作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药...的制作方法
专利名称：作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、制备它们的方法、包括这些化合物的药物以及它们在制备治疗人类和动物的药物中的用途。
在许多种组织中会产生花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素、脂肪氧化酶和血栓烷产物，它们在许多生理学和病理生理学过程中起着关键的作用，如炎症、疼痛和癌症。
如，通过级联的酶从细胞膜磷脂中产生前列腺素，包括花生四烯酸通过环氧化酶到普通前列腺素前体-PGH2的转化。如今，已知有两种不同的环氧化酶亚型，称为环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。
不可诱导的或受糖皮质激素调节的COX-1为组成型环氧化酶同工型(isoform)，主要负责在胃肠道中合成细胞保护性前列腺素并合成血小板中触发血小板凝集的血栓烷。COX-2为可诱导的且通常为短寿的，除非在其被组成性激活的特定肿瘤的情况下。内毒素、细胞因子、激素、生长因子和促细胞分裂剂可刺激COX-2表达。
因此，本发明的目的是提供特别适于在药物中作为药理活性物质的新型化合物。优选地，这些化合物应适合抑制环氧化酶-1和/或环氧化酶-2并用于预防和/或治疗与这些酶相关的疾病。
出人意料地发现，下面给出的通式I的取代的化合物，及其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物表现出抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用。
因此，在本发明的一个方面涉及通式I的取代氮杂环丁烷化合物。
其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-4-脂肪族基团，R2表示氢原子、羟基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-链，所述链任选被一个或多个甲基取代，R4表示氢原子、任选至少单取代的芳基或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4ONO2-部分、任选至少单取代的芳基、或羧基，R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，
R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
高度优选符合一个或多个下面的条件(放弃权利要求(disclaimer))的上述通式I的取代氮杂环丁烷化合物，即R1、R2和R3不都表示氢原子，且如果A表示-CH2-部分，则R1、R2和R3中至少两个基团不都表示氢原子，如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氢原子且残基R5和R6之一表示氢原子，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或任选取代的氮杂杂环取代，如果A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，且残基R5和R6之一表示氢原子或任选至少单取代的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-或-羧基-部分，如果任何上述取代基表示脂肪族基团，所述脂肪族基团被一个或多个如1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基可相互独立，优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基和CF3。
优选的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团可被优选选自以下的一个或多个取代基取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基(butenyl)和丁炔基(butinyl)。
如果任何上述取代基表示芳基，所述芳基被一个或多个，如1、2、3、4、或5个取代基取代，这些取代基相互独立，可优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷基、支链或直链C2-4-烯基、支链或直链C2-4-炔基、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基和CF3。
优选可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。
优选的上述通式I的化合物，其中R1和R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链C1-4-烷基，优选地，R1和R3相同且表示未取代的C1-4-烷基，更优选地，R1和R3相同且表示C3-4烷基，最优选地，R1和R3相同且表示异丙基或叔丁基，并且R2、R4-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
同样优选的上述通式I的化合物，其中R2表示氢原子、羟基或甲氧基，且R1、R3-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
另外优选的通式I的化合物，其中R4表示氢原子、任选至少单取代的苯基或直链或支链的饱和或不饱和的C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4烷氧基、支链或直链C1-4全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选地R4为氢原子、甲基或未取代的苯基，且R1-R3、R5-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还有优选的上述通式I的化合物，其中R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选为氢原子、溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，且R1-R4、R6-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还优选的通式I的化合物，其中R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选为氢原子、羟基或甲基，且R1-R5、R7-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还有优选的上述通式I的化合物，其中R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和任选至少单取代的C1-6脂肪族基团，优选直链或支链C1-6烷基，更优选甲基或乙基且R1-R6和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选的为通式I的取代氮杂环丁烷化合物
其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯基环的4-位键合，R4表示氢原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氢原子、甲基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
最特别优选的为选自下列化合物的通式I的化合物[1](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮杂环丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-甲酮[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-(4-羟基-3，5-二异丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任选为相应的盐或相应的溶剂合物形式。
本发明的另一方面涉及制备上述通式I的本发明的取代氮杂环丁烷化合物的方法，根据所述方法，至少一种通式II的化合物，
其中R1-R3具有上述含义，X表示键或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，与至少一种通式III的化合物反应， 任选为相应的盐形式，其中R4-R6具有上述含义，生成上述通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义，且A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，并且任选至少一种通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被还原生成至少一种通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义且A表示-(CH2)-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，或至少一种通式IV的化合物，
其中R1-R3具有上述含义，与至少一种上述通式III的化合物反应，生成至少一种通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义且A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任选被纯化和/或任选被分离。
可用本领域熟练技术人员已知的常规方法制备通式(II)的化合物。
也可根据本领域熟练技术人员熟知的常规方法进行通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的反应。通式II的化合物既可以游离羧酸的形式，即R表示-COOH基团，也可以活化的羰基形式反应。合适的进行活化作用的活化基团和方法是本领域中技术人员熟知的，如用N，N-二环己基碳二亚胺或其它偶联试剂进行活化。
通式II的化合物和通式III的化合物之间的反应优选在合适的反应介质中进行，如乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反应温度和时间可在很大范围内变化。反应温度优选保持在室温即约25℃至反应介质沸点的范围内。合适的反应时间可在很大范围内变化，即从几分钟至几个小时。
其它其中R表示活化羰基的通式II的化合物，包括但不限于酰氯、酸酐、混合酸酐、烷基酯，优选C1-4烷基酯或活化的酯，如对硝基苯基酯。
如果活化的通式II的化合物为酰氯，则优选用本领域熟练技术人员熟知的常规方法制备，如通过游离羧酸形式的通式II的各个化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，其中所述氯化试剂也可用作反应介质，任选与至少一种其它反应介质混合。其它合适的反应介质包括但不限于烃类如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷或上述这些化合物的两种或两种以上的混合物。合适的反应温度和反应时间可在很大范围内变化，如从0℃至反应介质的沸点及从几分钟至几个小时。
通式II的酰氯与通式III的氮杂环丁烷化合物的反应优选在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等存在下和/或在有机碱如三乙基胺、吡啶等存在下，在合适的反应介质如烃类如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷或上述这些化合物的至少两种或两种以上的混合物中进行。所述反应也可在基于上述化合物的一种或多种的反应介质和水在双相系统中进行。
本领域中技术人员了解如果通式II的化合物为酰氯形式且通式III的化合物在氮杂环丁烷环的3-位被一个或两个羟基取代，则反应也可在该酰氯和所述醇基团间进行。在这种情况下，通过与合适的碱优选氢氧化锂在以水为基的反应介质中反应，使各个酯经过选择性水解得到通式I的化合物。其中所述反应介质可包含与水相部分或完全混溶的常规有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等或合适的醚如四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反应温度和反应时间可在很大范围内变化，优选从-20℃至室温即约25℃以及从几个小时至几天。
如果通式(II)的活化的衍生物为混合酸酐，则所述化合物可优选通过相应的游离酸与氯甲酸烷基酯(alkyl chloroformiate)或氯甲酸芳基酯(aryl chloroformiate)化合物优选在碱如三乙基胺或吡啶存在下在合适的反应介质中的反应来制备。
其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的化合物，可用本领域中技术人员知道的至少一种合适的还原剂被还原为相应的其中A表示-(CH2)-部分的通式I的化合物。优选的还原剂为氢化铝锂。本领域中技术人员了解如果其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的各个化合物包含一个或多个对还原作用敏感的其它基团，则它们也将被还原，因此需要合适的保护这些基团的步骤。
该还原优选在合适的反应介质中进行，如醚类，优选乙醚、四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反应温度和反应时间可在很大范围内变化，如从室温即约25℃至反应介质的沸点及从几分钟至几小时。
通式IV的化合物可优选从通式V的化合物， 其中R1-R3具有上述含义，与双光气在无水溶剂中反应制备，所述无水溶剂如醚类，优选乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反应温度可在很大的范围内变化，其中优选的温度为从-20℃至室温基约25℃，合适的反应时间从几分钟至几个小时间变化。
通式IV的化合物与通式III的化合物的反应可优选在有机碱如三乙基胺、吡啶等存在下，在合适的反应介质中进行，所述反应介质如烃类，如苯、甲苯、二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如乙醚、四氢呋喃(tetrahhydrofuran)或二甲氧基乙烷或至少两种上述溶剂的混合物。反应温度和反应时间可在很大的范围内变化，优选从0℃至反应介质的沸点及从几分钟至几小时。
通式III的取代氮杂环丁烷化合物可由先有文献中描述的常规方法制备，如在V.R.Gaertner，J.Org.Chem.，1967，32，2972；A.G.Anderson et al.，J.Org.Chem.，1972，37，3953；N.H.Cromwell et al.，Chem.Rev.，1979，79，331-358；D.Nisato et al.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，961-963；A.P.Kozikowski et al.，Synlett，1991，783-784；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1993，36，801-810；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1994，37，4195-4210；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1995，38，1203-1215；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1993，34(48)，7781-7784；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1991，32(47)，6935-6938；T.Toda et al.，Heterocycles，1992，33，511-514；R.H.Higgins et al.，J.Org.Chem.，1994，59，2172-2178；J.Barluenga et al.，J.Org.Chem.，1997，62，5974-5977；US-5073646及其中引用的参考文献中。所述说明书的各个部分通过引用结合到本文中并形成本发明公开的一部分。
在本发明的另一方面还提供了制备通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物的盐或其立体异构体的方法，其中具有至少一个碱性基团的至少一种通式(I)的化合物与至少一种无机和/或有机酸，优选在合适的反应介质存在下反应。合适的反应介质包括，如任何上述的介质。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合适的有机酸如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸(campher sulfonic acid)。
在本发明的再另一个方面还提供了制备通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物的盐或其立体异构体的方法，其中具有至少一个酸性基团的至少一种通式(I)的化合物与一种或多种合适的碱优选在合适的反应介质存在下反应。合适的碱如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其包括如得自碱金属、碱土金属或有机阳离子的合适的阳离子，所述有机阳离子如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4且R表示支链或直链C1-4-烷基-基团。合适的反应介质如上述任何介质。
通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、相应的立体异构体或其相应的盐的溶剂合物，优选水合物，也可通过本领域中技术人员已知的标准程序制得。
如果需要的话，本发明通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、相应的立体异构体或盐或溶剂合物或其任何中间体的纯化和分离，可通过本领域中技术人员已知的常规方法进行，如色谱法或重结晶。
如果得到的通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物本身为立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，则所述混合物可通过本领域中技术人员已知的标准程序分离，如色谱法或用手性试剂分级结晶(fractunalized crystallization)。也可通过立体选择性合成制得纯立体异构体。
通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、其立体异构体、其相应的盐和相应的溶剂合物为毒理学可接受的，因此适于作为制备药物的药学活性物质。
出人意料地发现，上述通式I的取代的化合物、其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物表现出对环氧化酶-1和/或环氧化酶-2的抑制作用。
因此，在本发明的另一方面涉及包含上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，及任选一种或多种药学可接受赋形剂。
优选地，本发明的药物适合用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病。
特别优选地，本发明的药物适合用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损(strain)、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症(inflammations following dental procedures)、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病(sclerodoma)、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应(hypersensivity)、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀(swelling ocurring after injury and myocardia ischemia)，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症(other known cancers that effect epithelial cellsthroughout the body)，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移(metastasis)、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤(infantilehemaginomas)、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
最特别优选地，本发明的药物适合用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
在本发明的再另一个方面涉及上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，来制备用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病的药物。
上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，在制备用于下述用途的药物中的用途为特别优选的预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcefs综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，在制备用于下述用途的药物中的用途为最特别优选的预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
本发明的药物可为任何适合用于人类和/或动物的形式，优选地，人类包括婴儿、儿童和成人，且本发明的药物可通过本领域中技术人员已知的标准程序制备。该药物的组合物可根据给药途径而有所不同。
例如，本发明的药物可与常规注射用液体载体如水或合适的醇类组合经胃肠外(parentally)给药。注射用组合物中可包含常规的注射用药用赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲液。例如，这些药物可肌肉注射、腹膜内注射或静脉注射。
本发明的药物还可制成含有一种或多种生理学可相容载体或赋形剂的液体或固体形式的口服组合物。这些组合物可包含常规成分，如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受湿润剂。所述组合物可为任何方便的形式，如片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、锭剂、水溶液或油性溶液剂、混悬剂、乳剂或为了速释或缓释适于在使用前与水或其它液体介质重建的干粉形式。
液体口服形式还可包含合适的添加剂，如甜味剂、调味剂、防腐剂和乳化剂。还可制成包含食用油的口服非水液体组合物。这样的液体组合物可方便地以单位剂量被包裹，如在胶囊中。
本发明的组合物还可局部给药或经由栓剂给药。
人类和动物的日剂量可根据各种药物中含主要成分的因素或其它因素而不同，如年龄、性别、体重或疾病的程度等。人类的日剂量优选在1-2000的范围内，优选1-1500，更优选1-1000mg的活性物质，每天一次或几次服用。
药理学方法I.Cox-1/Cox-2酶测定本发明氮杂环丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶测定根据下述方法进行将约390单位的Cox-1或Cox-2酶(Cayman Chemical，Ann Habor，Michigan，U.S.A.，产品目录号为60100和60120)分别悬浮于200-300μl的Tris HCl(100mM)、血色素(1mM)和苯酚(2mM)缓冲液中，并用200ml肾上腺素(5.8mM)作为色原体。将受试化合物溶于二甲基甲酰胺或0.1N氢氧化钠中，体积为60μl。每个酶反应的总体积为0.6ml。要注意反应混合物中的载体浓度不能超过5％(体积/体积)。将反应介质在37℃下孵育4分钟，然后加入100μl的0.5mM花生四烯酸作为底物。
加入底物后，立即记录1分钟内在480nm处与光密度增加相应的斜率。该反应用Hewlett-Packard 8452A分光光度计监测。
II.人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性的检测人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性根据C.Brideau等发表的″Ahuman whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacyof cyclooxygenase inhibitors″，Inflamm Res 1996；4568-74中描述方法的修改方法进行检测。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中并形成本发明公开的一部分。
对于Cox-1活性检测，将体积为0.5ml的人类鲜血置于硅氧烷Eppendorf管中，在其中加入2μl的受试化合物或二甲亚砜(DMSO)使其终浓度为0.4％(体积/体积)。将试管倒置以使内容物均匀，并在37℃下轻微搅拌孵育1小时。然后将其在10500g离心15分钟并收集100μl血清。向每个试管中加入400μl甲醇使蛋白质沉淀，然后将试管在5000g离心10分钟，吸取300μl上清，然后在氮气下干燥。
在重建(reconstitution)入300μl测定试剂盒中提供的测定缓冲液后，用测定试剂盒(Caymann Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.，产品目录号为51903)1定量血栓烷(Tromboxane)B2(TXB2)的浓度。
对于Cox-2活性检测，在试管中装入2μl受试化合物或DMSO、12μg/ml阿司匹林(aspirine)、9μl 1％(重量/体积)的肝素钠和0.5ml人类鲜血。将样品在37℃预孵育15分钟，然后加入大肠杆菌(E.coli)0111B4LPS(得自Sigma Chemical，St.Louis，Missouri，U.S.A.，产品目录号为L-3012)在37℃孵育24小时。离心该样品，收集100μl血浆。在每个样品中加入400μl乙酸乙酯和1％(体积/体积)的甲醇，搅拌试管，在4℃下在5000g离心10分钟。吸取300μl上清并在氮气下蒸发。重建入300μl测定试剂盒提供的测定缓冲液后，用得自Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(产品目录号514010)的测定试剂盒定量前列腺素E2的浓度。
III大鼠止痛试验用K.Hargreaves等发表的Pain，32，77-88，(1988)中描述的方法进行本发明化合物如上所述的止痛活性的试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本公开的一部分。
将大鼠转移到实验室中，每5个一组装入带有木栅地板的聚碳酸酯(makrolon)笼子中以防止其食粪。在实验开始时，移去水和食物，将动物适当(adequate)称重并标记。
每个大鼠在其左后爪经由跖下(sub plantar)注射0.1ml的无菌盐水，然后在其右后爪注射0.1ml的2％(重量/体积)角叉菜聚糖的无菌盐水混悬液。
跖下注射角叉菜聚糖和载体2小时后，每个大鼠口服受试化合物，所述受试化合物以5％(重量/体积)混悬于阿拉伯胶中，每公斤体重给予10ml。给予受试化合物2小时后，检测止痛活性的值。为了此目的，将大鼠转移到痛觉测量计的具有玻璃地板的甲基丙烯酸酯(methacrylate)房中。
在房中的适应期一结束(即5分钟后)，将可产生热刺激的红外光灯置于大鼠爪下。
对每只后爪进行先前在10安培校准的至少1分钟间隔的热刺激。大鼠对疼痛的反应包括抬起爪子以避免与地板的接触。同时，红外灯自动关闭，装置的数字显示器显示出以秒计的等待时间。大鼠仅试验一次以避免可能的学习行为。
IV.大鼠抗水肿活性试验用Winter等发表的Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)中描述的方法进行抗水肿活性试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
在每个实验时间开始时，拿走大鼠的食物，将其5个一组置于笼中，用合适的栅栏作为笼子地板以防止大鼠食粪。禁食24小时后，用合适的方法标记大鼠，称重，并按每公斤体重30ml经口给予自来水进行灌水(hydrated)。灌水(Hydratisation)半小时后，按每公斤体重10ml的量，经口服途径给予受试化合物在阿拉伯胶中的5％(重量/体积)混悬液。给予所述化合物1小时后，经跖下途径向大鼠右后爪注射0.1ml可引发炎症的药物(角叉菜胶1％重量/体积的无菌溶液)。注射角叉菜胶后立即用容积测量器测量被注射爪子的体积。读数以ml表示。在注射角叉菜胶后7小时内每个小时记录爪子体积的读数。
V大鼠抗关节炎活性试验用Anderson等发表的J.Clin.Invest.97，11，2672-2679，(1996)中描述的方法进行抗关节炎活性试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
在实验的第0天，用容积测量器测量被注射爪子对侧的爪子即左后爪的体积，读数用ml表示。
接下来，经跖下途径向每个大鼠右后爪注射含有1mg悬浮于0.1ml矿物油中的乳酪分枝杆菌的辅剂。
在注射辅剂后的15天内，大约每天再次测量未注射的后爪(对侧的)的体积。在第15天，选择与注射辅剂那天相比对侧的爪子体积至少增加了至少0.42ml的大鼠，弃去体积增加较少的动物，因为它们的炎症未达到足够严重的程度。
在实验的第15天，开始经口服途径每日给予受试化合物，每天记录未注射后爪的体积。
在实验的第25天，最后测量大鼠的体重和未注射后爪(对侧的)的体积，用这些数据确定化合物的活性。
VI大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生用O Tofanetti等发表的″Effect of nimesulide on cyclo-oxygenaseactivity in rat gastric mucosa and inflammatory exudate″，Med Sci Res 17，745-746(1989)中描述的方法进行大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
本文用6只重约200g的wistar雄性大鼠(Interfauna-St FeliúdeCodines，Barcelona)(每只大鼠年龄为约6周)。通过口服途径以每公斤10ml的比率给予受试化合物的5％(重量/体积)阿拉伯胶混悬液。
给予所述化合物1小时后，在氟烷(halothane)麻醉下，向每个大鼠的肩胛间区域(interescapular area)皮下植入一块40×15×5mm的吸入0.5％角叉菜聚糖混悬液的聚酯海绵。植入6小时后处死大鼠，取出海绵并挤压。收集渗出物，在6000xG离心15分钟。
取出大鼠的胃，用10mm直径的模具从下层分离出胃粘膜，取胃体至幽门窦之间的粘膜样本。提取出粘膜的PGE2。通过化学试剂盒Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(产品目录号514010)的免疫分析试剂(inmmunoassay reagents)，根据制造商的说明书确定炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的浓度。
下面的实施例示例了本发明。这些示例仅仅是为了举例而不限制本发明的总体精神。
实施例实施例1(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯
将3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酸(16,6g，66,3mmoles)溶于氯仿(150ml)中，加入亚硫酰氯(10ml，≈139mmoles)。将所得化合物回流9小时，冷至室温(约25℃)并减压蒸发至干。得到17,6g(理论产率为99％)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯黄色固体，其不经纯化而用于下面的反应步骤。
IR(KBr，cm-1)3555，2958，1736，1125.
b)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮 将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2g，18,3mmoles)溶于5％重量/重量(45ml)的氢氧化钠水溶液中，所得溶液冷至-5℃，在剧烈搅拌下加入步骤(a)中得到的3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯(5,4g，20mmoles)溶于8mlTHF的溶液。然后移去冷却浴，将反应混合物升至室温(约25℃)，在此条件下再搅拌1小时。然后将反应混合物用乙醚萃取几次，合并醚相(etherical phases)，用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干得到1,9g粗产物，将其用乙酸乙酯-石油醚结晶得到1,6g(理论产率为30％)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮晶体。
熔点＝185-189℃
IR(KBr，cm-1)3506，3262，2956，1611，1572，1449，1421，1406，1113.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,43(s，18H)，2,8(bs，1H)，4,0-4,2(m，2H)，4,45(m，2H)，4,7(m，1H)，5,5(s，H)，7,5(s，2H).
实施例3(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮。
将3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0,6g，4,84mmoles)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，加入三乙基胺(1,2ml)。所得化合物在室温下(约25℃)搅拌30分钟，加入一份3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸(1,26g，5,1mmoles)，所得混合物冷至0℃，随后加入二环己基碳二亚胺(1g，4,84mmoles)的四氢呋喃(27ml)溶液。将反应混合物加热回流3,5小时，冷却，滤去不溶性固体。滤液用旋转蒸发仪(rotavapor)浓缩，残留固体溶于乙酸乙酯，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得粗残留物用乙醚结晶得到1,14g(理论产率为73％)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮。
熔点＝148-153℃IR(KBr，cm-1)3497，3274，2963，1612，1598，1415，1235，1120.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，3,9(s，1H)，4,1(m，3H)，4,3(m，1H)，5,5(s，1H)，7,5(s，2H).
实施例15[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲的合成
(a)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-氨基甲酸苯基酯 将1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇(2,27g，7,8mmols)、N，O双-(苯氧羰基)羟氨基(2,36g，8,58mmols)(根据A.O.Stewart and D.W.Brooks，J.Org.Chem.，57(18)，1992，5020-5023中描述的方法制备。该描述的各个部分通过引用形成本公开的一部分)和三苯基膦(2,45g，9.36mmols)溶于80ml无水四氢呋喃中。在氮气下将反应混合物冷至0℃，滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(Diisopropylazodicarboxylate)(1,84ml，9.36mmols)，所得混合物在0℃搅拌1小时。然后将混合物升至室温并搅拌过夜。用旋转蒸发仪减压除去溶剂，粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液CHCl3)纯化。用乙醚结晶后得到1,53g(理论产率为46％)所需产物白色固体，熔点为161-163℃。
IR(KBr，cm-1)3540，3420，2958，1720，1440，1198，7601H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(t，2H)，3,6(m+s，4H)，4,75(m，1H)，5,2(bs，1H)，7,05(m，3H)，7,25(d，1H)，7,3(m，3H).
(b)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲 将步骤(a)中所得产物(1,53g，3,6mmols)溶于50ml甲醇中，所得溶液在氮气下冷至-78℃。在-78℃下加入5.4ml NH3浓缩在12.7ml甲醇中的溶液，所得混合物升至室温，在此温度下在密闭的反应器中搅拌，2小时后用薄层色谱(TLC)控制反应进度。如果检测到任何未反应的起始产物，则加入另一份NH3，并搅拌反应过夜。用旋转蒸发仪浓缩所得溶液，粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液氯仿(cloroform)/甲醇95∶5(体积/体积)纯化，得到0,58g熔点为90-95℃的所需产物。(理论产率为47％)。
IR(KBr，cm-1)3650，3494，3338，2903，1656，1569，1431，1363，1213.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(m，4H)，3,6(s，2H)，4,8(m，1H)，5,2(bs，1H)，5,6(bs，2H)，7,0(s，2H).
实施例16(2S，3R)-N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯根据实施例1步骤(a)制备。
b)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 将(2S，3R)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(1,04g，4,74mmoles)盐酸盐溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三乙基胺(2,7ml)，所得混合物在室温下搅拌10分钟，冷至0℃，加入3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯(1,16g，4,3mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在冰上，分离各相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干得到1,42g(理论产率为80％)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
IR(KBr，cm-1)2967，1722，1618，1560，1420，1225，1187，1160.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，4,3(m，2H)，4,7(m，2H)，5,5(s，1H)，7,3(s，2H)，9,0(d，1H)实施例171-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成 将氢化铝锂(1,35g，36,7mmoles)的无水四氢呋喃(60ml)混悬液冷至0℃，加入(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(1,78g，6,12mmoles)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流5小时。然后将所得混合物冷至0℃，通过加入饱和氯化铵溶液除去过量的还原剂。过滤所得混合物，用旋转蒸发仪将滤液蒸发至干。残留物溶于乙醚，所得溶液用水洗涤，硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将滤液蒸发至干。所得粗产物固体用氯仿/石油醚(petrol ether)结晶得到1,33g(理论产率为75％)熔点为139-142℃的所需产物。
IR(KBr，cm-1)3513，3331，3076，2956，1434，1360，1162，788.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，2,7(bs，1H)，2,9(dd，2H)，3,5(s，2H)，3,6(dd，2H)，4,4(m，1H)，5,1(s，1H)，7,0(s，2H).
实施例19
3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(a)氯甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(chloroformiate) 将3，5-二-叔丁基-苯酚(3,6g，17,4mmoles)的30ml四氢呋喃溶液冷至0℃，加入氯甲酸三氯甲基酯(trichloro methyl chloroformiate)(2,9ml，22,56mmoles)的20ml四氢呋喃溶液。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。所得溶液用于下面的步骤。
(b)3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯 将3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(2,47g，22,62mmoles)悬浮于四氢呋喃(30ml)中，加入三乙基胺(19ml)，所得混合物加热回流30分钟。然后将混合物冷至室温，用套管(canule)缓慢加入步骤(a)得到的氯甲酸酯溶液。将反应混合物加热回流过夜，冷却并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸发至干，残留物用柱色谱(硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚3∶7体积/体积)纯化，得到0,83g熔点为166-70℃的3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯白色固体。
IR(KBr，cm-1)3481，2962，1700，1612，1400.
1H NMR(CDCl3，δ)1,3(s，18H)，2,7(m，1H)，4,0(m，2H)，4,3(m，2H)，4,6(m，1H)，6,9(s，2H)，7,3(s，1H).
实施例2和11的化合物根据实施例1中描述的方法制备。实施例4、7、9、10、12、13、17和18的化合物根据实施例3中描述的方法制备。实施例14的化合物由J.M.Janusz等在J.Med.Chem.，1998，41(7)中描述的类似的方法制备。各个描述通过引用形成本公开的一部分。
下面的表1和表2中给出了实施例1-4、7和9-19的化合物和它们的光谱数据。下表中Example＝实施例；melting point＝熔点；amorph＝无定形表1
表2
药理学数据I.Cox-1/Cox-2酶测定本发明氮杂环丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶测定如上所述。下面的表I中给出了一些本发明化合物的酶抑制作用的值。
表I
II.人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性检测人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性的检测如上所述。下面的表II中给出了一些本发明化合物的值。
表II
III大鼠止痛试验本发明化合物止痛活性试验如上所述。下面的表III中给出了一些本发明化合物的值。
表III
IV.大鼠抗水肿活性试验抗水肿活性试验如上所述。下面的表IV中给出了一些本发明化合物的值。
表IV
V大鼠抗关节炎活性试验抗关节炎活性试验如上所述。下面的表V中给出了一些本发明化合物的值。
表V
VI大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生如上所述。下面的表VI中给出了一些本发明化合物的值。
表VI
权利要求
1.一种通式I的取代氮杂环丁烷化合物， 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的C1-4-脂肪族基团，R2表示氢原子、羟基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-链，该链任选被一个或多个甲基取代条件是R1、R2和R3不都表示氢原子，且如果A表示-CH2-部分，则R1、R2和R3中至少两个基团不都表示氢原子，R4表示氢原子、任选至少单取代的芳基、或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4-ONO2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，R7、R8、R9、R10相互独立，代表直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团，条件是如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氢原子且残基R5和R6之一表示氢原子，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或氮杂杂环取代，如果A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，且残基R5和R6之一表示氢原子或任选至少单取代的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-或COOH-部分，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1和R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链C1-4-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R3相同，表示C1-4-烷基，优选C3-4烷基，更优选异丙基或叔丁基。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物，其特征在于R2表示氢原子、羟基或甲氧基。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，其特征在于R4表示氢原子、任选至少单取代的苯基或直链或支链的饱和或不饱和的C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，优选氢原子、甲基或未取代的苯基。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物，其特征在于R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选氢原子、溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基。
7.权利要求1-6中一项或多项的化合物，其特征在于R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选氢原子、羟基或甲基。
8.权利要求1-7中一项或多项的化合物，其特征在于R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团，优选直链或支链的任选至少单取代的C1-6烷基，更优选甲基或乙基，其任选被全氟代。
9.权利要求1-8中一项或多项的化合物，具通式I的结构 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示直链或支链C1-4-烷基，优选异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或直链或支链C1-4-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯环的4-位键合，R4表示氢原子、直链或支链C1-4烷基或未取代的苯基，R5表示氟原子、氯原子、溴原子、羟基、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分或未取代的苯基，R6表示氢原子、直链或支链C1-4-烷基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
10.权利要求1-9中一项或多项的化合物，具通式I的结构 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯环的4-位键合，R4表示氢原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氢原子、甲基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
11.权利要求1-10中一项或多项的化合物，所述化合物选自[1](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮杂环丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-甲酮；[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-(4-羟基-3，5-二异丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任选为相应的盐或相应的溶剂合物形式。
12.一种制备权利要求1-11中一项或多项的通式I的取代氮杂环丁烷化合物的方法，其特征在于至少一种通式II的化合物， 其中R1-R3具有权利要求1-11中一项或多项的含义，X表示键或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，与至少一种通式III的化合物反应， 任选为相应的盐的形式，其中R4-R6具有权利要求1-11中一项或多项的含义，生成权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，并且任选至少一种权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被还原生成至少一种权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(CH2)-部分，其任选被纯化和/或分离，或至少一种通式IV的化合物， 其中R1-R3具有权利要求1-11中一项或多项的含义，与至少一种上述通式III的化合物反应，生成至少一种权利要求1-10中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任选被纯化和/或任选被分离。
13.一种药物，所述药物包含至少一种权利要求1-11中一项或多项的取代氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂。
14.权利要求13的药物，用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病。
15.权利要求13或14的药物，用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症可优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症可优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病可优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
16.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗疼痛。
17.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗炎症。
18.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
19权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂在制备用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗疼痛，用于预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症可优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症可优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病可优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
21.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗疼痛。
22.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗炎症。
23.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂用于预防和/或治疗炎症相关性疾病的用途，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物，其制备方法，包含该化合物的药物以及它们在制备人和动物的治疗药物中的用途。
文档编号A61K31/397GK1942437SQ200580011516
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月16日
发明者R·库贝雷斯阿尔蒂森, J·弗里戈拉康斯坦萨, I·阿尔瓦雷斯马蒂厄 申请人:埃斯特韦实验室有限公司
技术领域：
本发明涉及通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、制备它们的方法、包括这些化合物的药物以及它们在制备治疗人类和动物的药物中的用途。
在许多种组织中会产生花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素、脂肪氧化酶和血栓烷产物，它们在许多生理学和病理生理学过程中起着关键的作用，如炎症、疼痛和癌症。
如，通过级联的酶从细胞膜磷脂中产生前列腺素，包括花生四烯酸通过环氧化酶到普通前列腺素前体-PGH2的转化。如今，已知有两种不同的环氧化酶亚型，称为环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。
不可诱导的或受糖皮质激素调节的COX-1为组成型环氧化酶同工型(isoform)，主要负责在胃肠道中合成细胞保护性前列腺素并合成血小板中触发血小板凝集的血栓烷。COX-2为可诱导的且通常为短寿的，除非在其被组成性激活的特定肿瘤的情况下。内毒素、细胞因子、激素、生长因子和促细胞分裂剂可刺激COX-2表达。
因此，本发明的目的是提供特别适于在药物中作为药理活性物质的新型化合物。优选地，这些化合物应适合抑制环氧化酶-1和/或环氧化酶-2并用于预防和/或治疗与这些酶相关的疾病。
出人意料地发现，下面给出的通式I的取代的化合物，及其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物表现出抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用。
因此，在本发明的一个方面涉及通式I的取代氮杂环丁烷化合物。
其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-4-脂肪族基团，R2表示氢原子、羟基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-链，所述链任选被一个或多个甲基取代，R4表示氢原子、任选至少单取代的芳基或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4ONO2-部分、任选至少单取代的芳基、或羧基，R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，
R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
高度优选符合一个或多个下面的条件(放弃权利要求(disclaimer))的上述通式I的取代氮杂环丁烷化合物，即R1、R2和R3不都表示氢原子，且如果A表示-CH2-部分，则R1、R2和R3中至少两个基团不都表示氢原子，如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氢原子且残基R5和R6之一表示氢原子，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或任选取代的氮杂杂环取代，如果A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，且残基R5和R6之一表示氢原子或任选至少单取代的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-或-羧基-部分，如果任何上述取代基表示脂肪族基团，所述脂肪族基团被一个或多个如1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基可相互独立，优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基和CF3。
优选的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团可被优选选自以下的一个或多个取代基取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基(butenyl)和丁炔基(butinyl)。
如果任何上述取代基表示芳基，所述芳基被一个或多个，如1、2、3、4、或5个取代基取代，这些取代基相互独立，可优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷基、支链或直链C2-4-烯基、支链或直链C2-4-炔基、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基和CF3。
优选可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。
优选的上述通式I的化合物，其中R1和R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链C1-4-烷基，优选地，R1和R3相同且表示未取代的C1-4-烷基，更优选地，R1和R3相同且表示C3-4烷基，最优选地，R1和R3相同且表示异丙基或叔丁基，并且R2、R4-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
同样优选的上述通式I的化合物，其中R2表示氢原子、羟基或甲氧基，且R1、R3-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
另外优选的通式I的化合物，其中R4表示氢原子、任选至少单取代的苯基或直链或支链的饱和或不饱和的C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4烷氧基、支链或直链C1-4全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选地R4为氢原子、甲基或未取代的苯基，且R1-R3、R5-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还有优选的上述通式I的化合物，其中R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选为氢原子、溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，且R1-R4、R6-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还优选的通式I的化合物，其中R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选为氢原子、羟基或甲基，且R1-R5、R7-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还有优选的上述通式I的化合物，其中R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和任选至少单取代的C1-6脂肪族基团，优选直链或支链C1-6烷基，更优选甲基或乙基且R1-R6和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选的为通式I的取代氮杂环丁烷化合物
其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯基环的4-位键合，R4表示氢原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氢原子、甲基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
最特别优选的为选自下列化合物的通式I的化合物[1](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮杂环丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-甲酮[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-(4-羟基-3，5-二异丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任选为相应的盐或相应的溶剂合物形式。
本发明的另一方面涉及制备上述通式I的本发明的取代氮杂环丁烷化合物的方法，根据所述方法，至少一种通式II的化合物，
其中R1-R3具有上述含义，X表示键或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，与至少一种通式III的化合物反应， 任选为相应的盐形式，其中R4-R6具有上述含义，生成上述通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义，且A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，并且任选至少一种通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被还原生成至少一种通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义且A表示-(CH2)-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，或至少一种通式IV的化合物，
其中R1-R3具有上述含义，与至少一种上述通式III的化合物反应，生成至少一种通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含义且A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任选被纯化和/或任选被分离。
可用本领域熟练技术人员已知的常规方法制备通式(II)的化合物。
也可根据本领域熟练技术人员熟知的常规方法进行通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的反应。通式II的化合物既可以游离羧酸的形式，即R表示-COOH基团，也可以活化的羰基形式反应。合适的进行活化作用的活化基团和方法是本领域中技术人员熟知的，如用N，N-二环己基碳二亚胺或其它偶联试剂进行活化。
通式II的化合物和通式III的化合物之间的反应优选在合适的反应介质中进行，如乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反应温度和时间可在很大范围内变化。反应温度优选保持在室温即约25℃至反应介质沸点的范围内。合适的反应时间可在很大范围内变化，即从几分钟至几个小时。
其它其中R表示活化羰基的通式II的化合物，包括但不限于酰氯、酸酐、混合酸酐、烷基酯，优选C1-4烷基酯或活化的酯，如对硝基苯基酯。
如果活化的通式II的化合物为酰氯，则优选用本领域熟练技术人员熟知的常规方法制备，如通过游离羧酸形式的通式II的各个化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，其中所述氯化试剂也可用作反应介质，任选与至少一种其它反应介质混合。其它合适的反应介质包括但不限于烃类如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷或上述这些化合物的两种或两种以上的混合物。合适的反应温度和反应时间可在很大范围内变化，如从0℃至反应介质的沸点及从几分钟至几个小时。
通式II的酰氯与通式III的氮杂环丁烷化合物的反应优选在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等存在下和/或在有机碱如三乙基胺、吡啶等存在下，在合适的反应介质如烃类如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷或上述这些化合物的至少两种或两种以上的混合物中进行。所述反应也可在基于上述化合物的一种或多种的反应介质和水在双相系统中进行。
本领域中技术人员了解如果通式II的化合物为酰氯形式且通式III的化合物在氮杂环丁烷环的3-位被一个或两个羟基取代，则反应也可在该酰氯和所述醇基团间进行。在这种情况下，通过与合适的碱优选氢氧化锂在以水为基的反应介质中反应，使各个酯经过选择性水解得到通式I的化合物。其中所述反应介质可包含与水相部分或完全混溶的常规有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等或合适的醚如四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反应温度和反应时间可在很大范围内变化，优选从-20℃至室温即约25℃以及从几个小时至几天。
如果通式(II)的活化的衍生物为混合酸酐，则所述化合物可优选通过相应的游离酸与氯甲酸烷基酯(alkyl chloroformiate)或氯甲酸芳基酯(aryl chloroformiate)化合物优选在碱如三乙基胺或吡啶存在下在合适的反应介质中的反应来制备。
其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的化合物，可用本领域中技术人员知道的至少一种合适的还原剂被还原为相应的其中A表示-(CH2)-部分的通式I的化合物。优选的还原剂为氢化铝锂。本领域中技术人员了解如果其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的各个化合物包含一个或多个对还原作用敏感的其它基团，则它们也将被还原，因此需要合适的保护这些基团的步骤。
该还原优选在合适的反应介质中进行，如醚类，优选乙醚、四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反应温度和反应时间可在很大范围内变化，如从室温即约25℃至反应介质的沸点及从几分钟至几小时。
通式IV的化合物可优选从通式V的化合物， 其中R1-R3具有上述含义，与双光气在无水溶剂中反应制备，所述无水溶剂如醚类，优选乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反应温度可在很大的范围内变化，其中优选的温度为从-20℃至室温基约25℃，合适的反应时间从几分钟至几个小时间变化。
通式IV的化合物与通式III的化合物的反应可优选在有机碱如三乙基胺、吡啶等存在下，在合适的反应介质中进行，所述反应介质如烃类，如苯、甲苯、二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如乙醚、四氢呋喃(tetrahhydrofuran)或二甲氧基乙烷或至少两种上述溶剂的混合物。反应温度和反应时间可在很大的范围内变化，优选从0℃至反应介质的沸点及从几分钟至几小时。
通式III的取代氮杂环丁烷化合物可由先有文献中描述的常规方法制备，如在V.R.Gaertner，J.Org.Chem.，1967，32，2972；A.G.Anderson et al.，J.Org.Chem.，1972，37，3953；N.H.Cromwell et al.，Chem.Rev.，1979，79，331-358；D.Nisato et al.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，961-963；A.P.Kozikowski et al.，Synlett，1991，783-784；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1993，36，801-810；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1994，37，4195-4210；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1995，38，1203-1215；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1993，34(48)，7781-7784；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1991，32(47)，6935-6938；T.Toda et al.，Heterocycles，1992，33，511-514；R.H.Higgins et al.，J.Org.Chem.，1994，59，2172-2178；J.Barluenga et al.，J.Org.Chem.，1997，62，5974-5977；US-5073646及其中引用的参考文献中。所述说明书的各个部分通过引用结合到本文中并形成本发明公开的一部分。
在本发明的另一方面还提供了制备通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物的盐或其立体异构体的方法，其中具有至少一个碱性基团的至少一种通式(I)的化合物与至少一种无机和/或有机酸，优选在合适的反应介质存在下反应。合适的反应介质包括，如任何上述的介质。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合适的有机酸如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸(campher sulfonic acid)。
在本发明的再另一个方面还提供了制备通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物的盐或其立体异构体的方法，其中具有至少一个酸性基团的至少一种通式(I)的化合物与一种或多种合适的碱优选在合适的反应介质存在下反应。合适的碱如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其包括如得自碱金属、碱土金属或有机阳离子的合适的阳离子，所述有机阳离子如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4且R表示支链或直链C1-4-烷基-基团。合适的反应介质如上述任何介质。
通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、相应的立体异构体或其相应的盐的溶剂合物，优选水合物，也可通过本领域中技术人员已知的标准程序制得。
如果需要的话，本发明通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、相应的立体异构体或盐或溶剂合物或其任何中间体的纯化和分离，可通过本领域中技术人员已知的常规方法进行，如色谱法或重结晶。
如果得到的通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物本身为立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，则所述混合物可通过本领域中技术人员已知的标准程序分离，如色谱法或用手性试剂分级结晶(fractunalized crystallization)。也可通过立体选择性合成制得纯立体异构体。
通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、其立体异构体、其相应的盐和相应的溶剂合物为毒理学可接受的，因此适于作为制备药物的药学活性物质。
出人意料地发现，上述通式I的取代的化合物、其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物表现出对环氧化酶-1和/或环氧化酶-2的抑制作用。
因此，在本发明的另一方面涉及包含上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，及任选一种或多种药学可接受赋形剂。
优选地，本发明的药物适合用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病。
特别优选地，本发明的药物适合用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损(strain)、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症(inflammations following dental procedures)、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病(sclerodoma)、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应(hypersensivity)、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀(swelling ocurring after injury and myocardia ischemia)，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症(other known cancers that effect epithelial cellsthroughout the body)，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移(metastasis)、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤(infantilehemaginomas)、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
最特别优选地，本发明的药物适合用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
在本发明的再另一个方面涉及上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，来制备用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病的药物。
上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，在制备用于下述用途的药物中的用途为特别优选的预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcefs综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
上述通式I的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，任选与一种或多种药学可接受赋形剂混合，在制备用于下述用途的药物中的用途为最特别优选的预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
本发明的药物可为任何适合用于人类和/或动物的形式，优选地，人类包括婴儿、儿童和成人，且本发明的药物可通过本领域中技术人员已知的标准程序制备。该药物的组合物可根据给药途径而有所不同。
例如，本发明的药物可与常规注射用液体载体如水或合适的醇类组合经胃肠外(parentally)给药。注射用组合物中可包含常规的注射用药用赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲液。例如，这些药物可肌肉注射、腹膜内注射或静脉注射。
本发明的药物还可制成含有一种或多种生理学可相容载体或赋形剂的液体或固体形式的口服组合物。这些组合物可包含常规成分，如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受湿润剂。所述组合物可为任何方便的形式，如片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、锭剂、水溶液或油性溶液剂、混悬剂、乳剂或为了速释或缓释适于在使用前与水或其它液体介质重建的干粉形式。
液体口服形式还可包含合适的添加剂，如甜味剂、调味剂、防腐剂和乳化剂。还可制成包含食用油的口服非水液体组合物。这样的液体组合物可方便地以单位剂量被包裹，如在胶囊中。
本发明的组合物还可局部给药或经由栓剂给药。
人类和动物的日剂量可根据各种药物中含主要成分的因素或其它因素而不同，如年龄、性别、体重或疾病的程度等。人类的日剂量优选在1-2000的范围内，优选1-1500，更优选1-1000mg的活性物质，每天一次或几次服用。
药理学方法I.Cox-1/Cox-2酶测定本发明氮杂环丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶测定根据下述方法进行将约390单位的Cox-1或Cox-2酶(Cayman Chemical，Ann Habor，Michigan，U.S.A.，产品目录号为60100和60120)分别悬浮于200-300μl的Tris HCl(100mM)、血色素(1mM)和苯酚(2mM)缓冲液中，并用200ml肾上腺素(5.8mM)作为色原体。将受试化合物溶于二甲基甲酰胺或0.1N氢氧化钠中，体积为60μl。每个酶反应的总体积为0.6ml。要注意反应混合物中的载体浓度不能超过5％(体积/体积)。将反应介质在37℃下孵育4分钟，然后加入100μl的0.5mM花生四烯酸作为底物。
加入底物后，立即记录1分钟内在480nm处与光密度增加相应的斜率。该反应用Hewlett-Packard 8452A分光光度计监测。
II.人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性的检测人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性根据C.Brideau等发表的″Ahuman whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacyof cyclooxygenase inhibitors″，Inflamm Res 1996；4568-74中描述方法的修改方法进行检测。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中并形成本发明公开的一部分。
对于Cox-1活性检测，将体积为0.5ml的人类鲜血置于硅氧烷Eppendorf管中，在其中加入2μl的受试化合物或二甲亚砜(DMSO)使其终浓度为0.4％(体积/体积)。将试管倒置以使内容物均匀，并在37℃下轻微搅拌孵育1小时。然后将其在10500g离心15分钟并收集100μl血清。向每个试管中加入400μl甲醇使蛋白质沉淀，然后将试管在5000g离心10分钟，吸取300μl上清，然后在氮气下干燥。
在重建(reconstitution)入300μl测定试剂盒中提供的测定缓冲液后，用测定试剂盒(Caymann Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.，产品目录号为51903)1定量血栓烷(Tromboxane)B2(TXB2)的浓度。
对于Cox-2活性检测，在试管中装入2μl受试化合物或DMSO、12μg/ml阿司匹林(aspirine)、9μl 1％(重量/体积)的肝素钠和0.5ml人类鲜血。将样品在37℃预孵育15分钟，然后加入大肠杆菌(E.coli)0111B4LPS(得自Sigma Chemical，St.Louis，Missouri，U.S.A.，产品目录号为L-3012)在37℃孵育24小时。离心该样品，收集100μl血浆。在每个样品中加入400μl乙酸乙酯和1％(体积/体积)的甲醇，搅拌试管，在4℃下在5000g离心10分钟。吸取300μl上清并在氮气下蒸发。重建入300μl测定试剂盒提供的测定缓冲液后，用得自Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(产品目录号514010)的测定试剂盒定量前列腺素E2的浓度。
III大鼠止痛试验用K.Hargreaves等发表的Pain，32，77-88，(1988)中描述的方法进行本发明化合物如上所述的止痛活性的试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本公开的一部分。
将大鼠转移到实验室中，每5个一组装入带有木栅地板的聚碳酸酯(makrolon)笼子中以防止其食粪。在实验开始时，移去水和食物，将动物适当(adequate)称重并标记。
每个大鼠在其左后爪经由跖下(sub plantar)注射0.1ml的无菌盐水，然后在其右后爪注射0.1ml的2％(重量/体积)角叉菜聚糖的无菌盐水混悬液。
跖下注射角叉菜聚糖和载体2小时后，每个大鼠口服受试化合物，所述受试化合物以5％(重量/体积)混悬于阿拉伯胶中，每公斤体重给予10ml。给予受试化合物2小时后，检测止痛活性的值。为了此目的，将大鼠转移到痛觉测量计的具有玻璃地板的甲基丙烯酸酯(methacrylate)房中。
在房中的适应期一结束(即5分钟后)，将可产生热刺激的红外光灯置于大鼠爪下。
对每只后爪进行先前在10安培校准的至少1分钟间隔的热刺激。大鼠对疼痛的反应包括抬起爪子以避免与地板的接触。同时，红外灯自动关闭，装置的数字显示器显示出以秒计的等待时间。大鼠仅试验一次以避免可能的学习行为。
IV.大鼠抗水肿活性试验用Winter等发表的Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)中描述的方法进行抗水肿活性试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
在每个实验时间开始时，拿走大鼠的食物，将其5个一组置于笼中，用合适的栅栏作为笼子地板以防止大鼠食粪。禁食24小时后，用合适的方法标记大鼠，称重，并按每公斤体重30ml经口给予自来水进行灌水(hydrated)。灌水(Hydratisation)半小时后，按每公斤体重10ml的量，经口服途径给予受试化合物在阿拉伯胶中的5％(重量/体积)混悬液。给予所述化合物1小时后，经跖下途径向大鼠右后爪注射0.1ml可引发炎症的药物(角叉菜胶1％重量/体积的无菌溶液)。注射角叉菜胶后立即用容积测量器测量被注射爪子的体积。读数以ml表示。在注射角叉菜胶后7小时内每个小时记录爪子体积的读数。
V大鼠抗关节炎活性试验用Anderson等发表的J.Clin.Invest.97，11，2672-2679，(1996)中描述的方法进行抗关节炎活性试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
在实验的第0天，用容积测量器测量被注射爪子对侧的爪子即左后爪的体积，读数用ml表示。
接下来，经跖下途径向每个大鼠右后爪注射含有1mg悬浮于0.1ml矿物油中的乳酪分枝杆菌的辅剂。
在注射辅剂后的15天内，大约每天再次测量未注射的后爪(对侧的)的体积。在第15天，选择与注射辅剂那天相比对侧的爪子体积至少增加了至少0.42ml的大鼠，弃去体积增加较少的动物，因为它们的炎症未达到足够严重的程度。
在实验的第15天，开始经口服途径每日给予受试化合物，每天记录未注射后爪的体积。
在实验的第25天，最后测量大鼠的体重和未注射后爪(对侧的)的体积，用这些数据确定化合物的活性。
VI大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生用O Tofanetti等发表的″Effect of nimesulide on cyclo-oxygenaseactivity in rat gastric mucosa and inflammatory exudate″，Med Sci Res 17，745-746(1989)中描述的方法进行大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生试验。该描述中的各个部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
本文用6只重约200g的wistar雄性大鼠(Interfauna-St FeliúdeCodines，Barcelona)(每只大鼠年龄为约6周)。通过口服途径以每公斤10ml的比率给予受试化合物的5％(重量/体积)阿拉伯胶混悬液。
给予所述化合物1小时后，在氟烷(halothane)麻醉下，向每个大鼠的肩胛间区域(interescapular area)皮下植入一块40×15×5mm的吸入0.5％角叉菜聚糖混悬液的聚酯海绵。植入6小时后处死大鼠，取出海绵并挤压。收集渗出物，在6000xG离心15分钟。
取出大鼠的胃，用10mm直径的模具从下层分离出胃粘膜，取胃体至幽门窦之间的粘膜样本。提取出粘膜的PGE2。通过化学试剂盒Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(产品目录号514010)的免疫分析试剂(inmmunoassay reagents)，根据制造商的说明书确定炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的浓度。
下面的实施例示例了本发明。这些示例仅仅是为了举例而不限制本发明的总体精神。
实施例实施例1(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯
将3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酸(16,6g，66,3mmoles)溶于氯仿(150ml)中，加入亚硫酰氯(10ml，≈139mmoles)。将所得化合物回流9小时，冷至室温(约25℃)并减压蒸发至干。得到17,6g(理论产率为99％)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯黄色固体，其不经纯化而用于下面的反应步骤。
IR(KBr，cm-1)3555，2958，1736，1125.
b)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮 将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2g，18,3mmoles)溶于5％重量/重量(45ml)的氢氧化钠水溶液中，所得溶液冷至-5℃，在剧烈搅拌下加入步骤(a)中得到的3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯(5,4g，20mmoles)溶于8mlTHF的溶液。然后移去冷却浴，将反应混合物升至室温(约25℃)，在此条件下再搅拌1小时。然后将反应混合物用乙醚萃取几次，合并醚相(etherical phases)，用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干得到1,9g粗产物，将其用乙酸乙酯-石油醚结晶得到1,6g(理论产率为30％)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮晶体。
熔点＝185-189℃
IR(KBr，cm-1)3506，3262，2956，1611，1572，1449，1421，1406，1113.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,43(s，18H)，2,8(bs，1H)，4,0-4,2(m，2H)，4,45(m，2H)，4,7(m，1H)，5,5(s，H)，7,5(s，2H).
实施例3(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮。
将3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0,6g，4,84mmoles)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，加入三乙基胺(1,2ml)。所得化合物在室温下(约25℃)搅拌30分钟，加入一份3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸(1,26g，5,1mmoles)，所得混合物冷至0℃，随后加入二环己基碳二亚胺(1g，4,84mmoles)的四氢呋喃(27ml)溶液。将反应混合物加热回流3,5小时，冷却，滤去不溶性固体。滤液用旋转蒸发仪(rotavapor)浓缩，残留固体溶于乙酸乙酯，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得粗残留物用乙醚结晶得到1,14g(理论产率为73％)(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮。
熔点＝148-153℃IR(KBr，cm-1)3497，3274，2963，1612，1598，1415，1235，1120.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，3,9(s，1H)，4,1(m，3H)，4,3(m，1H)，5,5(s，1H)，7,5(s，2H).
实施例15[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲的合成
(a)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-氨基甲酸苯基酯 将1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇(2,27g，7,8mmols)、N，O双-(苯氧羰基)羟氨基(2,36g，8,58mmols)(根据A.O.Stewart and D.W.Brooks，J.Org.Chem.，57(18)，1992，5020-5023中描述的方法制备。该描述的各个部分通过引用形成本公开的一部分)和三苯基膦(2,45g，9.36mmols)溶于80ml无水四氢呋喃中。在氮气下将反应混合物冷至0℃，滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(Diisopropylazodicarboxylate)(1,84ml，9.36mmols)，所得混合物在0℃搅拌1小时。然后将混合物升至室温并搅拌过夜。用旋转蒸发仪减压除去溶剂，粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液CHCl3)纯化。用乙醚结晶后得到1,53g(理论产率为46％)所需产物白色固体，熔点为161-163℃。
IR(KBr，cm-1)3540，3420，2958，1720，1440，1198，7601H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(t，2H)，3,6(m+s，4H)，4,75(m，1H)，5,2(bs，1H)，7,05(m，3H)，7,25(d，1H)，7,3(m，3H).
(b)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲 将步骤(a)中所得产物(1,53g，3,6mmols)溶于50ml甲醇中，所得溶液在氮气下冷至-78℃。在-78℃下加入5.4ml NH3浓缩在12.7ml甲醇中的溶液，所得混合物升至室温，在此温度下在密闭的反应器中搅拌，2小时后用薄层色谱(TLC)控制反应进度。如果检测到任何未反应的起始产物，则加入另一份NH3，并搅拌反应过夜。用旋转蒸发仪浓缩所得溶液，粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液氯仿(cloroform)/甲醇95∶5(体积/体积)纯化，得到0,58g熔点为90-95℃的所需产物。(理论产率为47％)。
IR(KBr，cm-1)3650，3494，3338，2903，1656，1569，1431，1363，1213.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(m，4H)，3,6(s，2H)，4,8(m，1H)，5,2(bs，1H)，5,6(bs，2H)，7,0(s，2H).
实施例16(2S，3R)-N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯根据实施例1步骤(a)制备。
b)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 将(2S，3R)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(1,04g，4,74mmoles)盐酸盐溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三乙基胺(2,7ml)，所得混合物在室温下搅拌10分钟，冷至0℃，加入3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰氯(1,16g，4,3mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在冰上，分离各相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干得到1,42g(理论产率为80％)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
IR(KBr，cm-1)2967，1722，1618，1560，1420，1225，1187，1160.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，4,3(m，2H)，4,7(m，2H)，5,5(s，1H)，7,3(s，2H)，9,0(d，1H)实施例171-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成 将氢化铝锂(1,35g，36,7mmoles)的无水四氢呋喃(60ml)混悬液冷至0℃，加入(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(1,78g，6,12mmoles)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流5小时。然后将所得混合物冷至0℃，通过加入饱和氯化铵溶液除去过量的还原剂。过滤所得混合物，用旋转蒸发仪将滤液蒸发至干。残留物溶于乙醚，所得溶液用水洗涤，硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将滤液蒸发至干。所得粗产物固体用氯仿/石油醚(petrol ether)结晶得到1,33g(理论产率为75％)熔点为139-142℃的所需产物。
IR(KBr，cm-1)3513，3331，3076，2956，1434，1360，1162，788.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，2,7(bs，1H)，2,9(dd，2H)，3,5(s，2H)，3,6(dd，2H)，4,4(m，1H)，5,1(s，1H)，7,0(s，2H).
实施例19
3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(a)氯甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(chloroformiate) 将3，5-二-叔丁基-苯酚(3,6g，17,4mmoles)的30ml四氢呋喃溶液冷至0℃，加入氯甲酸三氯甲基酯(trichloro methyl chloroformiate)(2,9ml，22,56mmoles)的20ml四氢呋喃溶液。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。所得溶液用于下面的步骤。
(b)3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯 将3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(2,47g，22,62mmoles)悬浮于四氢呋喃(30ml)中，加入三乙基胺(19ml)，所得混合物加热回流30分钟。然后将混合物冷至室温，用套管(canule)缓慢加入步骤(a)得到的氯甲酸酯溶液。将反应混合物加热回流过夜，冷却并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸发至干，残留物用柱色谱(硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚3∶7体积/体积)纯化，得到0,83g熔点为166-70℃的3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯白色固体。
IR(KBr，cm-1)3481，2962，1700，1612，1400.
1H NMR(CDCl3，δ)1,3(s，18H)，2,7(m，1H)，4,0(m，2H)，4,3(m，2H)，4,6(m，1H)，6,9(s，2H)，7,3(s，1H).
实施例2和11的化合物根据实施例1中描述的方法制备。实施例4、7、9、10、12、13、17和18的化合物根据实施例3中描述的方法制备。实施例14的化合物由J.M.Janusz等在J.Med.Chem.，1998，41(7)中描述的类似的方法制备。各个描述通过引用形成本公开的一部分。
下面的表1和表2中给出了实施例1-4、7和9-19的化合物和它们的光谱数据。下表中Example＝实施例；melting point＝熔点；amorph＝无定形表1
表2
药理学数据I.Cox-1/Cox-2酶测定本发明氮杂环丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶测定如上所述。下面的表I中给出了一些本发明化合物的酶抑制作用的值。
表I
II.人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性检测人类全血中Cox-1-和Cox-2-活性的检测如上所述。下面的表II中给出了一些本发明化合物的值。
表II
III大鼠止痛试验本发明化合物止痛活性试验如上所述。下面的表III中给出了一些本发明化合物的值。
表III
IV.大鼠抗水肿活性试验抗水肿活性试验如上所述。下面的表IV中给出了一些本发明化合物的值。
表IV
V大鼠抗关节炎活性试验抗关节炎活性试验如上所述。下面的表V中给出了一些本发明化合物的值。
表V
VI大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生大鼠炎性渗出物和胃粘膜中PGE2的产生如上所述。下面的表VI中给出了一些本发明化合物的值。
表VI
权利要求
1.一种通式I的取代氮杂环丁烷化合物， 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的C1-4-脂肪族基团，R2表示氢原子、羟基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-链，该链任选被一个或多个甲基取代条件是R1、R2和R3不都表示氢原子，且如果A表示-CH2-部分，则R1、R2和R3中至少两个基团不都表示氢原子，R4表示氢原子、任选至少单取代的芳基、或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4-ONO2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，R7、R8、R9、R10相互独立，代表直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团，条件是如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氢原子且残基R5和R6之一表示氢原子，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或氮杂杂环取代，如果A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，且残基R5和R6之一表示氢原子或任选至少单取代的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-或COOH-部分，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1和R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链C1-4-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R3相同，表示C1-4-烷基，优选C3-4烷基，更优选异丙基或叔丁基。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物，其特征在于R2表示氢原子、羟基或甲氧基。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，其特征在于R4表示氢原子、任选至少单取代的苯基或直链或支链的饱和或不饱和的C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，优选氢原子、甲基或未取代的苯基。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物，其特征在于R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选氢原子、溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基。
7.权利要求1-6中一项或多项的化合物，其特征在于R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选氢原子、羟基或甲基。
8.权利要求1-7中一项或多项的化合物，其特征在于R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团，优选直链或支链的任选至少单取代的C1-6烷基，更优选甲基或乙基，其任选被全氟代。
9.权利要求1-8中一项或多项的化合物，具通式I的结构 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示直链或支链C1-4-烷基，优选异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或直链或支链C1-4-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯环的4-位键合，R4表示氢原子、直链或支链C1-4烷基或未取代的苯基，R5表示氟原子、氯原子、溴原子、羟基、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分或未取代的苯基，R6表示氢原子、直链或支链C1-4-烷基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
10.权利要求1-9中一项或多项的化合物，具通式I的结构 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示异丙基或叔丁基，R2表示氢原子、羟基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-链，其中所述链的氧原子与苯环的4-位键合，R4表示氢原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氢原子、甲基或羟基，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
11.权利要求1-10中一项或多项的化合物，所述化合物选自[1](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮杂环丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-甲酮；[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-(4-羟基-3，5-二异丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-(3-羟基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-N-羟基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲酰基)-(2S，3R)-2-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任选为相应的盐或相应的溶剂合物形式。
12.一种制备权利要求1-11中一项或多项的通式I的取代氮杂环丁烷化合物的方法，其特征在于至少一种通式II的化合物， 其中R1-R3具有权利要求1-11中一项或多项的含义，X表示键或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，与至少一种通式III的化合物反应， 任选为相应的盐的形式，其中R4-R6具有权利要求1-11中一项或多项的含义，生成权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任选被纯化和/或任选被分离，并且任选至少一种权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被还原生成至少一种权利要求1-11中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示-(CH2)-部分，其任选被纯化和/或分离，或至少一种通式IV的化合物， 其中R1-R3具有权利要求1-11中一项或多项的含义，与至少一种上述通式III的化合物反应，生成至少一种权利要求1-10中一项或多项的通式I的化合物，其中A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任选被纯化和/或任选被分离。
13.一种药物，所述药物包含至少一种权利要求1-11中一项或多项的取代氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂。
14.权利要求13的药物，用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病。
15.权利要求13或14的药物，用于预防和/或治疗疼痛，预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症可优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症可优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病可优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
16.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗疼痛。
17.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗炎症。
18.权利要求13-15中一项或多项的药物，用于预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
19权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂在制备用于抑制环氧化酶-1、预防和/或治疗环氧化酶-1相关性疾病、抑制环氧化酶-2和/或预防和/或治疗环氧化酶-2相关性疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗疼痛，用于预防和/或治疗炎症和/或预防和/或治疗炎症相关性疾病，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀，预防和/或治疗哮喘，预防和/或治疗支气管炎，预防和/或治疗腱炎，预防和/或治疗粘液囊炎，预防和/或治疗皮肤相关性病症，其中所述皮肤相关性病症可优选选自银屑病、湿疹、烧伤和皮炎，预防和/或治疗胃肠道病症，其中所述胃肠道病症可优选选自肠炎、Crohn’s病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，或治疗发热，或预防和/或治疗癌症或癌症相关性疾病，其中所述癌症或相关性疾病可优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞来源的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身上皮细胞的已知癌症，预防和/或治疗息肉，预防和/或治疗血管发生介导的疾病，优选选自转移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、胃溃疡、婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、乏血管性骨坏死和子宫内膜异位。
21.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗疼痛。
22.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂的用途，用于预防和/或治疗炎症。
23.权利要求1-11中一项或多项的至少一种取代的氮杂环丁烷化合物和任选一种或多种药学可接受赋形剂用于预防和/或治疗炎症相关性疾病的用途，其中所述炎症-相关性疾病可优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通感冒、下背部痛、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、水肿、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、Behcet’s综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏反应、结膜炎、损伤和心肌局部缺血后出现的肿胀。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物，其制备方法，包含该化合物的药物以及它们在制备人和动物的治疗药物中的用途。
文档编号A61K31/397GK1942437SQ200580011516
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月16日
发明者R·库贝雷斯阿尔蒂森, J·弗里戈拉康斯坦萨, I·阿尔瓦雷斯马蒂厄 申请人:埃斯特韦实验室有限公司
最新回复(0)