合成反式-4-(2-氟代-5-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-氟代-5-溴代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.8-5.9(m，1H)。
实施例11.32合成反式-4-(2，3，5，6-四氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，3，5，6-四氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.9-6(m，1H)。
实施例11.33合成反式-4-(2，3，6-三氟苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，3，6-三氟苯基)-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-质子反式-异构体5.9-6(m，1H)。
实施例11.34合成反式-4(R)-(苯基)-2-(4-氯代苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，采用经柱分离的1(R)-(苯基)-1，3-丙二醇作为原料，不需要进行异构化反应。
Rf＝0.5(50％EtOAc的己烷)。mp 90-92℃。C15H14ClO4P分析计算值C，55.49；H，4.35。实测值C，55.64；H，3.94。
实施例11.35合成反式-4(R)-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，采用经柱分离的1(R)-(苯基)-1，3-丙二醇作为原料，不需要异构化反应。
Rf＝0.4(50％EtOAc的己烷液)。mp 130-131℃。C15H14NO6P分析计算值C，53.74；H，4.21；N，4.18。实测值C，53.86；H，4.07；N，4.00。
实施例11.36合成反式-4(S)-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1(S)-(苯基)-1，3-丙二醇作为原料。
Rf＝0.2(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 128-129℃。C15H14NO6P分析计算值C，53.74；H，4.21；N，4.18。实测值C，53.69；H，4.53；N，4.23。
实施例11.37合成反式-4-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-丙二醇作为原料。
Rf＝0.32(35％EtOAc的己烷液)。mp 78-81℃。C16H13F3NO6P分析计算值C，47.66；H，3.25；N，3.47。实测值C，47.69；H，3.77；N，3.52。
实施例11.38合成反式-4-(2，4-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，4-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。
Rf＝0.32(35％EtOAc的己烷液)。mp 154-157℃。C15H12Cl2NO6P分析计算值C，44.58；H，2.99；N，3.47。实测值C，44.63；H，3.07；N，3.47。
实施例11.39合成反式-4-(3-溴代-4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-溴代-4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.2(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 108℃。C15H12NO6BrFP分析计算值C，41.69；H，2.80；N，3.24。实测值C，41.90；H，2.76；N，3.05。
实施例11.40合成反式-4-(2-吡啶基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇作为原料。mp99-102℃。C14H13N2O6P分析计算值C，50.01；H，3.90；N，8.33。实测值C，49.84；H，3.41；N，8.14。
实施例11.41合成反式-4-(3，4-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3，4-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.15(35％EtOAc的己烷液)。mp 126-129℃。C15H12Cl2NO6P分析计算值C，44.58；H，2.99；N，3.47。实测值C，44.71；H，3.49；N，3.41。
实施例11.42合成反式-4-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷
与实施例11.1相同，以1-(4-叔-丁基苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.20(35％EtOAc的己烷液)。mp 108-111℃。分析计算值C19H22NO6PC，58.31；H，5.67；N，3.58。实测值C，58.04；H，5.67；N，3.55。
实施例11.43合成反式-4-(3-噻吩基(thiophenyl))-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-噻吩基)-1，3-丙二醇作为原料。mp 94-96℃。分析计算值C13H12NO6PSC，45.75；H，3.54；N，4.10。实测值C，45.65；H，3.21；N，4.24。
实施例11.44合成反式-4-(3-呋喃基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(3-呋喃基)-1，3-丙二醇作为原料。mp108-111℃。C13H12NO7P分析计算值C，48.01；H，3.72；N，4.31。实测值C，48.06；H，3.61；N，4.26。
实施例11.45合成反式-4-(2-溴代-5-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2-溴代-5-氯代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.20(5％MeOH的CH2Cl2液)。mp 105-106℃。C15H12NO6BrClP分析计算值C，40.16；H，2.70；N，3.12。实测值C，39.97；H，2.86；N，3.06。
实施例11.46合成反式-4-(2，5-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，5-二氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.50(50％EtOAc的己烷液)。mp 120-122℃。C15H12F2NO6P分析计算值C，48.53；H，3.26；N，3.77。实测值C，48.46；H，3.52；N，3.87。
实施例11.47合成反式-4-(2，4-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以1-(2，4-二氟代苯基)-1，3-丙二醇作为原料。Rf＝0.50(50％EtOAc的己烷液)。mp 85-87℃。C15H12F2NO6P分析计算值C，48.53；H，3.26；N，3.77。实测值C，48.82；H，3.55；N，3.84。
实施例11.48合成反式-4-顺式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以反式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇作为原料(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)，无需平衡。Rf＝0.29(35％EtOAc的己烷液)。mp 118-121℃。C21H18NO6P分析计算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。实测值C，60.94；H，4.44；N，3.53。
实施例11.49合成反式-4-反式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以顺式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇作为原料(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)，无需平衡。Rf＝0.65(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 144-147℃。C21H18NO6P分析计算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。实测值C，61.21；H，4.58；N，3.36。
实施例11.50合成顺式-4-顺式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以顺式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)作为原料，无需平衡。Rf＝0.3(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 135-138℃。C21H18NO6P分析计算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。实测值C，61.29；H，4.77；N，3.46。
实施例11.51合成顺式-4-顺式-5-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以顺式-1，2-二苯基-1，3-丙二醇作为原料(Kristersson，P，Lindquist，K.，Acta Chem.Scand.B 1980，34，3，213-234)，无需平衡。Rf＝0.35(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 136-139℃。分析计算值C21H18NO6PC，61.32；H，4.41；N，3.41。实测值C，60.95；H，4.41；N，3.82。
实施例11.52合成反式-4-反式-5-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以顺式-1，2-二苯基-1，3-丙二醇作为原料(Kristersson，P，Lindquist，K.，Acta Chem.Scand.B 1980，34，3，213-234)，无需平衡。Rf＝0.65(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 176-178℃。分析计算值C21H18NO6PC，61.32；H，4.41；N，3.41。实测值C，61.09；H，4.46；N，3.80。
实施例11.53合成反式-4，4-二甲基-6-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷步骤A于-78℃、氮气下，用30分钟，向二异丙胺(58.4g，577mmol)的无水乙醚(500mL)溶液中加入n-BuLi(215mL，2.5M的己烷液，538mmol)。搅拌反应物10min，用30分钟的时间加入乙酸乙酯(55mL，558mmol)。用30分钟将刚蒸馏的苯甲醛(47mL，443mmol)的乙醚(50mL)溶液缓慢加入，混合物温热至室温。于0℃，将反应用饱和的氯化铵(150mL)淬灭。洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4)并浓缩，得到粗品加成产物。
步骤B于-78℃，向粗品产物(10.6g，54.6mmol)的无水乙醚溶液中加入MeMgBr(60mL，3.0M的THF，180mmol)，混合物温热至室温并搅拌过夜。于0℃，将反应用氯化铵(50mL)淬灭，并用EtOAc(350mL)稀释。洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。粗品产物经柱层析纯化(0-10％EtOAc的CH2Cl2)，得到3，3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二醇(7g)，为淡黄色油。
步骤C与实施例11.1相同，以3，3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二醇作为原料，无需平衡。Rf＝0.18(35％EtOAc的己烷液)。mp 131-133℃。C17H18NO6P分析计算值C，56.20；H，4.99；N，3.86。实测值C，56.00；H，5.03；N，3.86。
实施例11.54合成顺式-4-(3-氯代苯基)-顺式-5-甲氧基-(-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷和反式-4-(3-氯代苯基)-顺式-5-甲氧基-(-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(11.55)步骤A于-78℃，通过加液漏斗向二异丙基氨化锂(356mmol)的THF(500mL)溶液中缓慢加入2-甲氧基-甲基乙酸酯(38.8mL，392mmol)。于-78℃，搅拌反应物30min，然后加入3-氯代苯甲醛(20.1mL，178mmol)。反应物温热至室温并用饱和的NH4Cl(500mL)水溶液淬灭。混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有机提取物经水洗涤并干燥(无水Na2SO4)。粗品产物经柱层析纯化(5-50％EtOAc的己烷)，得到3-(3-氯代苯基)-3-羟基-2-甲氧基-甲基丙酸酯(proprionate)(39g)，为淡黄色油状物。
步骤B用10分钟，向得自步骤A的酯(39g，159mmol)的乙醇(500mL)溶液中分3份加入硼氢化钠(6.2g，159mmol)。将反应物回流3h，减压蒸发乙醇。残留物溶于EtOAc(500mL)，经水洗涤并干燥(无水Na2SO4)。粗品产物经柱层析纯化(1-5％MeOH-CH2Cl2)，得到二醇(28g)，为无色油状物。
步骤C向二醇(28g，129mmol)的丙酮(250mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(10mL)，随后加入对-甲苯磺酸(500mg，2.64mmol)并将反应物加热至回流过夜。反应物冷却至室温，真空除去丙酮。残留物溶于乙酸乙酯，并用NaHCO3、水洗涤并干燥(无水Na2SO4)。缩酮经柱层析(5-10％EtOAc的己烷液)分离，得到1，2-顺式缩酮(7.26g)和1，2-反式缩酮(0.9g)非对映异构体。
步聚D将1，2-顺式缩酮(4.5g，17.5mmol)溶于70％TFA(10mL)水溶液，并于室温下反应过夜。反应物用乙腈(30mL)稀释，并于减压下除去挥发物。残留物溶于EtOAc(300mL)，有机层经饱和的NaHCO3水溶液、水洗涤并干燥(无水Na2SO4)。粗品产物经柱层析纯化(1-5％MeOH-CH2Cl2)，得到1，2-顺式二醇非对映异构体(3.5g)。
上一步骤之后，将1，2-反式缩酮非对映异构体水解，得到1，2-反式-二醇非对映异构体。
步骤E采用实施例11.1所述方法，使1，2-顺式-二醇非对映异构体经磷酰化反应，无需平衡，得到下述两种异构体。
11.54Rf＝0.57(5％EtOAc的CH2Cl2)。mp 110-112℃。C16H15NO7PCl分析计算值C，48.08；H，3.78；N，3.50。实测值C，48.35；H，3.56；N，3.69。
11.55Rf＝0.34(5％EtOAc的CH2Cl2)。mp 131-134℃。C16H15NO7PCl.0.3 H2O分析计算值C，47.44；H，3.88；N，3.46。实测值C，47.23；H，4.01；N，3.46。
实施例12采用三氯氧化磷合成反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷的通用方法。
于0℃，将三氯氧化磷(3.4mL，36.3mmol)加到1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇的二氯甲烷溶液中，随后再加入三乙胺(10.2mL，73mmol)。2h后，将4-硝基苯酚钠(10.63g，66mmol)加至顺式/反式氯代磷酸酯试剂的溶液中，将橙色反应混合物于回流下加热1h。冷却的溶液分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液。分离有机物，经硫酸钠干燥、过滤并于减压下浓缩。残留物溶于THF，加入4-硝基苯酚钠(10.63g，66mmol)，将橙色反应混合物加热至回流3h(HPLC，95/5反式/顺式)。冷却的溶液分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液之间。分离有机物，用0.3N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。如实施例10自乙酸乙酯再结晶，得到磷酸酯反应物。
实施例134-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-一氧杂磷杂环己烷的顺式/反式混合物的反式-异构体的富集的方法4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷的顺式/反式混合物如实施例11制备，但顺式和反式异构体经柱层析分离，然后加入4-硝基苯酚。
通过向4-硝基苯酚盐溶液中加入顺式-异构体溶液与下述碱，使顺式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷异构体化为反式异构体。
实施例13a于室温下，将氢化锂(19.4mg，2.44mmol)加入4-硝基苯酚的THF溶液。于室温下搅拌黄色溶液30min。将顺式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-一氧杂磷杂环己烷(300mg，0.813mmol)的THF溶液加至4-硝基苯酚锂的溶液中。于室温下搅拌橙色反应混合物。5h后，比率为92.9/5.4反式/顺式(HPLC确定值)。
实施例13b与上述方法相同，采用三乙胺代替氢化锂。20h后，反式/顺式比率为90.8/5.3。
实施例13c与上述方法相同，采用DBU代替氢化锂。3h后，反式/顺式比率为90.8/5.3。
合成对映体富集的磷酰化试剂实施例14合成对映体富集的反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷的通用方法 实施例14a合成(+)-(4R)-反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷于0℃，将(+)-(R)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇(3g，16.1mmol)和三乙胺(6.03ml，59.6mmol)的THF(80mL)溶液滴加至4-硝基苯氧基二氯代磷酸酯(7.63g，29.8mmol)的150mL THF溶液中。约2h后，起始原料二醇消耗完毕，形成2种异构4-硝基苯基磷酸酯，再加入三乙胺(8.31mL)，随后再加入4-硝基苯酚(8.29g，59.6mmol)。搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯和水。洗涤有机相(0.4M NaOH、水和饱和的NaCl溶液)并经MgSO4干燥。浓缩并用30％乙酸乙酯的己烷液层析残留物，得到4.213g所需产物。
HNMR(200MHz，CDCl3)8.26(2H，d，J＝9.7Hz)，7.2-7.5(6H，m)，5.56(1H，ap母体d，J＝11.7Hz)，4.4-4.7(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)。
mp114-115℃。[α]D＝+91.71。元素分析C15H13NO6ClP计算值C48.73，H3.54，N3.79。实测值C48.44，H3.20，N3.65
实施例14b合成(-)-(4S)-反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷 以类似方法，自3.116g(-)-(S)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇得到4.492g所需磷酸酯。
HNMR(200MHz，CDCl3)8.26(2H，d，J＝9.7 Hz)，7.2-7.5(6H，m)，5.56(1H，ap母体d，J＝1 1.7 Hz)，4.4-4.7(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)。
mp114-115℃。[α]D＝-91.71.元素分析C15H13NO6ClP计算值C48.73，H3.54，N3.79。实测值C48.61，H3.36，N3.66。
实施例14c合成(-)-(4S)-反式-苯基-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷与实施例11.1相同，以S-(-)-1-苯基-1，3-丙二醇作为原料，但如实施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，进行异构化反应。
TLC己烷/乙酸乙酯4/1；Rf＝0.41H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 300 MHz)C’-质子反式-异构体5.85-5.75(m，1H)。
实施例15在合成对映体富集的磷酰化试剂的过程中保持对映体过量的通用方法实施例15a合成(-)-(4S)-反式-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷 向装有顶端搅拌器和氮导管的12L圆底烧瓶中加入(S)-(-)-1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇(1.2kg，7.83mol)和吡啶(6L)，于室温下剧烈搅拌0.5h直至所有固体溶解。其间，将22L、3-颈烧瓶装上顶端搅拌器、热电偶，冷浴和氮导管。向该容器中加入4-硝基苯基二氯代磷酸酯(2.01kg，7.83mol)和吡啶(6L)。将得到的混合物冷却至3.3℃。二醇完全溶解后(0.5h)，加入三乙胺(190mL，1.36mol)，将略暗、黄棕色溶液分份转移至22L烧瓶的2L加液漏斗中。用3.25h将溶液加至冷的二氯代磷酸酯溶液中。加入完成后，去掉冷浴，继续搅拌3h。在该过程中，将50L、3-颈烧瓶加上机械搅拌器、热电偶、加液漏斗、冷浴(冰水)和氮导管。然后将氢化钠(180g，4.5mol)和THF(1L)装入烧瓶，将4-硝基苯酚(817g，5.87mol)的THF(1L)溶液装入加液漏斗。硝基苯酚溶液缓慢加至冷的氢化钠悬浮液中。加入完成后，于室温下，将得到的亮橙色悬浮液搅拌1h。当二醇-二氯化物反应完成后，黑色悬浮液经真空过滤。将玻璃器皿和滤饼(三乙胺-HCl)用THF(1L)清洗，将合并的滤液和洗涤液倾至橙色的4-硝基苯酚钠的悬浮液中。然后将得到的混合物于40℃加热3.5h，此时去掉加热板，于室温下再搅拌反应物11h。于45-50℃、减压下，在旋转蒸发器上将粗品反应混合物浓缩(油泵)。将得到的浓黑泡沫焦油溶于1.5M HCl溶液(12L)和乙酸乙酯(8L)溶液。将混合物转移至12.5加仑分液漏斗中，搅拌10min，分离各相。乙酸乙酯相用另外的1.3L 1.5M HCl水溶液洗涤。向合并的水溶液相中加入二氯甲烷(8L)，剧烈搅拌混合物，小心地用固体碳酸氢钠中和。分离各层，水溶液相用二氯甲烷(8L)萃取。合并的有机相经硫酸镁(600g)干燥并过滤。在旋转蒸发器上浓缩溶液直到大部分溶剂除去，得到浓悬浮液。加入2-丙醇(5L)，蒸发直至收集到4L蒸馏物。加入2-丙醇(3L)，继续蒸发至收集到3L蒸馏物。浓浆用2-丙醇(2L)稀释，冷却(冰浴)搅拌混合物1h。过滤收集固体，经2-丙醇(2L)洗涤，在真空箱中干燥(-30in.Hg，55℃，18h)至恒重为1.86kg。
mp 140-142℃比旋光＝-80.350(c＝1.0，MeOH)；ee＝99+％反式HPLC条件柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流动相＝50∶50，2-丙醇∶己烷，等度洗脱；流速＝1.0mL/min；注射体积＝10μL；于254nm UV监测。
顺式/反式平衡经HPLC监测。停止于92％反式，6.6％顺式。r.t.＝反式异构体6.9min.，顺式异构体10.9min。
1HNMR(DMSO-d6)∶δ＝2.23-2.29(m，2H)，4.56-4.71(m，2H)，5.88-5.95(m，1H)，7.44(d，2H，J＝5.8Hz)，7.59(d，2H，J＝9.2Hz)，8.34(d，2H，J＝9.4Hz)，8.63(d，2H J＝5.8Hz)实施例15b合成(-)-(4S)-(-)-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷将1L、3-颈圆底烧瓶加上机械搅拌器、加液漏斗、温度计和N2导管。烧瓶中装入S-(-)-1-(吡啶-4-基)-丙-1，3-二醇(25g，163.4mmol)和乙酸乙酯(250mL)，用15min将得到的悬浮液用4N HCl溶液的二_烷(43mL，176mmol)缓慢处理。于室温下搅拌30min，于正流N2下，尽可能快地以固体形式加入4-硝基苯基二氯代磷酸酯(41.81g，163.4mmol)。用干冰-丙酮冷浴将反应混合物调节至内部温度为-10℃。加入三乙胺(79mL，572mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液，保持反应物温度＜-5℃。加入三乙胺溶液完成后30分钟，除去冷浴，将反应混合物于室温下搅拌1h。过滤反应混合物，除去三乙胺-盐酸盐，用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤，直至滤液显示只有微弱吸收。于减压下，蒸发滤液至体积150-175mL。将4-硝基苯酚(7.5g，54.3mmol)和三乙胺(9mL)加至浓缩溶液并将得到的橙色反应混合物于室温下搅拌24h。反应混合物中形成的固体经过滤收集，用乙酸乙酯(2×25mL)和甲基叔-丁基醚(25mL)洗涤并于55℃在真空下干燥得到31.96g所需产物。与实施例14a的分析数据相同。
实施例16通过反式-磷酸酯加成反应制备2′-C-β-甲基-7-脱氮杂腺苷前药16.14-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

步骤A于室温下，向4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(US2002-0147160A1，WO 02/057827)(10g，0.356mol)的无水丙酮(145mL)和无水DMF(35mL)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(33.8g，0.18mol)和原甲酸三乙基酯(31.2mL，28.5mol)。反应物温热至～80℃，于氮气下搅拌3h。减压蒸发混合物。油状残留物经柱层析(5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到异亚丙基衍生物(8.6g)，为白色固体。
步骤B向2’，3’-O-异亚丙基-4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.094g，0.29mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔-丁基氯化镁，并于氮气下搅拌30min。然后将反应混合物冷却至-55℃，然后滴加入磷酰化试剂(制备方法如实施例11.1所述)(0.13g，0.35mmol)的DMF(1.5mL)液。将反应物温热至室温并于氮气下搅拌2h。于减压下蒸发混合物并经层析纯化(5％MeOH的CH2Cl2液)，得到0.070g的2’，3’-O-异亚丙基保护的前药，为黄色固体。
步骤C将得自上述步骤的前药(0.15g，0.27mmol)溶于预冷的75％TFA/H2O(20mL)，并于0℃搅拌2h。于减压下蒸发反应混合物。粗品产物经快速层析纯化(1％NH4OH的10％MeOH的CH2Cl2水溶液)，得到0.142g目标化合物，为灰白色固体。
Rf＝0.40(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 138-141℃。C21H24ClN4O7P.0.4 CH2Cl2分析计算值C，47.18；H，4.59；N，10.28。实测值C，46.97；H，4.59；N，10.11。
下述实施例如实施例16.1步骤A-C所述合成，采用实施例1-15的磷酰化试剂。
16.24-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2，5-二氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 145-148℃。C21H23N4O7F2P.1.35 H2O.1.0 CF3CO2H分析计算值C，42.45；H，4.14；N，8.62。实测值C，42.18；H，3.77；N，8.42。
16.34-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-氯代-4-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 128-130℃。C21H23N4O7FClP.2H2O.1.9CF3CO2H分析计算值C，38.11；H，3.73；N，7.17。实测值C，38.04；H，3.28；N，7.02。
16.44-氨基-7-(顺式-5’-O-[6，6-二甲基-4-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.40(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 140-142℃。C23H29N4O7P.1H2O.0.4 CF3CO2H分析计算值C，50.32；N，5.57；N，9.86。实测值C，50.38；H，5.12；N，9.96。
16.54-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 135-138℃。C21H24ClN4O7P.0.2 H2O.0.4 CH2Cl2分析计算值C，46.87；H，4.63；N，10.22。实测值C，47.02；H，4.25；N，9.99。
16.64-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸盐。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 125-128℃。C21H24N4O7ClP.1.6 CH3SO3H.1.0 H2O分析计算值C，39.76；H，4.78；N，8.21；S，7.52。实测值C，39.39；H，4.30；N，8.30；S，7.96。
16.74-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.40(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH液)。mp 183-185℃。C20H24N5O7P.1.6H2O分析计算值C，47.45；H，5.42；N，13.83。实测值C，47.78；H，5.47；N，13.77。
16.84-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2液)。C21H24FN4O7P.0.3 H2O分析计算值C，50.46；H，4.96；N，11.21。实测值C，50.63；H，5.35；N，10.94。
16.94-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH液)。C21H24BrN4O7P.0.5H2O分析计算值C，44.70；H，4.47；N，9.93。实测值C，44.58；H，4.52；N，9.56。
16.104-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 132-135℃。分析计算值C21H24BrN4O7P.0.5 H2OC，44.7；H，4.47，N；9.93。实测值C，44.73；H，4.69；N，9.82。
16.114-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(5-溴代吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的EtOAc液)mp 132-135℃。C20H23N5O7BrP.0.5 H2O.0.5 EtOAc分析计算值C，43.36；H，4.63；N，11.49。实测值C，43.37；H，4.80；N，11.16。
16.124-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.42(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 115-118℃。分析计算值C21H25N4O7P.0.4 EtOAc.1.0 H2OC，51.25；H，5.75；N，10.58。实测值C，51.07；H，5.88；N，10.35。
16.134-氨基-7-(顺式-5’-O-[4，5-顺式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 174-177℃。C29H30F3N4O9P.1.75 H2O分析计算值C，49.90；H，4.48；N，8.03。实测值C，49.68；H，4.82；N，8.1。
16.144-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Rf＝0.48(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 187-190℃。C21H24ClN4O7P.H2O.0.2 DMF分析计算值C，47.72；H，5.05；N，10.77。实测值C，47.66；H，5.02；N，10.96。
16.154-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氟代-5-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H23BrFN4O7P.1.3H2O分析计算值C，42.27；H，4.32；N，9.39。实测值C，42.26；H，4.03；N，9.36。
16.164-氨基-7-(顺式-5’-O-[4，6-顺式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.20(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 140-143℃。C27H29N4O7P.1.25H2O.CF3CO2H分析计算值C，50.55；H，4.75；N，8.13。实测值C，50.25；H，4.88；N，7.99。
16.174-氨基-7-(顺式-5’-O-[4(3，5-双-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 130-134℃。C23H23N4O7P.0.6H2O分析计算值C，44.33；H，3.91；N，8.99。实测值C，44.29；H，4.13；N，8.98。
16.184-氨基-7-(反式-5’-O-[4，6-顺式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp＞220℃。C27H29N4O7P.0.9 H2O分析计算值C，57.02；H，5.46；N，9.85。实测值C，57.55；H，5.97；N，9.88。
16.194-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(3-溴代-吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的EtOAc液)。mp 116-120℃。C20H23N5O7BrP.1H2O.0.6 EtOAc分析计算值C，42.90；H，4.79；N，11.17。实测值C，42.90；H，4.42；N，10.82。
16.204-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 184-188℃。C22H24F3N4O7P.0.6H2O分析计算值C，47.59；H，4.57；N，10.09。实测值C，47.46；H，4.96；N，10.10。
16.214-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 120-124℃。C21H23Cl2N4O7P.0.5H2O分析计算值C，45.50；H，4.36；N，10.11。实测值C，45.32；H，4.58；N，10.26。
16.224-氨基-7-(反式-5’-O-[4，5-顺式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.75(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 160-163℃。分析计算值C27H29N4O7P.1.2 H2OC，56.48；H，5.51；N，9.76。实测值C，56.34，H，5.75；N，9.71。
16.234-氨基-7-(顺式-5’O-[顺式-(5-甲氧基-4-苯基)2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 116-120℃。分析计算值C22H26N4O8PCl.1.75 H2O.1.5 CF3CO2HC，40.39；H，4.20；N，7.54。实测值C，39.95；H，3.85；N，7.38。
16.244-氨基-7-(顺式-5’-O-[反式-(5-甲氧基-4-苯基)2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 140-143℃。分析计算值C22H26N4O8PCl.2.5 H2O.2.2 CF3CO2HC，37.89；H，4.00；N，6.70。实测值C，37.73；H，3.61；N，6.85。
16.254-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-溴代-5-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 193-196℃。C21H23N4O7PClBr.1.75 H2O.1 CF3CO2H分析计算值C，37.57；H，3.77；N，7.62。实测值C，37.20；H，3.49；N，7.36。
16.264-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-185℃。C21H23N4O7Cl2P.0.3MeOH.0.5 H2O分析计算值C，45.37；H，4.50；N，9.93。实测值C，45.36；H，4.18；N，9.58。
16.274-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 135-140℃。C21H23N4O7F2P.1.0H2O分析计算值C，47.55；H，4.75；N，10.56。实测值C，47.29；H，4.51；N，10.28。
16.284-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(R)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 126-128℃。C21H24ClN4O7P.1.0H2O分析计算值C，47.69；H，4.96；N，1059。实测值C，47.31；H，4.77；N，10.3。
16.294-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 115-120℃。C22H24F3N4O7P.1.0H2O.1.0 CF3CO2H分析计算值C，42.61；H，4.02；N，8.28。实测值C，42.78；H，4.07；N，8.27。
16.304-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(R)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(20％MeOH的EtOAc液)。mp 132-136℃。C20H24N5O7P.0.03H2O.0.7 CH2Cl2分析计算值C，46.52；H，4.79；N，13.14。实测值C，46.13；H，4.39；N，13.50。
16.314-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-溴-4-氟-苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的EtOAc液)。mp 122-125℃。C21H23N4O7FBrP.0.2 CF3CO2H分析计算值C，43.12；H，3.92；N，9.40。实测值C，42.82；H，3.76；N，9.57。
16.324-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的EtOAc液)。mp 134-138℃。C20H24N5O7P.1.5H2O分析计算值C，47.62；H，5.40；N，13.88。实测值C，47.89；H，5.08；N，13.97。
16.334-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.50(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 88-90℃。C20H24N5O7P.2.3H2O.1.3 CF3CO2H分析计算值C，40.69；H，4.52；N，10.50。实测值C，40.38；H，4.86；N，10.90。
16.344-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(R)-(苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H25N4O7P.0.1EtOAc.0.2 CF3CO2H分析计算值C，51.54；H，5.16；N，11.03。实测值C，51.92；H，4.78；N，10.75。
16.354-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-184℃。C21H24N4O7ClP.2.0H2O.2.9 CF3CO2H分析计算值C，36.68；H，3.55；N，6.38。实测值C，36.33；H，3.35；N，6.44。
16.364-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H23F2N4O7P.1.9H2O.1.1CF3CO2H分析计算值C，41.46；H，4.18；N，8.34。实测值C，42.07；H，4.02；N，8.68。
16.374-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 80-85℃。C22H26N4O8FP.0.4H2O.2.0 CF3CO2H分析计算值C，41.11；H，3.82；N，7.37。实测值C，41.13；H，3.50；N，7.54。
16.384-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氯代-4-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.46(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 138-141℃。C21H23ClFN4O7P.0.3 H2O.0.9 CF3CO2H分析计算值C，43.00；H，3.88；N，8.80。实测值C，42.73；H，4.21；N，8.55。
16.394-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 101-103℃。C21H24FN4O7P.1.5 H2O分析计算值C，48.37；H，5.22；N，10.74。实测值C，48.70；H，5.47；N，10.43。
16.404-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(2-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.42(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C22H24N5O7P.2 H2O.0.1 CF3CO2H分析计算值C，48.58；H，5.16；N，12.76。实测值C，48.86；H，5.51；N，12.70。
16.414-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 145-148℃。C21H24N4O7PCl.0.7CH2Cl2.1.2 CF3CO2H分析计算值C，40.93；H，3.79；N，7.92；F，9.67。实测值C，40.43；H，3.77；N，8.22；F，9.47。
16.424-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-苯基-5，6-四亚甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.24(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 110-113℃。C25H31N4O7P.2.0 H2O分析计算值C，53.00；H，6.23；N，9.89。实测值C，53.03；H，5.93；N，9.91。
16.434-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.51(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 157-160℃。C22H24N5O7P.2.5H2O分析计算值C，48.35；H，5.35；N，12.82。实测值C，48.50；H，5.72；N，12.77。
实施例17通过反式-磷酸酯加成反应制备2′-C-β-甲基-7-脱氮鸟苷前药母体核苷2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以如US2002-0147160A1和WO 02/057827所述合成。
核苷可以如实施例16步骤A、B和C所述转化为相应的前药。
下列实施例可以如步骤A-C所述合成。
17.12-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。C21H24CIN4O8P.1.2CF3CO2NH4.1.0 CF3CO2H分析计算值C，38.22；H，3.76；N，9.13。实测值C，37.93；N，3.80；N，9.40。
17.22-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175℃。C21H24ClN4O8P.0.5H2O分析计算值C，47.07；H，4.70；N，10.46。实测值C，46.73；H，4.90，N，10.16。
17.32-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(5-溴代-2-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.41(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H23BrFN4O8P.0.5H2O.0.2 CF3CO2H分析计算值C，41.38；H，3.93；N，9.02。实测值C，41.60；H，4.32；N，8.77。
17.42-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.38(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 142-145℃。C21H24N4O8P.0.7H2O.0.9 CF3CO2H分析计算值C，39.89；H，3.86；N，8.16。实测值C，39.53；H，3.65；N，8.43。
17.52-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-氯代-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.45(20％MeOH的CH2Cl2。C21H23N4O8FClP.1.4 H2O分析计算值C，44.24，H，4.78；N，9.83。实测值C，43.77；H，4.78；N，10.31。
17.62-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.35(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 170-173℃。C21H23F2N4O8P.2.0H2O.0.4 CF3CO2NH4分析计算值C，42.45；H，4.67；N，9.99。实测值C，42.28；H，4.76 N，9.96。
17.72-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H24ClN4O8P.1.25H2O.0.2 CF3CO2H分析计算值C，44.92；H，4.70；N，9.79。实测值C，44.93；H，5.09；N，10.08。
17.82-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.4(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 180-190℃。C20H24N5O8P.1.3CF3CO2H.0.3 CH2Cl2分析计算值C，41.23；H，3.91；N，10.50。实测值C，40.96；H，3.46；N，11.05。
17.92-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-188℃。C22H24N4O8F3P.0.8CF3CO2H分析计算值C，43.50；H，3.84；N，8.60。实测值C，43.55；H，3.97；N，8.98。
17.102-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(R)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-βD-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.50(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 170-180℃。
17.112-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)mp 182-185℃。C21H23N4O8F2P.0.3EtOAc.0.2 CF3CO2H分析计算值C，46.99；H，4.47；N，9.70。实测值C，47.26；H，4.32；N，9.46。
17.122-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H23N4O8C12P.0.1EtOAc.0.2 CF3CO2H分析计算值C，44.16；H，4.08；N，9.45。实测值C，44.33；H，4.44；N，9.18。
17.132-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.21(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 138-141℃。C20H24N5O8P.2.2 H2O分析计算值C，45.07；H，5.33；N，13.14。实测值C，45.12；H，5.40；N，12.89。
17.142-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 170℃。C21H24FN4O8P.1.5H2O分析计算值C，46.93；H，5.06；N，10.42。实测值C，46.92；H，5.12；N，10.44。
17.152-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-溴代-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175-179℃。C21H23BrFN4O8P.0.5 H2O.0.5 EtOAc分析计算值C，43.01；H，4.39；N，8.72。实测值C，43.03；H，4.49；N，8.49。
17.162-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(R)-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 128-133℃。C21H25N4O8P.1.1H2O.0.3 CF3CO2H分析计算值C，47.48；H，5.07；N，10.25。实测值C，47.61；H，5.36；N，9.91。
17.172-氨基-7-(顺式-5′-O-[4，5-顺式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.45(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 1 87-1 90℃。C27H29N4O8P.2H2O.1.3 CF3CO2H分析计算值C，47.23；H，4.59；N，7.44。实测值C，46.83；H，4.33；N，7.31。
17.182-氨基-7-(顺式-5′-O-[6，6-二甲基-4-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.40(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-194℃。C23H29N4O8P.2.0H2O.1.0 CF3CO2H分析计算值C，44.78；H，5.11；N，8.36。实测值C，44.40；H，4.67；N，8.22。
17.192-氨基-7-(顺式-5′-O-[顺式-(5-甲氧基-4-苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 148-151℃。C22H26N4O9ClP.1.0 H2O分析计算值C，45.96；H，4.91；N，9.75。实测值C，46.03；H，4.80；N，9.64。
17.202-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 215-220℃。C21H23N4O8F2P.1.0H2O.1.0 CF3CO2H分析计算值C，41.83；H，3.97；N，8.48。实测值C，41.70；H，3.77；N，8.50。
17.212-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 180℃。C21H24BrN4O8P.1.1H2O分析计算值C，42.67；H，4.47；N，9.48。实测值C，42.51，H，4.60；N，9.58。
17.222-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-195℃。分析计算值C21H23N4O8Cl2P.0.2 CF3CO2H.0.2 EtOAcC，44.31；H，4.15；N，9.31。实测值C，44.40；H，3.94；N，9.21。
17.232-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3，5-二-(三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 155-175℃。C23H23F6N4O8P.0.6H2O分析计算值C，43.22；H，3.82；N，8.76。实测值C，43.08；H，4.03；N，8.94。
17.242-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 145-165℃。C22H24F3N4O8P.1H2O分析计算值C，45.68；H，4.53；N，9.69。实测值C，45.31；H，4.88；N，9.71。
17.252-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175℃。C21H23C12N4O8P.1H2O分析计算值C，43.54；H，4.35；N，9.67。实测值C，43.32；H，4.35；N，9.55。
17.262-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-189℃。C20H23N5O8BrP.1.5CF3CO2H分析计算值C，37.16；H，3.32；N，9.42。实测值C，37.23；H，3.44；N，9.33。
17.272-氨基-7-(顺式-5′-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)；C20H24N5O8P.1 H2O.0.4 EtOAc分析计算值C，47.46；H，5.38；N，12.81。实测值C，47.40；H，5.17；N，12.78。
实施例185′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基腺苷
2’-C-甲基腺苷可以如WO01/90121所述制备。
步骤A自取代的二醇合成环状亚磷酰胺的通用方法于-78℃，用30分钟，向自商业获得的二异丙基phosphoramidous二氯化物(1mmol)的THF(5mL)溶液中加入1，3-二醇(1mmol)和三乙胺(4mmol)的THF(5mL)液。将反应物缓慢加热至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物除去盐，浓缩滤液得到粗品产物。经硅胶柱层析得到1，3-二醇的纯的环状二异丙基亚磷酰胺。
步骤B核苷-环状亚磷酰胺偶合和氧化的通用方法(J.Org.Chem.，1996，61，7996)向核苷(1mmol)和环状亚磷酰胺(1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苯并嘧唑_三氟甲磺酸盐(1mmol)。于室温下搅拌反应物30min。冷却混合物至-40℃，然后加入叔-丁基氢过氧化物(2mmol)并于室温下放置过夜。减压浓缩并层析粗品产物，得到纯的环状丙基前药。
Rf＝0.46(12％MeOH的CH2Cl2)。mp 153℃。分析计算值C20H23ClN5O7PC，46.93；H，4.53；N，13.63。实测值C，47.06；H，4.36；N，13.68。
实施例19顺式-5′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-甲基-鸟苷 2’-C-甲基鸟苷如WO01/90121所述制备。
核苷可以如实施例16步骤A、B和C所述转化为相应的前药。
Rf＝0.35(25％MeOH的CH2Cl2)。mp＞230℃。C20H23ClN5O8P分析计算值C，45.51；H，4.39；N，13.27。实测值C，45.89；H，4.44；N，13.23。
实施例20顺式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-鸟苷。
根据类似于实施例19所述的流程，采用磷酰化试剂(其制备方法如实施例14所述制备)合成该化合物。
Rf＝0.35(20％MeOH的CH2Cl2)。mp＞1 80℃。C20H23N5O8ClP.1.0H2O.0.8 CF3CO2H分析计算值C，40.72；H，4.08；N，10.99。实测值C，40.43；N，4.41；N，11.34。
实施例21通过反式-磷酸酯加成反应制备2′-C-β-甲基-腺苷前药2’-C-甲基腺苷可以如WO01/90121所述制备。
核苷可以如实施例16步骤A、B和C所述方法转化为相应的前药。
步骤B中所使用的反式-磷酰化试剂可以如实施例1-15所述方法合成。
21.1顺式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸盐。
Rf＝0.3(5％MeOH的EtOAc液)。mp 125-128℃。C20H23ClN5O7P.1.7 CF3CO2H分析计算值C，39.83；H，3.53；N，9.92。实测值C；39.52，H；3.46，N；10.21。
21.2顺式-5′-O-[4-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.43(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 153-156℃。C21H23N6O7P.1.1 H2O分析计算值C，48.30；H，4.86；N，16.09。实测值C，48.53；H，5.11；N，15.75。
21.3顺式-5′-O-[4-(2，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.60(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 75-78℃。C20H22F2N5O7P.0.3 CH2Cl2分析计算值C，45.25；H，4.23；N，13.00。实测值C，45.07；H，3.94；N，12.69。
21.4顺式-5′-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.65(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 120-123℃。C20H22F2N5O7P.1.5 H2O.0.1 C6H14分析计算值C，45.07；H，4.85；N，12.76。实测值C，45.04；H，5.25；N，12.59。
21.5顺式-5′-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.55(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C19H23N6O7P.2.5H2O分析计算值C，43.60；H，5.39；N，16.06。实测值C，43.35；H，5.54；N，16.05。
21.6顺式-5′-O-[4-(3-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基腺苷。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 108-110℃。C20H23N5O7BrP.1.5H2O.0.4 CF3CO2H分析计算值C，39.72；H，4.23；N，11.14。实测值C，39.44；H，4.55；N，11.18。
21.7顺式-5′-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸盐。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 118-120℃。C19H23N6O7P.2.0H2O.1.0 CF3CO2H分析计算值C，40.14；H，4.49；N，13.37。实测值C，40.36；H，4.92；N，13.63。
21.8顺式-5′-O-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸盐。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-187℃。C21H26N5O9PS.0.6H2O.0.6 CF3CO2H分析计算值C，42.01；H，4.41；N，11.03。实测值C，41.93；H，4.73；N，10.97。
21.9顺式-5′-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.2(10％MeOH的EtOAc液)。mp 137-140℃。C19H23N6O7P.1.5H2O.0.4 EtOAc分析计算值C，45.76；H，15.54；N，5.44。实测值C；45.88；H，15.19；N，5.09。
实施例22制备2′-C-β-甲基-7-脱氮腺苷环状前药的3’-乙酰基前药的通用方法于0℃，向5’-取代的环状丙基前药(0.3mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入乙酸酐(0.6mL)。将反应物置于0℃18h。用乙醇(3mL)淬灭过量的乙酸酐。浓缩混合物，与另外的乙醇(2×5mL)共沸。层析粗品残留物得到纯的单乙酰化的化合物，为固体。
22.14-氨基-7-(3’-乙酰基-顺式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

Rf＝0.35(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-185℃。C22H26N5O8P.1.5H2O.0.2 CH2Cl2分析计算值C，47.32；H，5.56；N，12.43。实测值C，47.19；H，4.78；N，12.09。
22.24-氨基-7-(3’-乙酰基-顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 90-93℃。C23H26N4O8ClP.1.0H2O分析计算值C，48.39；H，4.94；N，9.81。实测值C，48.79；H，4.85；N，9.91。
实施例23制备′-C-β-甲基-7-脱氮腺苷环状前药的2’，3’-环状碳酸酯前药的通用方法于0℃，向5’-取代的环状丙基前药(0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(0.5mmol)。将反应物加热至室温并搅拌4h。减压除去溶剂，粗品产物经层析得到2’，3’-碳酸酯，为固体。
23.14-氨基-7-(2′，3′-羰基-顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 127-130℃。C22H22N4O8PCl.1.0 H2O分析计算值C，47.62；H，4.36；N，10.10。实测值C，47.94；H，4.10；N，10.13。
23.24-氨基-7-(2′，3′-羰基-顺式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.4(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-195 ℃。C21H22N5O8P.1.0H2O分析计算值C，48.37；H，4.64；N，13.43。实测值C，48.41；H，4.39；N，13.60。
实施例24制备′-C-β-甲基-7-脱氮腺苷环状前药的3’-L-缬氨酰基酯前药24.14-氨基-7-(顺式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己-2-基]-2’-C-甲基-3′-L-缬氨酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
5’-取代的环状前药(16.5)可以如实施例16所述制备。
步骤A向BOC-L-Val(217mg，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(162mg，1mmol)。温热反应物至50℃，搅拌1h。向得到的混合物中加入5’-取代的环状前药(16.5)(0.50mmol)的DMF(3mL)溶液，然后再加入三乙胺(1.5mL)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)。于80℃加热反应物3h。减压浓缩反应混合物并将粗品用10％MeOH-CH2Cl2萃取。有机提取物经水洗涤、干燥并浓缩。粗品残留物经5％-10％MeOH-CH2Cl2洗脱层析，得到5’-环状丙基前药的3’-BOC-L-Val加成物(200mg)。
步骤B于0℃，将BOC保护的前药(200mg)溶于预冷的70％三氟乙酸(10mL)水溶液。于0℃，搅拌反应物3h。减压浓缩混合物并与乙醇(2×5mL)共沸。粗品残留物用5％-20％MeOH的CH2Cl2洗脱层析，得到BOC脱保护的前药(140mg)。
Rf＝0.35(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 132-135℃。
C26H33N5O8ClP.2.3 CF3CO2H.2.1 H2O分析计算值C，40.38；H，4.37；N，7.70。实测值C，39.94；H，3.93；N，7.48。
实施例25制备2 ′-C-β-甲基-7-脱氮腺苷5’-一磷酸环状前药的6-叠氮基前药4-氯代-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶可以如WO 02/057287所述制备。
步骤A于室温下，向4-氯代-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(162mg，0.54mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(70mg，1.08mmol)。将反应物加热至60℃，搅拌18h。浓缩混合物，并用CH2Cl2到5％MeOH-CH2Cl2洗脱进行层析，得到叠氮基取代产物(102mg)。
25.14-叠氮基-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.4(5％MeOH的CH2Cl2)。mp 179-180℃。C12H14N6O4分析计算值C，47.06；H，4.61；N，27.44。实测值C，46.97；H，4.71；N，27.28。
步骤B4-叠氮基-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的5’-取代的一磷酸环状前药可以如实施例16所述制备。
生物实施例本发明的使用方法的用途的实施例如下所述。可以理解，这些实施例是示例性的，本发明的方法不限于这些实施例。
为清楚和简洁起见，在下述生物实施例中，化合物指合成实施例中的编号。
实施例A大鼠肝脏微粒体对前药类似物的体外活化。通过获得副产物进行定量。
可以通过测定前药产物的副产物的测定方法，测定大鼠肝脏微粒体中前药类似物的活化作用。
方法可以采用分离自大鼠肝脏的微粒体进行前药活化测定，用地塞米松诱导以增强CYP3A4活性(Human Biologics Inc.，Phoenix AZ)。研究采用2mg/mL大鼠肝脏微粒体、100mM KH2PO4、10mM谷胱甘肽、25μM或250μM化合物和2mM NADPH在Eppendorf热混合器5436中于37℃、速率6下进行0-7.5min。反应可以通过加入NADPH、随后经过2分钟预温育开始。反应经60％甲醇于0、2.5、5和7.5分钟淬灭。对L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸(前药活化作用的副产物(3-氯代苯基乙烯基酮)的谷胱甘肽加合物)进行定量，然后用1.5体积甲醇萃取反应物。萃取的样品于14,000rpm在Eppendorf微量离心管中离心，通过HPLC分析上清液中的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸含量。于2mg/mL微粒体中、在反应条件下制备标记的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸标准品(1-30μM)，然后淬灭并以同样方式处理待测样品。为进行HPLC分析，上样流动相缓冲液(缓冲液A)含有9∶1比率(v/v)的20mM磷酸钾(pH 6.2)和乙腈。将萃提取液(100μL)注射入Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×250mM，part#235329)。将该柱进行梯度洗脱至60％乙腈。L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的洗脱(保留时间10.4分钟)于245nm监测。
结果大鼠肝脏微粒体中化合物的活化
结论产物L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的形成显示化合物18前药的活化率为4.7nmol/mg/min。
实施例B大鼠肝脏微粒体对前药类似物的体外活化。经LC-MS/MS进行定量。
测定在经大鼠肝脏微粒体催化的反应中前药类似物活化为NMP。
方法可以采用分离自大鼠肝脏的微粒体进行前药活化测定，用地塞米松诱导以增强CYP3A4活性(Human Biologics Inc.，Phoenix AZ)。反应可以于0.1M KH2PO4(pH 7.4)中在2mM NADPH和肝脏微粒体(1mg/mL)存在下进行。反应混合物可以在Eppendorf热混合器5436(37℃，速率6)中温育5分钟，反应通过加入1.5体积甲醇终止。得到的萃取液可以于14,000rpm在Eppendorf微离心管中离心(20min.)纯化。上清液(200μL)真空蒸发并加热至干。干燥的残留物用200μL水复制，混合物于14,000rpm离心10min。将35μL上清液和35μL流动相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇溶液)的混合物经LC-MS/MS分析(Applied Biosystems，API4000)，该系统配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器。NMP经MS/MS方式(M-/78.8)检测，并与一磷酸拉米夫定标准品相比进行定量。
结果大鼠肝脏微粒体中化合物活化
实施例C在人类肝脏微粒体的体外活化。经测定副产物进行定量用人类肝脏微粒体测定前药类似物的活化。
方法人类肝脏微粒体可以购自In Vitro Technologies(IVT1032)。研究采用2mg/mL人类肝脏微粒体、100mM KH2PO4、10mM谷胱甘肽、25μM或250μM化合物和2mM NADPH在Eppendorf热混合器5436中、于37℃、速率6下进行0-7.5min。该反应通过先加入NADPH、再经2分钟预温育开始。反应经60％甲醇，于0、2.5、5和7.5分钟淬灭。对L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸(前药活化作用的副产物(3-氯代苯基乙烯基酮)的谷胱甘肽加合物进行定量，随后将反应物用1.5体积甲醇萃取。萃取的样品于14,000rpm在Eppendorf离心管中离心，经HPLC分析上清液中L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸部分。标记的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸标准品(1-30μM)可以用2mg/mL微粒体于反应条件下制备，然后以同样方式处理待测样品。为进行HPLC分析，上样流动相缓冲液(缓冲液A)包含9∶1比率(v/v)的20mM磷酸钾(pH 6.2)和乙腈。将萃取液(100μL)注射入Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×250mM，part#235329)。柱进行梯度洗脱至60％的乙腈。L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的洗脱(保留时间10.4min.)于245nm监测。
结论产物L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的形成显示前药可以在人类肝脏微粒体体外活化。
实施例D前药类似物在人类肝脏微粒体的体外活化。经LC-MS/MS定量。
测定在经大鼠肝脏微粒体催化的反应中前药类似物活化为NMP。
方法采用购自In Vitro Technologies(IVT1032)的人类肝脏微粒体测定前药活化作用，反应于0.1M KH2PO4(pH 7.4)在2mM NADPH和肝脏微粒体(1mg/mL)存在下进行。反应混合物在Eppendorf热混合器5436(37℃，速率6)上温育5分钟。反应通过加入1.5体积甲醇终止。将得到的萃取液于Eppendorf微量离心管中于14,000rpm离心(20min.)纯化。将上清液(200μL)真空蒸发并加热至干。干燥的残留物用200μL水复制，将混合物于14,000rpm离心10分钟。35μL上清液和35μL流动相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇)的混合物经配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器的LC-MS/MS(Applied Biosystems，API 4000)分析。NMP经MS/MS方式(M-/78.8)检测，并与一磷酸拉米夫定标准品相比进行定量。
结果人类肝脏微粒体中化合物活化
实施例E与核苷类似物及其前药一起温育后NTP在肝细胞中的积聚用鲜分离的大鼠肝细胞评价核苷类似物及其前药生成NTP的能力。通常认为，核苷的NTP形式是有效的抗病毒药物。
方法根据Groen改进的Berry和Friend(Berry，M.N.Friend，D.S.，J.CellBiol.43506-520(1969))方法(Groen，A.K.et al.，Eur.J.Biochem 12287-93(1982))，自饱食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细胞。将肝细胞(20mg/mL湿重，＞85％台盼蓝染色存活率)于37℃、在包含20mM葡萄糖和1mg/mL BSA的2mL Krebs-碳酸氢盐缓冲液中、在1-250μM核苷或前药(得自25mM在DMSO中的贮备溶液)存在下温育2h。温育完成后，离心1600μL的各份细胞悬浮液，将300μL乙腈加至沉淀中，旋转并超声直至沉淀溶解。然后加入200μL水，得到60％乙腈溶液。于14,000rpm离心10分钟后，将得到的上清液转移至新的小瓶中，于室温下在Savant SpeedVac Plus中蒸发至干。干燥的残留物用200μL水复制，于14,000rpm将混合物离心10min。将35μL上清液和35μL流动相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇溶液)的混合物用配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器的LC-MS/MS(Applied Biosystems，API 4000)分析。经MS/MS(M-/78.8)检测NTP，并与三磷酸拉米夫定标准品相比进行定量。
结果将25μM或250μM核苷和前药与初级大鼠肝细胞一起温育后，在程2小时内观察到的NTP形成用nmol/g表示。
结论本发明化合物在新鲜分离的大鼠肝细胞中显示出生成NTP的能力。实施例F HCV感染的人类肝脏切片测定采用形式测定方法评价在人类肝脏组织抑制HCV复制的能力。
方法向脑死亡的HCV抗体阳性的人类患者的肝脏中灌注冰冷的Viaspan(Dupont Pharmaceutical)保存溶液并在Viaspan中在冰上取得。
制备精确切割的～200-250μm厚度和8cm直径的肝脏切片并于Waymouth氏胞培养基(Gibco，Inc.)中于37℃培养，所述培养基补充有10％胎牛血清和10mL/L Fungi-Bact，以0.75L/min充入碳混合气(95％O2，5％CO2)。组织切片在培养液中保持72h。每天更换包含测试化合物溶液的细胞培养基。
将肝脏切片温育适当的时间后，收集肝脏切片和培养基用于HCVRNA(组织和介质)和核苷(NTP)分析。所有收集的培养基和组织切片保持于液氮中待测。
根据已公开的方法(Bonacini等，1999)，测定培养基和组织样品中的HCV RNA，该方法可以采用自动化、多循环、聚合酶链反应(PCR)基的技术。该测定对HCV RNA的检测低限为100病毒拷贝数/ml。
组织NTP分析冷冻的肝脏切片可以采用下列方法破裂采用超声探针BransonSonifier 450(Branson Ultrasonics，Danbury，CT)超声和用Dounce锥形杵于200μl10％(v/v)高氯酸(PCA)上均化。于2,500×g 5min离心后，将上清液用3M KOH/3M KHCO3中和并充分混合。中和的样品于2,500g离心5min，NTP水平经离子交换相HPLC(Hewlett Packard 1050)采用Whatman Partisil 5 SAX(5μm，4.6×250mm)柱进行测定。将样品(50μL)在70％10mM磷酸铵缓冲液和30％1M磷酸铵缓冲液(均为pH 3.5并且包含6％乙醇)中的溶液注射于柱。将核苷三磷酸酯用线性梯度至80％的1M磷酸铵(pH 3.5)/6％乙醇缓冲液、于流速1.25mL/min自柱上洗脱，并用UV检测吸收(254nm)。
结果在与2’-C-甲基鸟苷和化合物19温育后，肝脏切片培养基中的HCVRNA水平相比未处理的对照切片降低。
结论用2’-C-甲基鸟苷或化合物19处理HCV感染的人类肝脏切片72h，48-72h释放入培养基的HCV RNA的量减少。对于降低培养基中的病毒RNA产生而言，用前药即化合物19处理比用核苷2’-C-甲基鸟苷处理更有效。
实施例G核苷类似物及其前药的肝脏靶通过测定肝脏中NTP的产生和血浆中核苷的产生，比较前药化合物19与其母体核苷2’-C-甲基鸟苷以及前药化合物21.1与其母体核苷2’-C-甲基腺苷的肝脏特异性。
方法经腹腔内给予C57BL/6小鼠化合物19或2’-C-甲基鸟苷，给药剂量为30mg/kg核苷等价物(30mg/kg 2’-C-甲基鸟苷和53.27mg/kg化合物19)。经静脉给予C57BL/6小鼠化合物21.1或2’-C-甲基腺苷，剂量为约5.5mg/kg核苷等价物(5.5mg/kg 2’-C-甲基腺苷和10mg/kg化合物21.1)。2’-C-甲基鸟苷、化合物19、2’-C-甲基腺苷和化合物21.1的血浆浓度经HPLC-UV确定，2’-C-甲基鸟苷和2’-C-甲基腺苷的5’-三磷酸的肝脏浓度经LC-MS采用标准离子配对色谱方法测定三磷酸测定，如实施例E所述。常规的SAX HPLC-UV无法区分内源性GTP和2’-C-甲基鸟苷三磷酸。由于无法获得可信的2’-C-甲基鸟苷三磷酸的标准，所以核苷的肝脏浓度约与实施例E测定的相同。
结果可以用前药证明为2’-C-甲基鸟苷三磷酸的化合物19以及为2’-C-甲基腺苷三磷酸的化合物21.1的肝脏靶。相关的肝脏NTP AUC值、血浆核苷AUC值、肝脏靶比率(肝脏/血浆)以及前药改善作用的倍数如下表所示。化合物19较之游离核苷显示30倍于前药的肝脏靶特异性。化合物21.1为32倍，在给予化合物21.1后，血浆中游离核苷的量低于测定的下限。
实施例H核苷类似物及其前药口服给药后的组织分布比较前药及其母体核苷类似物抑制剂在肝脏和其它可能的毒性靶器官的肝脏特异性。
方法将核苷类似物及其前药以30mg/kg(根据核苷等价物)的剂量经口服管饲法给予禁食的大鼠。如实施例J所述，经HPLC-UV测定核苷和前药的血浆浓度，如实施例E所述，采用标准离子对色谱法经LC-MS通过测定三磷酸测定核苷5’-三磷酸的肝脏、骨骼肌肉、心脏、肾、小肠和其它器官浓度。
结果结果证明了核苷类似物前药的肝脏靶向并且提供了前药比核苷单独具有改善的安全性的证据。这种情况在前药或自核苷一磷酸脱磷酸衍生的另外的核苷代谢的肝脏靶中才会发生。在后一种情况下，核苷可以自肝脏转入外围组织，从而引起其它组织接触核苷并导致潜在的肝外毒性。核苷自肝脏的释放也可以通过核苷一磷酸或者肝脏细胞中核苷的代谢减少，如腺苷基核苷一磷酸通过脱氨酶和核苷酸酶分解为肌苷，或者腺苷基核苷通过腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酰化酶分解为肌苷和次黄嘌呤。
实施例I在正常雌性大鼠中的核苷类似物及其前药的口服生物利用度评价。
核苷类似物及其前药的口服生物利用度(OBAV)可以采用正常雌性大鼠进行评价。
方法将化合物溶于适于静脉内和口服给药的溶媒中。口服和静脉或腹腔给予每组4只大鼠30mg/kg(核苷等价物)化合物，计算肝脏器官的NTP浓度-时间曲线的AUC的比，由此评价OBAV。肝脏器官样品可以于给药后20min、1、3、5、8、12和24h获得。肝脏器官的NTP浓度可以经LC-MS/MS(实施例E)或HPLC(实施例F)分析确定。
结果正常雌性大鼠的口服生物利用度
实施例J核苷类似物在大鼠肝脏S9部分或分离的肝细胞中对代谢的敏感性在大鼠肝脏S9部分或分离的肝细胞中，评价嘌呤核苷类似物对代谢的敏感性。
方法于37℃，将嘌呤核苷类似物(100μM)(例如2’-C-甲基腺苷)在大鼠肝脏S9部分或者分离的大鼠肝细胞一起培养。分别于多至2h的时间点使反应中止，然后用60％乙腈萃取脱去蛋白质。离心后，将上清液蒸发至干，得到的残留物用水性流动相复制。采用装有二极管阵列检测器的单HPLC系统分析这些样品的潜在代谢物。分离核苷(如2’-C-甲基肌苷)和碱(如次黄嘌呤)并于Beckman Ultrasphere C-18反相柱(4.5×250mm)上，采用缓冲液A(100mM磷酸钾，pH 6)和缓冲液B(25％v/v的甲醇溶液)于流速1.5mL/min进行梯度洗脱进行定量。柱采用非线性梯度0％缓冲液B至100％缓冲液B(％泵缓冲液B＝100×(时间[min]/40)3)洗脱40min，于260nm检测UV吸光率，代谢物用标准品和/或UV光谱鉴定。
结果嘌呤核苷类似物对代谢的敏感性依赖于同属结构修饰的类型和位置。引入某些药效团(如2’-C-甲基腺苷的2’-C-甲基基团)可以导致对嘌呤清除途径酶代谢的抗性增加[如腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酰化酶]。11Eldrup AB，Allerson CR，Bennett CF，等(2004)J.Med.Chem.47(9)2283-2295，“Structure-activity relationship of purine ribonucleotides forinhibition of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase.”
权利要求
1.式I化合物 其中B选自 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列的基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R3和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；并且p为整数2或3；或者它们药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中B为
3.权利要求1的化合物，其中B为
4.权利要求1的化合物，其中B为
5.式II化合物 其中B选自 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，那么W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；R4为C1-C4烷基；R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基以及天然存在的L-氨基酸，该氨基酸通过它的羰基基团连接形成酯；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；R9选自下列基团氨基、叠氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4和-NHC(O)OR4；以及R10选自OR6、卤素和H；或者它们药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中V选自苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，并且其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；并且R3为C1-C6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被独立选自下列的1-2个取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，且其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，该环在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
8.权利要求7的化合物，其中V选自下列基团苯基；被独立选自下列基团的1-2个取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被独立选自下列基团的1个取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
9.权利要求8的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
10.权利要求9的化合物，其中V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
11.权利要求1的化合物，其中Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
12.权利要求11的化合物，其中Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt和苯基。
13.权利要求1的化合物，其中W和W’独立选自下列基团-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团。
14.权利要求1的化合物，其中W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H。
15.权利要求1的化合物，其中V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；并且R4为C1-C4烷基；R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；以及R6为C1-C4酰基。
16.权利要求15的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；并且R3为C1-C6烷基。
17.权利要求16的化合物，其中V选自下列基团苯基；被独立选自下列基团的1-3个取代基取代的苯基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被独立选自下列基团的1-2个取代基取代的单环杂芳基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，并且其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S，并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
18.权利要求17的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
19.权利要求1的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；Z选自下列基团-H、OMe、OEt和苯基；并且W和W’独立选自下列的基团-H和苯基，或者W和W’均为甲基。
20.权利要求1的化合物，其中Z、W和W’均为-H。
21.权利要求1的化合物，其中V和W相同，并且均选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基。
22.权利要求1的化合物，其中B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物为
24.权利要求1的化合物，其中B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物为
26.权利要求1的化合物，其中B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
27.权利要求26的化合物，其中所述化合物为
28.权利要求26的化合物，其中所述化合物为
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式。
30.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式。
31.权利要求30的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；和被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。
32.权利要求31的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
33.权利要求32的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳原子上具有R-立体化学构型，并且在磷中心上具有S-立体化学构型。
34.权利要求32的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳原子上具有S-立体化学构型，并且在磷中心上具有R-立体化学构型。
35.权利要求29的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；以及R3为C1-C6烷基。
36.权利要求35的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，且其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；以及V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且该环在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
37.权利要求36的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
38.权利要求37的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
39.权利要求38的化合物，其中V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
40.权利要求29的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳上具有R-立体化学构型，在磷中心上具有S-立体化学构型。
41.权利要求29的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳上具有S-立体化学构型，在磷中心上具有R-立体化学构型。
42.药物组合物，该药物组合物包含药学上有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
43.药物组合物，该药物组合物包含药学上有效量的权利要求5的化合物和药学上可接受的载体。
44.抑制人类患者病毒复制的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
45.抑制人类患者病毒复制的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求5的化合物。
46.权利要求44的方法，其中所述病毒复制为RNA依赖型RNA病毒复制。
47.权利要求44的方法，其中所述病毒复制为HCV复制。
48.治疗人类患者病毒感染的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
49.治疗人类患者病毒感染的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求5的化合物。
50.权利要求48的方法，其中所述病毒感染为RNA依赖型RNA病毒感染。
51.权利要求48的方法，其中所述病毒感染为HCV感染。
52.权利要求51的方法，其中所述式I化合物可以与治疗有效量的对抗HCV的第二种药物活性成分联合使用。
53.权利要求52的方法，其中所述对抗HCV的第二种活性成分为利巴韦林；左旋韦林；韦拉密仃；胸腺肽α-1；干扰素-β；NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α，可以单独或与利巴韦林或左旋韦林联合使用。
54.权利要求53的方法，其中所述第二种药物活性成分HCV为干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α，可以单独或与利巴韦林或左旋韦林联合使用。
55.式I化合物 其中B为 V选自下列基团任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团；R2选自R3和氢；R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R4选自R5和氢；R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；R6选自氢和低级酰基；R12选自氢和低级酰基；并且p为整数2或3；或它们药学上可接受的盐。
56.式II化合物 其中B选自下列基团 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；R4为C1-C4烷基；R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基；R7和R8独立选自下列基团氢、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基和通过它的羰基基团连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成环状碳酸酯；并且R10选自下列基团OR4、OR6、NH2、NHR4、卤素和H；或它们药学上可接受的盐。
57.权利要求55的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；并且R3为C1-C6烷基。
58.权利要求57的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成六元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
59.权利要求58的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
60.权利要求59的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基。
61.权利要求60的化合物，其中V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基以及4-吡啶基。
62.权利要求55的化合物，其中Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4为C1-C4烷基；R5选自下列基团C1-C4烷基、单环芳基以及单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
63.权利要求62的化合物，其中Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt和苯基。
64.权利要求55的化合物，其中W和W’独立选自下列基团-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通过另外的2-5个原子一起形成环状基团。
65.权利要求55的化合物，其中W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H。
66.权利要求55的化合物，其中V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；W和W’独立选自下列基团-H、甲基和V，或者W和W’均为甲基，前提是当W为V时，则W’为H；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团；R4为C1-C4烷基；R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基；并且R6为C1-C4酰基。
67.权利要求66的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；以及R3为C1-C6烷基。
68.权利要求67的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、COCH3、OMe、NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
69.权利要求68的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
70.权利要求55的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基；Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt和苯基；并且W和W’独立选自下列基团-H和苯基，或W和W’均为甲基。
71.权利要求55的化合物，其中Z、W和W’均为-H。
72.权利要求55的化合物，其中V和W相同并且均选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基。
73.权利要求55的化合物，其中B为 V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均为-H。
74.权利要求73的化合物，其中所述化合物为
75.权利要求55的化合物，其中所述化合物为式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式。
76.权利要求56的化合物，其中所述化合物为式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亚甲基基团互相为顺式。
77.权利要求76的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基和被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。
78.权利要求77的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
79.权利要求78的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳原子上具有R-立体化学构型，在磷中心上具有S-立体化学构型。
80.权利要求78的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳原子上具有S-立体化学构型，在磷中心上具有R-立体化学构型。
81.权利要求75的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；以及R3为C1-C6烷基。
82.权利要求81的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；单环杂芳基；以及被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的单环杂芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子，前提是a)当存在2个杂原子，且1个为O时，则另1个不为O或S；并且b)当存在2个杂原子，且1个为S时，则另1个不为O或S；或者V和Z通过另外的4个原子连接在一起形成6元环，并且在与磷连接的O的β和γ位与苯基或取代的苯基稠合。
83.权利要求82的化合物，其中V选自下列基团苯基；被1-2个独立选自下列基团的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1个独立选自下列基团的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1个独立选自下列基团的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
84.权利要求83的化合物，其中V选自下列基团苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
85.权利要求84的化合物，其中V选自下列基团3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基。
86.权利要求75的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳上具有R-立体化学构型，在磷中心上具有S-立体化学构型。
87.权利要求75的化合物，其中所述化合物在V-连接的碳原子上具有S-立体化学构型，在磷中心上具有R-立体化学构型。
88.药物组合物，该药物组合物包含药学上有效量的权利要求55的化合物和药学上可接受的载体。
89.药物组合物，该药物组合物包含药学上有效量的权利要求56的化合物和药学上可接受的载体。
90.抑制人类患者体内病毒复制的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求55的化合物。
91.抑制人类患者病毒复制的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求56的化合物。
92.权利要求90的方法，其中所述病毒复制为RNA依赖型RNA病毒复制。
93.权利要求90的方法，其中所述病毒复制为HCV复制。
94.治疗人类患者病毒感染的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求55的化合物。
95.治疗人类患者病毒感染的方法，所述方法包括给予所述人类患者治疗有效量的权利要求56的化合物。
96.权利要求94的方法，其中所述病毒感染为RNA依赖型RNA病毒感染。
97.权利要求94的方法，其中所述病毒感染为HCV感染。
98.权利要求97的方法，其中所述式I化合物与治疗有效量的抗HCV的第二种活性成分联合用药。
99.权利要求98的方法，其中所述抗HCV的第二种活性成分为利巴韦林；左旋韦林；韦拉密仃；胸腺肽α-1；干扰素-β；NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α，可以单独或与利巴韦林或左旋韦林联合给药。
100.权利要求99的方法，其中所述抗HCV的第二种活性成分为干扰素α或聚乙二醇化干扰素-α，可以单独或与利巴韦林或左旋韦林联合给药。
101.式VI化合物 其中X选自下列基团NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3和SCH3；Y和Y’独立为O或NH；V、W和W’独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一个均任选被取代；并且Z为氢、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
102.式VII化合物 其中B选自下列基团 和 X选自下列基团NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH；Y和Y’独立为O或NH；R14独立选自基团H和NH2；杂环状碱B可以在杂环状碱B的任何位置进一步被分子量小于150的取代基取代，所述取代基选自下列基团卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基、环烷基、酰基和烷氧基，并且其中所述取代基可以通过碳、硫、氧或硒与杂环状碱的6-位偶合；V、W和W’独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一个均任选被取代；并且Z为氢、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
103.权利要求102的化合物，其中B选自下列基团 和
104.权利要求103的化合物，其中X为NH2。
105.权利要求103的化合物，其中B选自下列基团 和
106.权利要求105的化合物，其中X为NH2。
全文摘要
本发明公开式I化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或前药，它们的制备方法以及它们用于治疗肝炎C病毒感染的用途。
文档编号A61K49/00GK1997377SQ200580010998
公开日2007年7月11日 申请日期2005年2月14日 优先权日2004年2月13日
发明者K·R·莱迪, M·D·艾瑞恩 申请人:症变治疗公司