用于治疗皮肤疾病的局部制剂的制作方法
专利名称：用于治疗皮肤疾病的局部制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及类胡萝卜素氧化产物的制剂及其在治疗皮肤疾病中的用途。
类胡萝卜素是天然存在的物质，其含有广泛的使它们呈现丰富多彩的颜色的共轭多烯链。类胡萝卜素对分子氧(O2)活泼。例如，发现β-胡萝卜素在组织中低氧分压下显示具有抗氧化剂性质及在更高压力下具有促氧化剂性质(Burton和Ingold，Science，224569(1984))。类胡萝卜素与分子氧的氧化作用显示产生了聚合物材料和许多低分子量产物的混合物，包括2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛(美国专利5,475,006和PCT公开号96/05160)。
许多生物活性均归因于类胡萝卜素。例如类胡萝卜素显示出延迟一些实验室诱导的动物肿瘤的发生(N.I.Krinsky，Annu.Rev.Nutr.，13，561-587(1993)；Matthews-Roth，Curr.Top.Nutr.Dis.，2217-38(1989))。另外流行病学证据表明类胡萝卜素摄取量与一些类型癌症的发生率反相关(Peto等，Nature，290201-208(1981))。β-胡萝卜素和八氢番茄红素已经和UV光疗法联合使用以治疗银屑病(美国专利4,642,318)。
相反，对于类胡萝卜素氧化产物的生物活性或其在治疗皮肤疾病上的用途知之甚少。
用于治疗皮肤疾病例如光老化、皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病及疣的新型组合物及方法是需要的。
发明概述在第一个方面，本发明特征为用于局部给药而制备的的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)氧化转化的类胡萝卜素。
在第二个方面，本发明特征为用于局部给药而制备的的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
在上述方面的一个实施方案中，组合物进一步包括抗氧化剂。此抗氧化剂可选自硫醇、亚氨代砜(sulphoximine)、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。优选的抗氧化剂是维生素E。
在上述方面的另一个实施方案中，组合物进一步包括一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
在上述方面的又一个实施方案中，组合物进一步包括UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐(trimethaxate gluconate)、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、5％咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。示例性UV光阻滞剂包括选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。示例性抗组胺剂包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。示例性皮质类固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德(flucinolone acetonide)、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙及曲安奈德。
在上述方面的另一个实施方案中，组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂(stick)、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜(mask)。
在第三个方面中，本发明特征为一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，通过以足量的氧化作用转化的类胡萝卜素应用到哺乳动物皮肤而治疗皮肤疾病。
在第四个方面中，本发明特征为一种治疗哺乳动物中皮肤疾病的方法，通过以足量的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛应用到哺乳动物皮肤而治疗皮肤疾病。
在上述方法的一个实施方案中，皮肤疾病为皮屑。为治疗头皮屑，此方法也可包括给予哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
在上述方法的另一个实施方案中，皮肤疾病为银屑病。为治疗银屑病，此方法也可包括给予哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
在上述方法的又一个实施方案中，皮肤疾病为光老化。为治疗光老化，此方法也可包括给予哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
在上述方法的另一个实施方案中，皮肤疾病为湿疹。为治疗湿疹，此方法也可包括给予哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。使用本文所述方法有助于治疗湿疹的皮质类固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙及曲安奈德。使用本文所述方法有助于治疗湿疹的抗组胺剂包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。
在上述方法的又一个实施方案中，皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
在第五个方面中，本发明特征为包括本发明组合物且包装有清除了氧气的空气的容器。
在第六个方面中，本发明特征为包含按重量占0.001％-3％抗氧化剂和氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。组合物中包含的抗氧化剂的量基于组合物总重量为0.01％-1％(重量/重量)，或甚至0.05％-0.5％(重量/重量)。示例性抗氧化剂中还包括维生素E。
本文所用术语“治疗”(“treating”)指为预防目的和/或治疗目的给予用于局部给药而制备的的组合物。“预防”一种疾病或病症指对尚未患病但是易患病的或处于特定疾病或病症的危险中的患者的预防性治疗。“治疗”疾病或用作“治疗性处理”指治疗已患疾病的患者从而改善患者病症。因此在权利要求书及实施方案中，治疗是指以治疗为目的或者以预防为目的给予动物药物。
“有效量”是指治疗或预防皮肤疾病所需化合物的量。为治疗性或预防性治疗任何特定疾病在本发明实践中使用的氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的足量根据受试者年龄、体重及总体健康状况和治疗的条件而变化。最终主治医师或兽医将决定适当的药量和给药方案。这种药量即称为“足量”。
“哺乳动物”指且不限于任何哺乳动物包括人、狗、猫、马或母牛。优选的哺乳动物是人。
本文所用“类胡萝卜素”指可在植物、藻类、细菌及某些动物例如鸟类和贝类中发现的天然存在的萜类色素。类胡萝卜素包括为碳氢化合物(即无氧)的胡萝卜素及其氧合衍生物，包括已知为醇形式的叶黄素。类胡萝卜素的实例包括番茄红素，β-胡萝卜素，玉米黄素，海胆酮，异玉米黄素，虾青素，斑蝥黄，叶黄素(lutein)，柠檬黄素(citranaxanthin)，β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯(carotenic acid ethylester)，羟基类胡萝卜素例如别黄嘌呤、阿朴胡萝卜醇(apocarotenol)、虾红素、虾青素、辣椒红、辣椒玉红素、胡萝卜素二醇(carotenediols)、胡萝卜素三醇(carotenetriols)、胡萝卜醇、柠檬黄素(citranaxanthin)、隐黄质、decaprenoxanthin、denethylated-河豚毒素、表叶黄素(epilutein)、岩藻黄质、羟基胡萝卜酮(hydroxycarotenones)、羟基海胆酮(hydroxyechinenones)、羟基番茄红素(hydroxylycopene)、叶黄素、番茄黄质、链孢红素(neurosporine)、八氢番茄红素、六氢番茄红素(phytofluoene)、rodopin、河豚毒素、torulene、堇菜黄质和玉米黄质，及羧基类胡萝卜素例如阿朴胡萝卜酸、β-阿朴-8′-胡萝卜酸、玄参红酸、胭脂树橙、羧基胡萝卜素(carboxylcarotenes)、藏花酸、diapocarotenoicacid、链孢黄素(neurosporaxanthin)、原胭脂树和番茄酸(lycopenoic acid)。
本文所用“氧化转化的类胡萝卜素”指类胡萝卜素与高达6-8摩尔当量氧反应产生的非常低分子量氧化分解产物与大量低聚物及聚合物的混合物。所得反应产生的混合物包括具有约100-8,000道尔顿分子量范围的各分子种类。确信此聚合物原料通过生成的各种氧化片段的许多可能的化学重组形成。在美国专利5,475,006及U.S.S.N.08/527,039(1995年12月12日递交)中描述了制备氧化转化的类胡萝卜素的方法，其各自内容均通过引用结合到本文中。
本文所用“光老化”是一个术语，用来描述由于日光反复照射在人皮肤上引起的外观和/或功能上的改变，且特别是指起皱纹及在皮肤外观上其它改变。人皮肤光老化临床上特征为粗糙、起皱纹、斑状色素沉着、灰黄色(sallowness)及松驰。
本文所用“清除了氧气的空气”指为储存或销售而包装的本发明组合物，其中经包装的组合物大体上无氧气(例如与组合物接触的气体中少于5％，优选少于1％为氧气)。可通过例如用惰性气体例如氮气、氩气或氖气替换环境气体实现，或者通过真空包装组合物实现。
可使用本发明组合物和方法治疗皮肤疾病，例如皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病和疣。另外，此制剂可用来治疗皮肤光老化症状例如粗糙、起皱纹、斑状色素沉着和灰黄色。
根据下列发明详述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
发明详述本发明提供局部应用的氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物。此组合物有利于治疗许多种皮肤病。
局部制剂使用本发明制剂制备的皮肤护理产品的实例包括但不限于皮肤乳膏剂、面霜、清洁剂、调色剂、日用乳膏、夜用乳膏、日用洗剂、眼霜、面膜(例如固化、润湿、纯化、深部清洁)、抗衰老乳膏、抗皱纹乳膏、抗肿胀产品、冷气候乳膏、足乳膏、面部洗涤、手部乳膏、护发产品、美容治疗产品、香水、沐浴和身体产品、防晒产品或其组合。
根据本发明制备的护发产品包括但不限于例如洗发剂、调节剂、反调节剂、摩丝、凝胶、喷发剂、染发剂、焗油产品、染料、发罩(hairmask)、深层护理产品、染色产品、头发修复产品、烫发产品或其组合。
根据本发明制备的美容处理产品包括但不限于上蜡产品、足疗产品、修剪手指甲产品、面部产品、健美产品、按摩产品和芳香疗法产品及其组合。
根据本发明制备的香水产品包括但不限于化妆水、香水、沐浴香水、身体洗液、淋浴凝胶、别须后的搽面香液及其组合。
根据本发明制备的沐浴和身体产品包括例如淋浴凝胶，包括表皮脱落淋浴凝胶、泡沫浴产品(例如凝胶、肥皂或洗剂)、奶浴、身体洗液、肥皂(包括液体和条肥皂)、清洁剂包括凝胶清洁剂、液体清洁剂、清洁条、身体洗剂、身体喷雾剂、雾或凝胶、基本洗剂、减肥洗剂、沐浴泡腾片剂、手和指甲乳膏、沐浴/淋浴凝胶、淋浴乳膏、蜂窝组织平滑产品、除臭剂、丸衣粉、止汗剂、脱毛霜、剔须用品(例如剃毛霜、凝胶、泡沫和剔须后的搽面香液、剔须后的增湿剂)及其组合。
可包含氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的防晒产品包括例如遮光剂；防晒乳；阳光晒后洗液乳和凝胶；灼伤洗剂；晒黑皮肤洗剂、喷雾剂和乳；无日照自我晒黑乳膏、喷雾和洗剂及其组合。
可应用任何传统药理学和化妆用合适的载体。例如，也可以以允许化合物进入皮肤的脂质体制剂形式给予这种化合物。在美国专利5,169,637、5,000,958、5,049,388、4,975,282、5,194,266、5,023,087、5,688,525、5,874,104、5,409,704、5,552,155、5,356,633、5,032,582、4,994,213和PCT公开号WO 96/40061中描述了这种脂质体制剂。在美国专利No.4,877,805和EP公开号0586106A1中描述了其它合适的载体实例。本发明合适的载体也包括液体石蜡、凡士林、聚癸烯、硬脂酸、十四烷酸异丙酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂醇或植物油。
这些制剂可包括各种常规着色剂、香料、浓缩剂(例如黄原胶)、防腐剂、湿润剂、软化剂(例如烃油脂、蜡或硅酮)、缓和剂、增溶赋形剂、分散剂、穿透促进剂、成型剂、防腐剂、稳定剂、反乳化剂、湿润剂、遮光剂、乳化剂、增湿剂、收敛剂、除臭剂等等加入到局部制剂以提供额外的益处并改善触感和/或外形。
在本文皮肤病学治疗中这些制剂通常用于预防性和/或治疗性处理皮肤。相应的，本发明制剂优选制备为乳膏剂、洗剂、软膏、肥皂或身体洗剂、洗发剂或面膜。然而，这些制剂也可用于化妆品，其中有例如粉底、胭脂、口红和眼影膏。它们优选包括按重量占0.001％-5％，优选按重量占0.01％-2％的氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
抗氧化剂尽管氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛是类胡萝卜素在一定条件下产生的产物，这些物质本身在环境条件下易被进一步氧化。为了防止进一步氧化本发明的这些制剂最好含有一种或多种抗氧化剂和/或在清除了氧气的空气下包装该组合物。可用于结合氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的抗氧化剂可选自硫醇(例如硫代葡萄糖金(aurothioglucose)、二氢硫辛酸、丙基硫氧嘧啶、硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、乌洛托品、硫二丙酸)、亚氨代砜(sulphoximines)(例如丁硫氨酸-亚氨代砜(buthionine-sulphoximine)、同型-半胱氨酸-亚氨代砜、丁硫氨酸-砜、和戊-、己-和庚硫氨酸(heptathionine)-亚氨代砜)、金属螯合剂(例如α-羟脂肪酸、软脂酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白、枸橼酸、乳酸、和苹果酸、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和DTPA)、维生素(例如维生素E、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁和抗坏血酸醋酸酯)、酚类(例如丁基羟甲苯、丁基羟基茴香醚、泛醇、去甲二氢愈创木酸、三羟基丁酰苯)、苯甲酸酯(例如苯甲酸松酯)、尿酸、甘露糖、没食子酸丙酯、硒(例如硒-甲硫氨酸)、茋类(例如，茋氧化物和反式茋氧化物)及其组合。
可被混合到本发明的这些制剂中的抗氧化剂包括由植物提取物制备的天然抗氧化剂，例如芦荟提取物、酪梨、甘菊、紫锥花属、银杏、人参、绿茶、石南花、希蒙德木(jojoba)、欧薄荷、柠檬草、甘草、锦葵、燕麦、胡椒薄荷、贯页金丝桃(St.John’s wort)、垂柳、鹿蹄草提取物、小麦野山药提取物、海产品提取物及其混合物。
制剂中抗氧化剂总量基于制剂总重量可以是按重量占0.001％-3％，优选0.01％-1％，特别优选0.05％-0.5％。
增溶赋形剂氧化转化的类胡萝卜素在生理pH下的水中溶解度差。因此，一种或多种增溶赋形剂在本发明的这些制剂中是必须组分。
增溶指通过表面活性化合物改善溶解度，这种表面活性化合物能够使在水中不溶或事实上不溶的物质转变为澄清，或乳白色水溶液，而在这个方法中不改变这些物质的化学结构。
形成的增溶质的这一事实是值得注意的，即这种物质以溶解形式存在于表面活性化合物的分子缔合、微粒中，从而形成含水溶液。所得溶液看上去显得澄清至乳白色。
本发明的这些制剂应用的增溶赋形剂包括但不限于属于下列种类的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯作用产物、聚甘油化脂肪酸、丙烯乙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、单和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂、生育酚酯、和甾醇酯。下面提供了每种赋形剂商业上可获得的实例。
聚乙氧基化脂肪酸可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例包括PEG 4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100一油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda、和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200、或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200、或300一油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000单硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko，和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(AlgonOL 60，Auschem SpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，AuschemSpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG 300MS，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(NikkolMYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stpean)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(NikkolTMGS-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(NikkolTMGS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(CrodetO40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(CrodetO-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)、和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，TaiwanSurf.)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg 200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸甘油酯(Kessco 200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG 300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kessco PEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg 400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸甘油酯(Mapeg 400DS，PPG)、PEG-10二palmitate(Polyaldo2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg 600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco PEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(Kessco PEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco PEG 1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、和PEG-400二硬脂酸甘油酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本发明制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的PEG-脂肪酸单和二酯混合物的实例包括PEG 4-150单、二月桂酸酯(Kessco PEG 200-6000单、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150单、二油酸酯(Kessco PEG 200-6000单、二油酸酯，Stepan)、和PEG 4-150单、二硬脂酸甘油酯(Kessco 200-6000单、二硬脂酸甘油酯，Stepan)。本发明的制剂可包括-种或多种上述的PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括PEG-20月桂酸甘油酯(Tagat L，Goldschmidt)、PEG-30月桂酸甘油酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20硬脂酸甘油酯(Capmul EMG，ABITEC)、和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20油酸甘油酯(Tagat O，Goldschmidt)、和PEG-30油酸甘油酯(Tagat O2，Goldschmidt)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油转酯作用产物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的醇-油转酯作用产物的实例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(NikkolHCO-30，Nikko)、EG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(NikkolHCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6扁桃仁油(Labrafil M1966 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油(Labrafil M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(Labrafil M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil M 2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(Labrafil M2130 CS，Gattefosse)、PEG-6 triolein(Labrafil M 2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafil WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(Labrafac Hydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的单、二、三、四酯(Sorbito甘油酯，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸甘油酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(LiponatePS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)、和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。也包括在表面活性剂的这个种类中的油脂是脂溶性维生素，例如维生素A、D、E、K等。因此这些维生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可从Eastman得到)也是合适的表面活性剂。本发明的制剂可包括一种或多种上述的醇-油转酯作用产物。
聚甘油化脂肪酸可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚甘油化脂肪酸实例包括聚甘油基-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油基-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油基-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油基-3油酸酯(Caprol 3GO，ABITEC)、聚甘油基-4油酸酯(NikkolTetraglyn 1-O，Nikko)、甘油基-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油基-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油基-10油酸酯(NikkolDecaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油基-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油基-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn l-LN，Nikko)、聚甘油基-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)、聚甘油基-3二硬脂酸酯(CremophorGS32，BASF)、聚甘油基-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-6二油酸酯(Caprol 6G20，ABITEC)、聚甘油基-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油基-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn3-O，Nikko)、聚甘油基-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油基-10四油酸酯(Caprol 10G4O，ABITEC)、聚甘油基-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油基-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油基-10单、二油酸酯(Caprol PGE860，ABITEC)、和聚甘油基聚蓖麻油酸盐(Polymuls，Henkel)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚甘油化脂肪酸。
丙二醇脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的丙二醇脂肪酸酯的实例包括丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸盐(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇一油酸(Myverol P-O6，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex 200，ABITEC)、丙二醇二碘苯腈辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)、和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。首选丙二醇和甘油(脱水山梨醇单月桂酸酯186)的油酸酯组成的混合物。这些表面活性剂的实例包括油酸的(ATMOS300，ARLACEL 186，ICI)、硬脂的(ATMOS 150)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的丙二醇酯和甘油酯的混合物。
单酸甘油酯和二脂酸甘油酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的单酸甘油酯和二脂酸甘油酯的实例包括单棕榈酸油酸甘油酯(monopalmitolein)(C16:1)(Larodan)、甘油反油酸酯(C18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油脂(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂酸甘油酯(Larodan)、甘油基单肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油基单油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油基单油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油单油酸酯/lin油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油基蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油基单月桂酸酯(ALDO MLD，Lonza)、甘油单棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油单硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油基单油酸酯和二油酸酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、甘油基棕榈的/硬脂的(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、甘油基醋酸酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、甘油基月桂酸酯(Imwitor 312，Huls)、甘油基柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor 375，Huls)、甘油基辛酸酯(Imwitor 308，Huls)、甘油基辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM，ABITEC)、辛酸单-和甘油二酯(Imwitor 988，Huls)、辛酸的/癸酸的甘油二酯(Imwitor 742，Huls)、单-和二乙酰化单甘油酯(Myvacet 9-45，Eastman)、甘油基单硬脂酸酯(Aldo MS，Arlacel 129，ICI)、单-和甘油二酯的乳酸酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、dioctanoin(C8)(Larodan)、甘油二豆蔻酸酯(C14)(Larodan)、二甘油三棕榈酸酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、甘油基二月桂酸酯(C12)(Capmul GDL，ABITEC)、甘油基二油酸酯(Capmul GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、dipalmitolein(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-甘油二油酸酯(C18:1)(Larodan)、甘油二反油酸酯(C18:1)(Larodan)、和二亚油精(C18:2)(Larodan)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的单酸甘油酯和二脂酸甘油酯。
甾醇和甾醇衍生物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的甾醇和甾醇衍生物实例包括胆固醇、谷甾醇、羊毛脂甾醇、PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20，Nikko)、和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯实例包括PEG-10司盘20(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20单月桂山梨坦(Tween 20，Atlas/ICI)、PEG-4单月桂山梨坦(Tween 21，Atlas/ICI)、PEG-80单月桂山梨坦(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6单月桂山梨坦(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20单棕榈山梨坦(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20单硬脂山梨坦(Tween 60，Atlas/ICI)、PEG-4单硬脂山梨坦(Tween 61，Atlas/ICI)、PEG-8单硬脂山梨坦(DACOLMSS，Condea)、PEG-6单硬脂山梨坦(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20司盘65(Tween 65，Atlas/ICI)、PEG-6四硬脂山梨坦(NikkolGS-6，Nikko)、PEG-60四硬脂山梨坦(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5司盘80(Tween 81，Atlas/ICI)、PEG-6司盘80(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20司盘80(Tween 80，Atlas/ICI)、PEG-40司盘80(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20司盘85(Tween 85，Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20脱水山梨糖醇单反硬脂酸酯(Tween 120，Atlas/ICI)、PEG脱水山梨糖醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨醇酯80(Tween 80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween 85，Pharma)、聚山梨醇酯20(Tween 20，Pharma)、聚山梨醇酯40(Tween 40，Pharma)、聚山梨醇酯60(Tween 60，Pharma)、和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯。
聚乙二醇烷基醚可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇烷基醚的实例包括PEG-2油基醚、oleth-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚、oleth-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚、oleth-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚、oleth-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚、oleth-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇单十二醚4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、聚乙二醇单十二醚4-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚(Brij56，ICI)、PEG-20十六烷基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂醚(Brij 700，ICI)。本发明制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基醚。
糖酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的糖酯的实例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefose)和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本发明制剂可包括一种或多种上述糖酯。
聚乙二醇烷基酚可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可得到的聚乙二醇烷基酚的实例包括PEG-10-100壬基酚系列、(Triton X series，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-series，Rohm & Haas)。本发明制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。在各种商品名称下可获得这些表面活性剂，包括一种或多种Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物总称为“泊咯沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有式IHO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHI其中“a”和“b”各自表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单位的数目。本发明制剂可包括一种或多种上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯例如PEG 300、PEG 400和PEG 600可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。
山梨糖醇酐脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的山梨糖醇酐脂肪酸酯的实例包括脱水山梨醇单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单棕酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脱水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、倍半油酸山梨坦(Arlacel-C，ICI)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)及脱水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本发明制剂可包括一种或多种上述山梨糖醇酐脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)与脂肪酸(C8-C18)的酯为适于本发明使用的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本发明制剂可包括一种或多种上述低级醇脂肪酸酯。
离子型表面活性剂可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。适当的表面活性剂的实例包括己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠(sodium myristolate)、棕榈酸钠、棕榈烯酸钠(sodium palmitoleate)、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基)、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、丁二酸-2-乙基己酯磺酸钠、胆酸钠(sodiumcholate)、牛磺胆酸钠(sodium taurocholate)、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘油鹅脱氧胆酸钠(sodium glyco chenodeoxycholate)、胆肌氨酸钠(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基牛磺胆酸钠、卵黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚(oleyl ether)磷酸酯，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酐的酯化产物，醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物末端OH的氧化)，丁二酰化单酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰丙二醇单丁二酸酯(stearoyl propylene glycol hydrogen succinate)、甘油一酯及甘油二酯的单/二乙酰酒石酸酯、甘油一酯及甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油乳酸酯、酰基乳酸酯(acyl lactylates)、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钠(sodium stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、海藻酸钠、藻酸丙二醇酯、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜、α-烯烃磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯、烷基愈创木酚甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸钠、十一烷基烯胺基磺基琥珀酸钠(sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate)、溴化十六烷基三铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十六烷基三甲基铵、氯化十二烷基铵、烷基米他氯铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。为简洁起见，前面提供了典型的平衡离子。但是本领域技术人员应理解可使用任何生物可接受平衡离子。例如脂肪酸虽然表示为钠盐，但是也可使用其它阳离子平衡离子例如碱土金属阳离子或铵。本发明制剂可包括一种或多种上述表面活性剂。
如通过引用结合到本文的美国专利6,632,443和6,191,172所述，生育酚酯类及甾醇酯类可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。通过式II描述这些生育酚酯类和甾醇酯类{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-YII其中X选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、胆固醇、7-脱氢胆甾醇、油菜甾醇、谷甾醇、麦角固醇及豆甾醇，p为1或2，m为0或1，n为0-18的整数，且Y为选自多元醇、聚醚及其衍生物的亲水部分。
本发明制剂中存在的增溶赋形剂分量使载体形成氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的澄清或乳白色水分散系。如同测定溶解度所用标准技术，通过观察所得氧化转化的类胡萝卜素分散系溶解特性容易的测定所需表面活性剂的相对量。可使用浊度鉴定的标准定量技术测定水分散系的光学透明度。例如，本发明制剂可包括按重量占0.001％-10％，优选按重量占0.01％-5％的增溶赋形剂。
文中所述所有使用的增溶赋形剂也均适用于2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛制剂。
其它活性成分本发明制剂可与文中所述任何第二种活性成分联合使用。优选的，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与第二种活性成分共同制备。包括的第二种活性成分的量将依赖于所需效应及选定的活性成分。通常，第二种活性成分的量按重量计在约0.0001％-约20％间变化，优选按重量约0.01％-约10％，或者更优选按重量约0.1％-约5％。
用途本发明制剂可用于治疗皮肤疾病，例如皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病及疣。另外，此制剂可用于治疗皮肤光老化症状，例如粗糙、起皱纹、斑状色素沉着和灰黄色。
应用方案(即每日，每周等)将首选依赖于药剂的存活力(例如代谢，皮肤中半衰期)和被治疗皮肤状况。对于外用，沐浴、出汗及日光暴露程度可影响此治疗方案效果。通常给予此制剂至少每日一次。
制剂中氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛重量浓度通常为0.0001％-5％，更常见0.001％-3％。正常的，每cm2皮肤应用1-50mg的制剂。优选的，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛与如下所述其它活性成分联合制备。
光老化氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以预防和治疗光老化。对于治疗光老化，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛优选使用每日一次或每日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与抗皱纹和/或抗老化药剂例如羟酸联合制备。羟酸包括但不限于，C2-C30α羟酸例如羟基乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、α-羟基乙酸和羟基辛酸，β羟酸例如水杨酸，及多羟基酸例如葡萄糖酸内酯(G4)，及其混合物。另外抗皱纹药剂包括维甲酸、γ-亚麻酸及其混合物。也可使用皮肤剥离药剂例如苯酚、植酸和乙酸。
另外，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与光防护成分例如洗液、乳膏剂或喷雾剂组合制备且作为遮光剂应用到皮肤。可在暴露到阳光前或其后需要时应用遮光剂。
本文可使用通过吸收、散射或反射紫外线照射提供防护紫外线辐射的任何光防护成分。虽然可制备SPFs高达100的产品，但是在终产品中光防护因子(SPF)在2-30间变化。遮光剂制剂中可包括的光防护成分包括氨基苯甲酸类例如对氨基苯甲酸(PABA)、甘油-PABA(利沙地酯)、帕地马酯O或罗沙酯，anthrinalates包括methylanthrynilate，苯甲酮类包括二羟苯酮、羟苯甲酮和磺异苯酮，樟脑衍生物包括3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑、3-苯亚甲基樟脑，肉桂酸酯类包括DEA-对甲氧基肉桂酸酯、乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、氰双苯丙烯酸辛酯、辛基甲氧基肉桂酸酯(Parasol MCX)，二苯酰甲烷类包括丁基甲氧基二苯酰甲烷(Parsol 1789)，水杨酸酯类包括水杨酸三甲环己酯、水杨酸辛酯、三乙醇胺水杨酸甲酯(trolamine methylsalicylate)，金属氧化物包括二氧化钛、氧化锌和氧化铁，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，4，4-甲氧基叔丁基二苯酰甲烷及其混合物。在美国专利5,087,445、5,073,372及5,160,731中描述的遮光剂制剂中包括了活性成分的更多非限制性实例，各自通过引用结合到本文中。
遮光剂也可包括提供无日照晒黑的成分，例如二羟基丙酮(DHA)；甘油醛；酪氨酸及酪氨酸衍生物例如苹果酰酪氨酸、酪氨酸glucosinate和乙基酪氨酸、磷酸DOPA、吲哚类和衍生物；及其混合物。
银屑病氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗银屑病。此制剂直接应用到皮肤患病部位一日一次或一日两次。
当用于治疗银屑病时，制剂可进一步包括一种或多种添加的抗银屑病药剂，选自水杨酸；皮质类固醇；5-氟尿嘧啶；肾上腺素；蒽林；维生素D3类似物例如卡泊三烯；甲氨蝶呤；马索罗酚；三甲曲沙葡萄糖酸盐；类视黄醇；环孢菌素；紫杉醇；5-氨基-3-乙酰丙酸；bergasol；苯并卟啉；抗体例如ABX-IL8抗体、CD11a单克隆抗体及ICM3单克隆抗体；酶抑制剂包括类胰蛋白酶抑制剂及磷脂酶A-2抑制剂；血管发生阻断剂；T-细胞阻断剂及其组合。
皮屑氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为洗发液且应用到头皮以治疗皮屑。此制剂每日应用到头发和头皮。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与其它抗皮屑剂例如除其它外包括二氟羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺和硫磺联合制备。
湿疹氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗湿疹。此制剂直接应用到皮肤患病部位一日一次或一日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与其它抗湿疹剂例如抗组胺剂或皮质类固醇联合制备。
为在本文所述任何组合物或方法中使用，适当的抗组胺剂包括但不限于美吡拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚啶、阿伐斯汀、非尼拉敏、曲普利啶、布克力嗪、赛克力嗪、羟嗪、美克洛嗪、奥沙米特、西替利嗪、左西替利嗪、阿扎他定、赛庚啶、二苯拉林、酮替芬、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、苯托沙敏、安他唑啉、吡拉明、曲吡那敏、甲地嗪、异丙嗪、氮卓斯汀、依美斯汀和依匹那丁。
为在本文所述任何组合物或方法中使用，适当的皮质类固醇包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、去羟米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松、氟羟可舒松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙和曲安奈德。
疣、瘢痕瘤及角化病氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗疣、瘢痕瘤或角化病。为此用途可直接应用到起效部位一日一次或一日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与需要的其它抗疣剂例如二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、皮质类固醇或水杨酸，其它抗瘢痕瘤试剂例如皮质类固醇及其它抗角化病试剂例如5-氟尿嘧啶或咪喹莫特联合制备。
给出下列实施例是提供给本领域普通技术人员如何进行、制备及评价本文所要求的方法和化合物的完全公开及描述，且意图纯粹是例证本发明而并无意限制发明人视为的其发明的范围。
实施例1.抗湿疹乳膏剂组分 重量％液状石蜡 10.00凡士林 4.00羊毛蜡醇 1.00PEG 7-氢化蓖麻油 3.00硬脂酸铝 0.40酸丙酯 0.10
甘油 2.00氧化转化的类胡萝卜素 3.00氢化可的松 2.50氯雷他定 0.20水，防腐剂及香料 至100.00实施例2.防晒露组分 重量％C12-15烷基苯甲酸酯 20.00司盘80 4.00司盘60 3.00硬脂酸甘油酯 3.00硬脂酸 2.00氢化植物油 2.00维生素E 2.00维生素C棕榈酸酯 0.20甲氧基肉桂酸酯 0.20氧化转化的类胡萝卜素 0.20甘油 5.00水，防腐剂及香料 至100.00实施例3.抗银屑病洗液组分重量％液状石蜡 8.00棕榈酸异丙酯 3.00凡士林 4.00
鲸蜡醇(Cetearyl alcohol) 2.00PEG 40-蓖麻油0.50十六烷基硫酸钠(Sodium cetearyl sulphate) 0.50卡波姆钠 0.40强的松龙 0.50水杨酸 0.25甘油 3.00维生素E 0.20氧化转化的类胡萝卜素 3.00水，防腐剂及香料 至100.00实施例4.清除头皮屑洗发剂组分 重量％十二烷基硫酸铵 7.00月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵(Ammonium Laureth Sul fate) 9.00N-月桂酰胺基乙基-N-羟基乙基氨基乙酸钠(Sodium Lauroamphoacetate) 5.00苹果酸 2.00氢氧化钠 至pH 5.0水杨酸 2.00吡硫锌 1.00Polyquaternium-100.50抗坏血酸乙酸酯 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.50水，防腐剂及香料 至100.00实施例5.抗疣乳膏剂组分 重量％液状石蜡 7.00鳄梨油 4.00单硬脂酸甘油酯 2.00硬脂酸钠 1.00二氧化钛 1.00乳酸钠 3.00甘油 3.00维生素E 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 3.00咪喹莫特 3.00水杨酸 1.00氢化可的松 2.50水，防腐剂及香料 至100.00实施例6.唇膏(Lip care stick)组分 重量％氢化蓖麻油 4.00地蜡 8.00蜂蜡 4.00巴西棕榈蜡 2.00凡士林 40.00丁基羟甲苯 0.02甲氧基肉桂酸酯 1.00
2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.30液状石蜡，防腐剂及染料 至100.00实施例7.含有脂质体的凝胶组分 重量％卵磷脂 6.00牛油树脂 3.00氧化转化的类胡萝卜素 0.50叔丁对甲氧酚 0.20枸橼酸钠 0.50甘氨酸 0.20脲 0.20吡咯烷酮羧酸钠(Sodium PCA) 0.50水解胶原 2.00黄原胶 1.40山梨糖醇 3.00水，防腐剂及香料 至100.00其它实施方案所有公开和专利申请书，及本说明书涉及的专利通过引用结合到本文中。
虽然结合特定实施方案说明本发明，但是应理解其可进一步变化。因此，本申请意图覆盖大体上遵循本发明原理的，包括偏离本公开的在本领域已知或常规实践范围内的本发明的任何变化、用途或调整。
其它实施方案在权利要求书中。权利要求如下
权利要求
1.一种为局部给药而制备的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的氧化转化的类胡萝卜素。
2.权利要求1的组合物，进一步包含抗氧化剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗氧化剂选自硫醇、亚氨代砜、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗氧化剂为维生素E。
5.权利要求1的组合物，进一步包含一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
6.权利要求1的组合物，进一步包含UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
7.权利要求6的组合物，其中所述UV光阻滞剂来自一类选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。
8.权利要求6的组合物，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
9.权利要求6的组合物，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜。
11.一种为局部给药而制备的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
12.权利要求11的组合物，进一步包含抗氧化剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述抗氧化剂选自硫醇、亚氨代砜、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。
14.权利要求13的组合物，其中所述抗氧化剂为维生素E。
15.权利要求11的组合物，进一步包含一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
16.权利要求11的组合物，进一步包含UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
17.权利要求16的组合物，其中所述UV光阻滞剂来自一类选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。
18.权利要求16的组合物，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
19.权利要求16的组合物，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
20.权利要求11的组合物，其中所述组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜。
21.一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，所述方法包括将足量的权利要求1的组合物应用到所述哺乳动物皮肤而治疗所述皮肤疾病的步骤。
22.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为皮屑。
23.权利要求22的方法，进一步包括给予所述哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
24.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为银屑病。
25.权利要求24的方法，进一步包括给予所述哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
26.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为光老化。
27.权利要求26的方法，进一步包括给予所述哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
28.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹。
29.权利要求28的方法，进一步包括给予所述哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。
30.权利要求25或29的方法，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
31.权利要求29的方法，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
32.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
33.一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，所述方法包括将足量的权利要求11的组合物应用到所述哺乳动物皮肤而治疗所述皮肤疾病的步骤。
34.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为皮屑。
35.权利要求34的方法，进一步包括给予所述哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
36.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为银屑病。
37.权利要求36的方法，进一步包括给予所述哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
38.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为光老化。
39.权利要求38的方法，进一步包括给予所述哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
40.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹。
41.权利要求40的方法，进一步包括给予所述哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。
42.权利要求37或41的方法，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
43.权利要求41的方法，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
44.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
45.一种包含清除了氧气的空气及含0.0001％-5％(重量/重量)氧化转化的类胡萝卜素的组合物的容器，其中所述组合物为局部给药而制备。
46.一种包含清除了氧气的空气及含0.0001％-5％(重量/重量)2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物的容器，其中所述组合物为局部给药而制备。
47.一种包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化剂及氧化转化的类胡萝卜素的组合物。
48.一种包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化剂及2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物。
全文摘要
本发明特征为用于氧化转化的类胡萝卜素或2－甲基－6－氧代－2，4－庚二烯醛的局部应用的组合物以及用其治疗皮肤疾病的方法。
文档编号A61K8/67GK1942178SQ200580011517
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月19日
发明者G·W·伯顿, J·达罗什夫斯基 申请人:奥克塞尔公司
背景技术：
本发明涉及类胡萝卜素氧化产物的制剂及其在治疗皮肤疾病中的用途。
类胡萝卜素是天然存在的物质，其含有广泛的使它们呈现丰富多彩的颜色的共轭多烯链。类胡萝卜素对分子氧(O2)活泼。例如，发现β-胡萝卜素在组织中低氧分压下显示具有抗氧化剂性质及在更高压力下具有促氧化剂性质(Burton和Ingold，Science，224569(1984))。类胡萝卜素与分子氧的氧化作用显示产生了聚合物材料和许多低分子量产物的混合物，包括2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛(美国专利5,475,006和PCT公开号96/05160)。
许多生物活性均归因于类胡萝卜素。例如类胡萝卜素显示出延迟一些实验室诱导的动物肿瘤的发生(N.I.Krinsky，Annu.Rev.Nutr.，13，561-587(1993)；Matthews-Roth，Curr.Top.Nutr.Dis.，2217-38(1989))。另外流行病学证据表明类胡萝卜素摄取量与一些类型癌症的发生率反相关(Peto等，Nature，290201-208(1981))。β-胡萝卜素和八氢番茄红素已经和UV光疗法联合使用以治疗银屑病(美国专利4,642,318)。
相反，对于类胡萝卜素氧化产物的生物活性或其在治疗皮肤疾病上的用途知之甚少。
用于治疗皮肤疾病例如光老化、皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病及疣的新型组合物及方法是需要的。
发明概述在第一个方面，本发明特征为用于局部给药而制备的的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)氧化转化的类胡萝卜素。
在第二个方面，本发明特征为用于局部给药而制备的的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
在上述方面的一个实施方案中，组合物进一步包括抗氧化剂。此抗氧化剂可选自硫醇、亚氨代砜(sulphoximine)、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。优选的抗氧化剂是维生素E。
在上述方面的另一个实施方案中，组合物进一步包括一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
在上述方面的又一个实施方案中，组合物进一步包括UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐(trimethaxate gluconate)、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、5％咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。示例性UV光阻滞剂包括选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。示例性抗组胺剂包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。示例性皮质类固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德(flucinolone acetonide)、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙及曲安奈德。
在上述方面的另一个实施方案中，组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂(stick)、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜(mask)。
在第三个方面中，本发明特征为一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，通过以足量的氧化作用转化的类胡萝卜素应用到哺乳动物皮肤而治疗皮肤疾病。
在第四个方面中，本发明特征为一种治疗哺乳动物中皮肤疾病的方法，通过以足量的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛应用到哺乳动物皮肤而治疗皮肤疾病。
在上述方法的一个实施方案中，皮肤疾病为皮屑。为治疗头皮屑，此方法也可包括给予哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
在上述方法的另一个实施方案中，皮肤疾病为银屑病。为治疗银屑病，此方法也可包括给予哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
在上述方法的又一个实施方案中，皮肤疾病为光老化。为治疗光老化，此方法也可包括给予哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
在上述方法的另一个实施方案中，皮肤疾病为湿疹。为治疗湿疹，此方法也可包括给予哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。使用本文所述方法有助于治疗湿疹的皮质类固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙及曲安奈德。使用本文所述方法有助于治疗湿疹的抗组胺剂包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。
在上述方法的又一个实施方案中，皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
在第五个方面中，本发明特征为包括本发明组合物且包装有清除了氧气的空气的容器。
在第六个方面中，本发明特征为包含按重量占0.001％-3％抗氧化剂和氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。组合物中包含的抗氧化剂的量基于组合物总重量为0.01％-1％(重量/重量)，或甚至0.05％-0.5％(重量/重量)。示例性抗氧化剂中还包括维生素E。
本文所用术语“治疗”(“treating”)指为预防目的和/或治疗目的给予用于局部给药而制备的的组合物。“预防”一种疾病或病症指对尚未患病但是易患病的或处于特定疾病或病症的危险中的患者的预防性治疗。“治疗”疾病或用作“治疗性处理”指治疗已患疾病的患者从而改善患者病症。因此在权利要求书及实施方案中，治疗是指以治疗为目的或者以预防为目的给予动物药物。
“有效量”是指治疗或预防皮肤疾病所需化合物的量。为治疗性或预防性治疗任何特定疾病在本发明实践中使用的氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的足量根据受试者年龄、体重及总体健康状况和治疗的条件而变化。最终主治医师或兽医将决定适当的药量和给药方案。这种药量即称为“足量”。
“哺乳动物”指且不限于任何哺乳动物包括人、狗、猫、马或母牛。优选的哺乳动物是人。
本文所用“类胡萝卜素”指可在植物、藻类、细菌及某些动物例如鸟类和贝类中发现的天然存在的萜类色素。类胡萝卜素包括为碳氢化合物(即无氧)的胡萝卜素及其氧合衍生物，包括已知为醇形式的叶黄素。类胡萝卜素的实例包括番茄红素，β-胡萝卜素，玉米黄素，海胆酮，异玉米黄素，虾青素，斑蝥黄，叶黄素(lutein)，柠檬黄素(citranaxanthin)，β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯(carotenic acid ethylester)，羟基类胡萝卜素例如别黄嘌呤、阿朴胡萝卜醇(apocarotenol)、虾红素、虾青素、辣椒红、辣椒玉红素、胡萝卜素二醇(carotenediols)、胡萝卜素三醇(carotenetriols)、胡萝卜醇、柠檬黄素(citranaxanthin)、隐黄质、decaprenoxanthin、denethylated-河豚毒素、表叶黄素(epilutein)、岩藻黄质、羟基胡萝卜酮(hydroxycarotenones)、羟基海胆酮(hydroxyechinenones)、羟基番茄红素(hydroxylycopene)、叶黄素、番茄黄质、链孢红素(neurosporine)、八氢番茄红素、六氢番茄红素(phytofluoene)、rodopin、河豚毒素、torulene、堇菜黄质和玉米黄质，及羧基类胡萝卜素例如阿朴胡萝卜酸、β-阿朴-8′-胡萝卜酸、玄参红酸、胭脂树橙、羧基胡萝卜素(carboxylcarotenes)、藏花酸、diapocarotenoicacid、链孢黄素(neurosporaxanthin)、原胭脂树和番茄酸(lycopenoic acid)。
本文所用“氧化转化的类胡萝卜素”指类胡萝卜素与高达6-8摩尔当量氧反应产生的非常低分子量氧化分解产物与大量低聚物及聚合物的混合物。所得反应产生的混合物包括具有约100-8,000道尔顿分子量范围的各分子种类。确信此聚合物原料通过生成的各种氧化片段的许多可能的化学重组形成。在美国专利5,475,006及U.S.S.N.08/527,039(1995年12月12日递交)中描述了制备氧化转化的类胡萝卜素的方法，其各自内容均通过引用结合到本文中。
本文所用“光老化”是一个术语，用来描述由于日光反复照射在人皮肤上引起的外观和/或功能上的改变，且特别是指起皱纹及在皮肤外观上其它改变。人皮肤光老化临床上特征为粗糙、起皱纹、斑状色素沉着、灰黄色(sallowness)及松驰。
本文所用“清除了氧气的空气”指为储存或销售而包装的本发明组合物，其中经包装的组合物大体上无氧气(例如与组合物接触的气体中少于5％，优选少于1％为氧气)。可通过例如用惰性气体例如氮气、氩气或氖气替换环境气体实现，或者通过真空包装组合物实现。
可使用本发明组合物和方法治疗皮肤疾病，例如皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病和疣。另外，此制剂可用来治疗皮肤光老化症状例如粗糙、起皱纹、斑状色素沉着和灰黄色。
根据下列发明详述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
发明详述本发明提供局部应用的氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物。此组合物有利于治疗许多种皮肤病。
局部制剂使用本发明制剂制备的皮肤护理产品的实例包括但不限于皮肤乳膏剂、面霜、清洁剂、调色剂、日用乳膏、夜用乳膏、日用洗剂、眼霜、面膜(例如固化、润湿、纯化、深部清洁)、抗衰老乳膏、抗皱纹乳膏、抗肿胀产品、冷气候乳膏、足乳膏、面部洗涤、手部乳膏、护发产品、美容治疗产品、香水、沐浴和身体产品、防晒产品或其组合。
根据本发明制备的护发产品包括但不限于例如洗发剂、调节剂、反调节剂、摩丝、凝胶、喷发剂、染发剂、焗油产品、染料、发罩(hairmask)、深层护理产品、染色产品、头发修复产品、烫发产品或其组合。
根据本发明制备的美容处理产品包括但不限于上蜡产品、足疗产品、修剪手指甲产品、面部产品、健美产品、按摩产品和芳香疗法产品及其组合。
根据本发明制备的香水产品包括但不限于化妆水、香水、沐浴香水、身体洗液、淋浴凝胶、别须后的搽面香液及其组合。
根据本发明制备的沐浴和身体产品包括例如淋浴凝胶，包括表皮脱落淋浴凝胶、泡沫浴产品(例如凝胶、肥皂或洗剂)、奶浴、身体洗液、肥皂(包括液体和条肥皂)、清洁剂包括凝胶清洁剂、液体清洁剂、清洁条、身体洗剂、身体喷雾剂、雾或凝胶、基本洗剂、减肥洗剂、沐浴泡腾片剂、手和指甲乳膏、沐浴/淋浴凝胶、淋浴乳膏、蜂窝组织平滑产品、除臭剂、丸衣粉、止汗剂、脱毛霜、剔须用品(例如剃毛霜、凝胶、泡沫和剔须后的搽面香液、剔须后的增湿剂)及其组合。
可包含氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的防晒产品包括例如遮光剂；防晒乳；阳光晒后洗液乳和凝胶；灼伤洗剂；晒黑皮肤洗剂、喷雾剂和乳；无日照自我晒黑乳膏、喷雾和洗剂及其组合。
可应用任何传统药理学和化妆用合适的载体。例如，也可以以允许化合物进入皮肤的脂质体制剂形式给予这种化合物。在美国专利5,169,637、5,000,958、5,049,388、4,975,282、5,194,266、5,023,087、5,688,525、5,874,104、5,409,704、5,552,155、5,356,633、5,032,582、4,994,213和PCT公开号WO 96/40061中描述了这种脂质体制剂。在美国专利No.4,877,805和EP公开号0586106A1中描述了其它合适的载体实例。本发明合适的载体也包括液体石蜡、凡士林、聚癸烯、硬脂酸、十四烷酸异丙酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂醇或植物油。
这些制剂可包括各种常规着色剂、香料、浓缩剂(例如黄原胶)、防腐剂、湿润剂、软化剂(例如烃油脂、蜡或硅酮)、缓和剂、增溶赋形剂、分散剂、穿透促进剂、成型剂、防腐剂、稳定剂、反乳化剂、湿润剂、遮光剂、乳化剂、增湿剂、收敛剂、除臭剂等等加入到局部制剂以提供额外的益处并改善触感和/或外形。
在本文皮肤病学治疗中这些制剂通常用于预防性和/或治疗性处理皮肤。相应的，本发明制剂优选制备为乳膏剂、洗剂、软膏、肥皂或身体洗剂、洗发剂或面膜。然而，这些制剂也可用于化妆品，其中有例如粉底、胭脂、口红和眼影膏。它们优选包括按重量占0.001％-5％，优选按重量占0.01％-2％的氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
抗氧化剂尽管氧化转化的类胡萝卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛是类胡萝卜素在一定条件下产生的产物，这些物质本身在环境条件下易被进一步氧化。为了防止进一步氧化本发明的这些制剂最好含有一种或多种抗氧化剂和/或在清除了氧气的空气下包装该组合物。可用于结合氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的抗氧化剂可选自硫醇(例如硫代葡萄糖金(aurothioglucose)、二氢硫辛酸、丙基硫氧嘧啶、硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、乌洛托品、硫二丙酸)、亚氨代砜(sulphoximines)(例如丁硫氨酸-亚氨代砜(buthionine-sulphoximine)、同型-半胱氨酸-亚氨代砜、丁硫氨酸-砜、和戊-、己-和庚硫氨酸(heptathionine)-亚氨代砜)、金属螯合剂(例如α-羟脂肪酸、软脂酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白、枸橼酸、乳酸、和苹果酸、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和DTPA)、维生素(例如维生素E、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁和抗坏血酸醋酸酯)、酚类(例如丁基羟甲苯、丁基羟基茴香醚、泛醇、去甲二氢愈创木酸、三羟基丁酰苯)、苯甲酸酯(例如苯甲酸松酯)、尿酸、甘露糖、没食子酸丙酯、硒(例如硒-甲硫氨酸)、茋类(例如，茋氧化物和反式茋氧化物)及其组合。
可被混合到本发明的这些制剂中的抗氧化剂包括由植物提取物制备的天然抗氧化剂，例如芦荟提取物、酪梨、甘菊、紫锥花属、银杏、人参、绿茶、石南花、希蒙德木(jojoba)、欧薄荷、柠檬草、甘草、锦葵、燕麦、胡椒薄荷、贯页金丝桃(St.John’s wort)、垂柳、鹿蹄草提取物、小麦野山药提取物、海产品提取物及其混合物。
制剂中抗氧化剂总量基于制剂总重量可以是按重量占0.001％-3％，优选0.01％-1％，特别优选0.05％-0.5％。
增溶赋形剂氧化转化的类胡萝卜素在生理pH下的水中溶解度差。因此，一种或多种增溶赋形剂在本发明的这些制剂中是必须组分。
增溶指通过表面活性化合物改善溶解度，这种表面活性化合物能够使在水中不溶或事实上不溶的物质转变为澄清，或乳白色水溶液，而在这个方法中不改变这些物质的化学结构。
形成的增溶质的这一事实是值得注意的，即这种物质以溶解形式存在于表面活性化合物的分子缔合、微粒中，从而形成含水溶液。所得溶液看上去显得澄清至乳白色。
本发明的这些制剂应用的增溶赋形剂包括但不限于属于下列种类的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯作用产物、聚甘油化脂肪酸、丙烯乙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、单和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂、生育酚酯、和甾醇酯。下面提供了每种赋形剂商业上可获得的实例。
聚乙氧基化脂肪酸可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例包括PEG 4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100一油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda、和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200、或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200、或300一油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000单硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko，和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(AlgonOL 60，Auschem SpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，AuschemSpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG 300MS，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(NikkolMYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stpean)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(NikkolTMGS-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(NikkolTMGS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(CrodetO40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(CrodetO-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)、和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，TaiwanSurf.)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg 200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸甘油酯(Kessco 200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG 300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kessco PEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg 400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸甘油酯(Mapeg 400DS，PPG)、PEG-10二palmitate(Polyaldo2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg 600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco PEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(Kessco PEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco PEG 1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、和PEG-400二硬脂酸甘油酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本发明制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的PEG-脂肪酸单和二酯混合物的实例包括PEG 4-150单、二月桂酸酯(Kessco PEG 200-6000单、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150单、二油酸酯(Kessco PEG 200-6000单、二油酸酯，Stepan)、和PEG 4-150单、二硬脂酸甘油酯(Kessco 200-6000单、二硬脂酸甘油酯，Stepan)。本发明的制剂可包括-种或多种上述的PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括PEG-20月桂酸甘油酯(Tagat L，Goldschmidt)、PEG-30月桂酸甘油酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20硬脂酸甘油酯(Capmul EMG，ABITEC)、和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20油酸甘油酯(Tagat O，Goldschmidt)、和PEG-30油酸甘油酯(Tagat O2，Goldschmidt)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油转酯作用产物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的醇-油转酯作用产物的实例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(NikkolHCO-30，Nikko)、EG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(NikkolHCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6扁桃仁油(Labrafil M1966 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油(Labrafil M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(Labrafil M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil M 2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(Labrafil M2130 CS，Gattefosse)、PEG-6 triolein(Labrafil M 2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafil WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(Labrafac Hydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的单、二、三、四酯(Sorbito甘油酯，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸甘油酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(LiponatePS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)、和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。也包括在表面活性剂的这个种类中的油脂是脂溶性维生素，例如维生素A、D、E、K等。因此这些维生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可从Eastman得到)也是合适的表面活性剂。本发明的制剂可包括一种或多种上述的醇-油转酯作用产物。
聚甘油化脂肪酸可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚甘油化脂肪酸实例包括聚甘油基-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油基-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油基-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油基-3油酸酯(Caprol 3GO，ABITEC)、聚甘油基-4油酸酯(NikkolTetraglyn 1-O，Nikko)、甘油基-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油基-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油基-10油酸酯(NikkolDecaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油基-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油基-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn l-LN，Nikko)、聚甘油基-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)、聚甘油基-3二硬脂酸酯(CremophorGS32，BASF)、聚甘油基-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-6二油酸酯(Caprol 6G20，ABITEC)、聚甘油基-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油基-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn3-O，Nikko)、聚甘油基-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油基-10四油酸酯(Caprol 10G4O，ABITEC)、聚甘油基-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油基-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油基-10单、二油酸酯(Caprol PGE860，ABITEC)、和聚甘油基聚蓖麻油酸盐(Polymuls，Henkel)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚甘油化脂肪酸。
丙二醇脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的丙二醇脂肪酸酯的实例包括丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸盐(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇一油酸(Myverol P-O6，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex 200，ABITEC)、丙二醇二碘苯腈辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)、和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。首选丙二醇和甘油(脱水山梨醇单月桂酸酯186)的油酸酯组成的混合物。这些表面活性剂的实例包括油酸的(ATMOS300，ARLACEL 186，ICI)、硬脂的(ATMOS 150)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的丙二醇酯和甘油酯的混合物。
单酸甘油酯和二脂酸甘油酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的单酸甘油酯和二脂酸甘油酯的实例包括单棕榈酸油酸甘油酯(monopalmitolein)(C16:1)(Larodan)、甘油反油酸酯(C18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油脂(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂酸甘油酯(Larodan)、甘油基单肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油基单油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油基单油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油单油酸酯/lin油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油基蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油基单月桂酸酯(ALDO MLD，Lonza)、甘油单棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油单硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油基单油酸酯和二油酸酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、甘油基棕榈的/硬脂的(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、甘油基醋酸酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、甘油基月桂酸酯(Imwitor 312，Huls)、甘油基柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor 375，Huls)、甘油基辛酸酯(Imwitor 308，Huls)、甘油基辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM，ABITEC)、辛酸单-和甘油二酯(Imwitor 988，Huls)、辛酸的/癸酸的甘油二酯(Imwitor 742，Huls)、单-和二乙酰化单甘油酯(Myvacet 9-45，Eastman)、甘油基单硬脂酸酯(Aldo MS，Arlacel 129，ICI)、单-和甘油二酯的乳酸酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、dioctanoin(C8)(Larodan)、甘油二豆蔻酸酯(C14)(Larodan)、二甘油三棕榈酸酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、甘油基二月桂酸酯(C12)(Capmul GDL，ABITEC)、甘油基二油酸酯(Capmul GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、dipalmitolein(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-甘油二油酸酯(C18:1)(Larodan)、甘油二反油酸酯(C18:1)(Larodan)、和二亚油精(C18:2)(Larodan)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的单酸甘油酯和二脂酸甘油酯。
甾醇和甾醇衍生物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的甾醇和甾醇衍生物实例包括胆固醇、谷甾醇、羊毛脂甾醇、PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20，Nikko)、和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯实例包括PEG-10司盘20(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20单月桂山梨坦(Tween 20，Atlas/ICI)、PEG-4单月桂山梨坦(Tween 21，Atlas/ICI)、PEG-80单月桂山梨坦(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6单月桂山梨坦(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20单棕榈山梨坦(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20单硬脂山梨坦(Tween 60，Atlas/ICI)、PEG-4单硬脂山梨坦(Tween 61，Atlas/ICI)、PEG-8单硬脂山梨坦(DACOLMSS，Condea)、PEG-6单硬脂山梨坦(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20司盘65(Tween 65，Atlas/ICI)、PEG-6四硬脂山梨坦(NikkolGS-6，Nikko)、PEG-60四硬脂山梨坦(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5司盘80(Tween 81，Atlas/ICI)、PEG-6司盘80(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20司盘80(Tween 80，Atlas/ICI)、PEG-40司盘80(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20司盘85(Tween 85，Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脱水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20脱水山梨糖醇单反硬脂酸酯(Tween 120，Atlas/ICI)、PEG脱水山梨糖醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨醇酯80(Tween 80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween 85，Pharma)、聚山梨醇酯20(Tween 20，Pharma)、聚山梨醇酯40(Tween 40，Pharma)、聚山梨醇酯60(Tween 60，Pharma)、和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本发明的制剂可包括一种或多种上述的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯。
聚乙二醇烷基醚可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的聚乙二醇烷基醚的实例包括PEG-2油基醚、oleth-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚、oleth-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚、oleth-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚、oleth-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚、oleth-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇单十二醚4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、聚乙二醇单十二醚4-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚(Brij56，ICI)、PEG-20十六烷基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂醚(Brij 700，ICI)。本发明制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基醚。
糖酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的糖酯的实例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefose)和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本发明制剂可包括一种或多种上述糖酯。
聚乙二醇烷基酚可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可得到的聚乙二醇烷基酚的实例包括PEG-10-100壬基酚系列、(Triton X series，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-series，Rohm & Haas)。本发明制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。在各种商品名称下可获得这些表面活性剂，包括一种或多种Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物总称为“泊咯沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有式IHO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHI其中“a”和“b”各自表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单位的数目。本发明制剂可包括一种或多种上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯例如PEG 300、PEG 400和PEG 600可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。
山梨糖醇酐脂肪酸酯可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。商业上可获得的山梨糖醇酐脂肪酸酯的实例包括脱水山梨醇单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单棕酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脱水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、倍半油酸山梨坦(Arlacel-C，ICI)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)及脱水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本发明制剂可包括一种或多种上述山梨糖醇酐脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)与脂肪酸(C8-C18)的酯为适于本发明使用的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本发明制剂可包括一种或多种上述低级醇脂肪酸酯。
离子型表面活性剂可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。适当的表面活性剂的实例包括己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠(sodium myristolate)、棕榈酸钠、棕榈烯酸钠(sodium palmitoleate)、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基)、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、丁二酸-2-乙基己酯磺酸钠、胆酸钠(sodiumcholate)、牛磺胆酸钠(sodium taurocholate)、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘油鹅脱氧胆酸钠(sodium glyco chenodeoxycholate)、胆肌氨酸钠(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基牛磺胆酸钠、卵黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚(oleyl ether)磷酸酯，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酐的酯化产物，醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物末端OH的氧化)，丁二酰化单酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰丙二醇单丁二酸酯(stearoyl propylene glycol hydrogen succinate)、甘油一酯及甘油二酯的单/二乙酰酒石酸酯、甘油一酯及甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油乳酸酯、酰基乳酸酯(acyl lactylates)、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钠(sodium stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、海藻酸钠、藻酸丙二醇酯、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜、α-烯烃磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯、烷基愈创木酚甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸钠、十一烷基烯胺基磺基琥珀酸钠(sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate)、溴化十六烷基三铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十六烷基三甲基铵、氯化十二烷基铵、烷基米他氯铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。为简洁起见，前面提供了典型的平衡离子。但是本领域技术人员应理解可使用任何生物可接受平衡离子。例如脂肪酸虽然表示为钠盐，但是也可使用其它阳离子平衡离子例如碱土金属阳离子或铵。本发明制剂可包括一种或多种上述表面活性剂。
如通过引用结合到本文的美国专利6,632,443和6,191,172所述，生育酚酯类及甾醇酯类可作为赋形剂用于氧化转化的类胡萝卜素制剂。通过式II描述这些生育酚酯类和甾醇酯类{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-YII其中X选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、胆固醇、7-脱氢胆甾醇、油菜甾醇、谷甾醇、麦角固醇及豆甾醇，p为1或2，m为0或1，n为0-18的整数，且Y为选自多元醇、聚醚及其衍生物的亲水部分。
本发明制剂中存在的增溶赋形剂分量使载体形成氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的澄清或乳白色水分散系。如同测定溶解度所用标准技术，通过观察所得氧化转化的类胡萝卜素分散系溶解特性容易的测定所需表面活性剂的相对量。可使用浊度鉴定的标准定量技术测定水分散系的光学透明度。例如，本发明制剂可包括按重量占0.001％-10％，优选按重量占0.01％-5％的增溶赋形剂。
文中所述所有使用的增溶赋形剂也均适用于2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛制剂。
其它活性成分本发明制剂可与文中所述任何第二种活性成分联合使用。优选的，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与第二种活性成分共同制备。包括的第二种活性成分的量将依赖于所需效应及选定的活性成分。通常，第二种活性成分的量按重量计在约0.0001％-约20％间变化，优选按重量约0.01％-约10％，或者更优选按重量约0.1％-约5％。
用途本发明制剂可用于治疗皮肤疾病，例如皮屑、银屑病、湿疹、瘢痕瘤、角化病及疣。另外，此制剂可用于治疗皮肤光老化症状，例如粗糙、起皱纹、斑状色素沉着和灰黄色。
应用方案(即每日，每周等)将首选依赖于药剂的存活力(例如代谢，皮肤中半衰期)和被治疗皮肤状况。对于外用，沐浴、出汗及日光暴露程度可影响此治疗方案效果。通常给予此制剂至少每日一次。
制剂中氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛重量浓度通常为0.0001％-5％，更常见0.001％-3％。正常的，每cm2皮肤应用1-50mg的制剂。优选的，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛与如下所述其它活性成分联合制备。
光老化氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以预防和治疗光老化。对于治疗光老化，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛优选使用每日一次或每日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与抗皱纹和/或抗老化药剂例如羟酸联合制备。羟酸包括但不限于，C2-C30α羟酸例如羟基乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、α-羟基乙酸和羟基辛酸，β羟酸例如水杨酸，及多羟基酸例如葡萄糖酸内酯(G4)，及其混合物。另外抗皱纹药剂包括维甲酸、γ-亚麻酸及其混合物。也可使用皮肤剥离药剂例如苯酚、植酸和乙酸。
另外，氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与光防护成分例如洗液、乳膏剂或喷雾剂组合制备且作为遮光剂应用到皮肤。可在暴露到阳光前或其后需要时应用遮光剂。
本文可使用通过吸收、散射或反射紫外线照射提供防护紫外线辐射的任何光防护成分。虽然可制备SPFs高达100的产品，但是在终产品中光防护因子(SPF)在2-30间变化。遮光剂制剂中可包括的光防护成分包括氨基苯甲酸类例如对氨基苯甲酸(PABA)、甘油-PABA(利沙地酯)、帕地马酯O或罗沙酯，anthrinalates包括methylanthrynilate，苯甲酮类包括二羟苯酮、羟苯甲酮和磺异苯酮，樟脑衍生物包括3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑、3-苯亚甲基樟脑，肉桂酸酯类包括DEA-对甲氧基肉桂酸酯、乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、氰双苯丙烯酸辛酯、辛基甲氧基肉桂酸酯(Parasol MCX)，二苯酰甲烷类包括丁基甲氧基二苯酰甲烷(Parsol 1789)，水杨酸酯类包括水杨酸三甲环己酯、水杨酸辛酯、三乙醇胺水杨酸甲酯(trolamine methylsalicylate)，金属氧化物包括二氧化钛、氧化锌和氧化铁，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，4，4-甲氧基叔丁基二苯酰甲烷及其混合物。在美国专利5,087,445、5,073,372及5,160,731中描述的遮光剂制剂中包括了活性成分的更多非限制性实例，各自通过引用结合到本文中。
遮光剂也可包括提供无日照晒黑的成分，例如二羟基丙酮(DHA)；甘油醛；酪氨酸及酪氨酸衍生物例如苹果酰酪氨酸、酪氨酸glucosinate和乙基酪氨酸、磷酸DOPA、吲哚类和衍生物；及其混合物。
银屑病氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗银屑病。此制剂直接应用到皮肤患病部位一日一次或一日两次。
当用于治疗银屑病时，制剂可进一步包括一种或多种添加的抗银屑病药剂，选自水杨酸；皮质类固醇；5-氟尿嘧啶；肾上腺素；蒽林；维生素D3类似物例如卡泊三烯；甲氨蝶呤；马索罗酚；三甲曲沙葡萄糖酸盐；类视黄醇；环孢菌素；紫杉醇；5-氨基-3-乙酰丙酸；bergasol；苯并卟啉；抗体例如ABX-IL8抗体、CD11a单克隆抗体及ICM3单克隆抗体；酶抑制剂包括类胰蛋白酶抑制剂及磷脂酶A-2抑制剂；血管发生阻断剂；T-细胞阻断剂及其组合。
皮屑氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为洗发液且应用到头皮以治疗皮屑。此制剂每日应用到头发和头皮。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与其它抗皮屑剂例如除其它外包括二氟羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺和硫磺联合制备。
湿疹氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗湿疹。此制剂直接应用到皮肤患病部位一日一次或一日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与其它抗湿疹剂例如抗组胺剂或皮质类固醇联合制备。
为在本文所述任何组合物或方法中使用，适当的抗组胺剂包括但不限于美吡拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚啶、阿伐斯汀、非尼拉敏、曲普利啶、布克力嗪、赛克力嗪、羟嗪、美克洛嗪、奥沙米特、西替利嗪、左西替利嗪、阿扎他定、赛庚啶、二苯拉林、酮替芬、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、苯托沙敏、安他唑啉、吡拉明、曲吡那敏、甲地嗪、异丙嗪、氮卓斯汀、依美斯汀和依匹那丁。
为在本文所述任何组合物或方法中使用，适当的皮质类固醇包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、去羟米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松、氟羟可舒松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙和曲安奈德。
疣、瘢痕瘤及角化病氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制备为乳膏剂、洗液或喷雾剂且应用到皮肤以治疗疣、瘢痕瘤或角化病。为此用途可直接应用到起效部位一日一次或一日两次。
氧化转化的类胡萝卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可与需要的其它抗疣剂例如二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、皮质类固醇或水杨酸，其它抗瘢痕瘤试剂例如皮质类固醇及其它抗角化病试剂例如5-氟尿嘧啶或咪喹莫特联合制备。
给出下列实施例是提供给本领域普通技术人员如何进行、制备及评价本文所要求的方法和化合物的完全公开及描述，且意图纯粹是例证本发明而并无意限制发明人视为的其发明的范围。
实施例1.抗湿疹乳膏剂组分 重量％液状石蜡 10.00凡士林 4.00羊毛蜡醇 1.00PEG 7-氢化蓖麻油 3.00硬脂酸铝 0.40酸丙酯 0.10
甘油 2.00氧化转化的类胡萝卜素 3.00氢化可的松 2.50氯雷他定 0.20水，防腐剂及香料 至100.00实施例2.防晒露组分 重量％C12-15烷基苯甲酸酯 20.00司盘80 4.00司盘60 3.00硬脂酸甘油酯 3.00硬脂酸 2.00氢化植物油 2.00维生素E 2.00维生素C棕榈酸酯 0.20甲氧基肉桂酸酯 0.20氧化转化的类胡萝卜素 0.20甘油 5.00水，防腐剂及香料 至100.00实施例3.抗银屑病洗液组分重量％液状石蜡 8.00棕榈酸异丙酯 3.00凡士林 4.00
鲸蜡醇(Cetearyl alcohol) 2.00PEG 40-蓖麻油0.50十六烷基硫酸钠(Sodium cetearyl sulphate) 0.50卡波姆钠 0.40强的松龙 0.50水杨酸 0.25甘油 3.00维生素E 0.20氧化转化的类胡萝卜素 3.00水，防腐剂及香料 至100.00实施例4.清除头皮屑洗发剂组分 重量％十二烷基硫酸铵 7.00月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵(Ammonium Laureth Sul fate) 9.00N-月桂酰胺基乙基-N-羟基乙基氨基乙酸钠(Sodium Lauroamphoacetate) 5.00苹果酸 2.00氢氧化钠 至pH 5.0水杨酸 2.00吡硫锌 1.00Polyquaternium-100.50抗坏血酸乙酸酯 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.50水，防腐剂及香料 至100.00实施例5.抗疣乳膏剂组分 重量％液状石蜡 7.00鳄梨油 4.00单硬脂酸甘油酯 2.00硬脂酸钠 1.00二氧化钛 1.00乳酸钠 3.00甘油 3.00维生素E 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 3.00咪喹莫特 3.00水杨酸 1.00氢化可的松 2.50水，防腐剂及香料 至100.00实施例6.唇膏(Lip care stick)组分 重量％氢化蓖麻油 4.00地蜡 8.00蜂蜡 4.00巴西棕榈蜡 2.00凡士林 40.00丁基羟甲苯 0.02甲氧基肉桂酸酯 1.00
2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.30液状石蜡，防腐剂及染料 至100.00实施例7.含有脂质体的凝胶组分 重量％卵磷脂 6.00牛油树脂 3.00氧化转化的类胡萝卜素 0.50叔丁对甲氧酚 0.20枸橼酸钠 0.50甘氨酸 0.20脲 0.20吡咯烷酮羧酸钠(Sodium PCA) 0.50水解胶原 2.00黄原胶 1.40山梨糖醇 3.00水，防腐剂及香料 至100.00其它实施方案所有公开和专利申请书，及本说明书涉及的专利通过引用结合到本文中。
虽然结合特定实施方案说明本发明，但是应理解其可进一步变化。因此，本申请意图覆盖大体上遵循本发明原理的，包括偏离本公开的在本领域已知或常规实践范围内的本发明的任何变化、用途或调整。
其它实施方案在权利要求书中。权利要求如下
权利要求
1.一种为局部给药而制备的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的氧化转化的类胡萝卜素。
2.权利要求1的组合物，进一步包含抗氧化剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗氧化剂选自硫醇、亚氨代砜、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗氧化剂为维生素E。
5.权利要求1的组合物，进一步包含一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
6.权利要求1的组合物，进一步包含UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
7.权利要求6的组合物，其中所述UV光阻滞剂来自一类选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。
8.权利要求6的组合物，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
9.权利要求6的组合物，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜。
11.一种为局部给药而制备的组合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
12.权利要求11的组合物，进一步包含抗氧化剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述抗氧化剂选自硫醇、亚氨代砜、金属螯合剂、脂肪酸、维生素、酚、茋类、尿酸、甘露糖、硒及没食子酸丙酯。
14.权利要求13的组合物，其中所述抗氧化剂为维生素E。
15.权利要求11的组合物，进一步包含一种或多种增溶赋形剂，其中该类赋形剂选自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、离子型表面活性剂、生育酚酯及甾醇酯。
16.权利要求11的组合物，进一步包含UV光阻滞剂、皮质类固醇、抗组胺剂、类视色素、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羟酸、维甲酸、二苯环丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亚麻酸、二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
17.权利要求16的组合物，其中所述UV光阻滞剂来自一类选自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水杨酸酯、金属氧化物及其混合物的物质。
18.权利要求16的组合物，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
19.权利要求16的组合物，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
20.权利要求11的组合物，其中所述组合物制备为乳膏剂、洗剂、喷雾剂、条状剂、软膏剂、肥皂、身体洗剂、洗发剂或面膜。
21.一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，所述方法包括将足量的权利要求1的组合物应用到所述哺乳动物皮肤而治疗所述皮肤疾病的步骤。
22.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为皮屑。
23.权利要求22的方法，进一步包括给予所述哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
24.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为银屑病。
25.权利要求24的方法，进一步包括给予所述哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
26.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为光老化。
27.权利要求26的方法，进一步包括给予所述哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
28.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹。
29.权利要求28的方法，进一步包括给予所述哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。
30.权利要求25或29的方法，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
31.权利要求29的方法，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
32.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
33.一种治疗哺乳动物皮肤疾病的方法，所述方法包括将足量的权利要求11的组合物应用到所述哺乳动物皮肤而治疗所述皮肤疾病的步骤。
34.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为皮屑。
35.权利要求34的方法，进一步包括给予所述哺乳动物二氯羟喹、煤焦油、酮康唑、巯氧吡啶、水杨酸、锌盐、二硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、硫磺或其组合。
36.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为银屑病。
37.权利要求36的方法，进一步包括给予所述哺乳动物皮质类固醇、5-氟尿嘧啶、肾上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、马索罗酚、三甲曲沙葡萄糖酸盐、类视色素、环孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其组合。
38.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为光老化。
39.权利要求38的方法，进一步包括给予所述哺乳动物UV光阻滞剂、羟酸、维甲酸、γ-亚麻酸或其组合。
40.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹。
41.权利要求40的方法，进一步包括给予所述哺乳动物抗组胺剂、皮质类固醇或其组合。
42.权利要求37或41的方法，其中所述皮质类固醇为二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脱氧米松、地塞米松、双醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、强的松龙或曲安奈德。
43.权利要求41的方法，其中所述抗组胺剂为美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
44.权利要求33的方法，其中所述皮肤疾病选自疣、瘢痕瘤及角化病。
45.一种包含清除了氧气的空气及含0.0001％-5％(重量/重量)氧化转化的类胡萝卜素的组合物的容器，其中所述组合物为局部给药而制备。
46.一种包含清除了氧气的空气及含0.0001％-5％(重量/重量)2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物的容器，其中所述组合物为局部给药而制备。
47.一种包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化剂及氧化转化的类胡萝卜素的组合物。
48.一种包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化剂及2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的组合物。
全文摘要
本发明特征为用于氧化转化的类胡萝卜素或2－甲基－6－氧代－2，4－庚二烯醛的局部应用的组合物以及用其治疗皮肤疾病的方法。
文档编号A61K8/67GK1942178SQ200580011517
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月19日
发明者G·W·伯顿, J·达罗什夫斯基 申请人:奥克塞尔公司
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