咪唑并吡啶化合物的制作方法
专利名称：咪唑并吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作胃酸分泌抑制剂的咪唑并吡啶化合物或其盐或其水合物。
本发明还涉及用作与酸相关的疾病(尤其是胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡)的治疗剂或预防剂的咪唑并吡啶化合物或其盐或其水合物。
背景技术：
消化性溃疡(诸如胃溃疡和十二指肠溃疡)被认为是作为攻击因素(诸如酸和胃蛋白酶)与保护因素(诸如粘液和血液)之间失衡导致的自体消化结果而发生。
主要通过内科药物治疗消化性溃疡并且已经尝试了多种药物治疗。特别地，近来已经研发并且在临床上使用了特异性抑制H+-、K+-ATP酶(即一种存在于胃壁细胞以及在胃酸分泌最终阶段中带电荷的酶)、抑制酸分泌且由此防止自体消化的药物，例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。
尽管这些药物具有优良的治疗作用，但仍需要对胃酸分泌具有更长效抑制作用、更高的安全性和更合适的物理化学稳定性的药物。
与本发明特别相关的化合物描述在专利对比文件1-3中，而这些专利对比文件中描述的具体化合物与本发明的具体化合物在化学结构上是不同的。
专利对比文件1 JP-A-62-207271专利对比文件2 EP-A-0254588专利对比文件3 EP-A-0187977
发明内容
本发明将解决的技术问题本发明的一个目的在于提供对胃酸分泌具有优良抑制作用的用作治疗与酸相关疾病的治疗剂或预防剂的新化合物。
解决技术问题的手段本发明者已经对解决上述技术问题进行了深入研究，且结果是发现具有新的化学结构的咪唑并吡啶化合物对胃酸分泌具有优良的抑制作用并且用作特别用于胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡的治疗剂或预防剂，且由此完成了本发明。
即本发明涉及具有如下通式(1)的化合物或其盐或其水合物。
本发明还涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物以及可药用载体的药物。
本发明还涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物的胃酸分泌抑制剂。
本发明还涉及使用式(1)的化合物或其盐或其水合物或包含具有上述通式(1)或其盐或其水合物的治疗剂或预防剂治疗由胃酸导致的疾病的方法，所述由胃酸导致的疾病具体地为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征、症状性胃食道返流疾病、内窥镜检查阴性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感觉异常、巴雷特食道、非类固醇消炎药(NSAID)溃疡、胃炎、胃出血、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、胃灼热、夜磨牙症、胃痛、胃下垂(heavy stomach)、颞下颌关节病或糜烂性胃炎。该方法包括对有此需要的患者给予有效量的所述化合物或组合物。
“与酸相关的疾病”的合适的实例包括例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征或症状性胃食道返流疾病，且更合适的实例包括胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡，且更合适的实例包括(1)胃食道返流疾病或症状性胃食道返流疾病；或(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。
同时，本发明涉及用于根除幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合治疗剂，其包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物。
本文上述的“预防剂”包括在疾病发作前给予的物质以及在治愈疾病后的维持治疗剂或复发预防剂。
此外，上述“用于根除幽门螺旋杆菌的组合治疗剂”指的是适当调节环境的药物，其使得难以在酸性条件下表现出作用的根除剂可以表现出其作用。
在上述式(1)中，R1表示可以带有至少一个选自如下α基团的取代基的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯基；R2表示氢原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氢原子；α基团表示由卤原子、C3-C6环烷基、可以带有至少一个选自如下的β基团的取代基的苯基和可以带有一个选自如下的β基团的取代基的苯氧基组成的基团；β基团表示由卤原子和C1-C6烷氧基组成的基团。
条件是从本发明中排除如下化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代或被卤原子取代的C1-C6烷基且R2为氢原子。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C6烷基”指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、N-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C3烷基”指的是带有1-3个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、N-丙基或异丙基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C2-6链烯基”指的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基或1，4-己二烯基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C2-C6炔基”指的是带有2-6个碳原子和1-2个三键的炔基，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基，3-丁炔基、1，3-戊二炔基、1，4-己二炔基、戊炔基或己炔基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C3-6环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C6烷氧基”指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。
为方便起见，除非特别指定取代基的数量，作为本说明书中使用的表达方式“可以被取代”或“可以带有至少一个取代基”与“以任意组合的方式在可取代的位置上带有1-3个取代基”具有相同的含义。
为方便起见，除非特别指定取代基的数量，作为本说明书中使用的表达方式“被取代”或“可以带有至少一个取代基”与“以任意组合的方式在可取代的位置上带有1-3个取代基”具有相同的含义。
优选上述R1为未被取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基或可以被卤素取代的C1-C6烷基或可以带有一个选自上述β基团的取代基的苯基，且更优选甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基，且更优选甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基，且最优选甲基。
优选上述R2为氢原子、甲基、乙基或丙基，且更优选氢原子或甲基。
上述R3优选为甲基。
上述R4优选为甲基。
尽管为方便起见，化合物的结构式在本说明书中可以表示特定的异构体，但是本发明包括所有异构体，包括由所述化合物结构产生的几何异构体、旋光异构体、立体异构体和互变体以及异构体混合物，并且为方便起见，所述的化合物并不限于具体的式，且可以为异构体之一或异构体混合物。因此，可以为旋光体和外消旋物的本发明化合物并不限于具体的一种且可以包括任一种。类似地，对可以存在的晶体的多晶型现象并无限制，并且晶体可以包括单晶形或可以为混合物，并且本发明的化合物可以包括脱水物和水合物。此外，通过使本发明的化合物(1)在活体内分解而产生的所谓的代谢物也包括在本发明中。此外，可以通过在活体内代谢，诸如氧化、还原、水解和缀合产生本发明的化合物(1)的化合物(所谓的前药)也包括在本发明中。
本发明的化合物在咪唑并吡啶骨架的1或3位NH基团上形成上述通式(1)的盐。
对所述的“盐”并没有特别限定，只要处理没有任何药理学上不可接受的，并且包括例如无机碱盐或有机碱盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；铝盐或铵盐，且优选的有机碱盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐或N，N′-二苄基乙二胺盐等。
本发明通式(1)的优选化合物包括
(2)化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代的C1-C6烷基；(3)化合物或其盐或其水合物，其中R1为C2-C6炔基；(4)化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以被卤素取代的C1-C6烷基；(5)化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以带有选自上述β基团的取代基的苯基；(6)化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(7)化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基；(8)化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子、甲基、乙基或丙基；(9)化合物或其盐或其水合物，其中R2为甲基；(10)化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子；(11)化合物或其盐或其水合物，其中R3为甲基；或(12)化合物或其盐或其水合物，其中R4为甲基。
此外，通过从上述(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)中选择R1，从上述(8)、(9)或(10)中选择R2，从上述(11)中选择R3或从上述(12)中选择R4的任意组合获得的化合物或其盐或其水合物也是优选的。
在本发明具体的化合物中优选的化合物其盐或其水合物为5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶其盐或其水合物(尤其是其钠盐)。
本发明的作用由于本发明的化合物具有优良的胃酸分泌抑制活性，更为持续的胃酸分泌抑制活性，更高的安全性(例如导致较少诱导细胞色素P450)和更适宜的物理化学稳定性，所以它可用作药物活性剂，特别是用于与酸相关的疾病的治疗剂或预防剂和用于根除幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合治疗剂。
实施本发明的最佳方式可以通过下述方法生产本发明的化合物。然而，用于生产本发明化合物的方法并不限于此。
可以通过下列方法A生产本发明的化合物(1)。
方法A 在上述方案中，R1、R2、R3、R4和R5表示与上述定义相同的含义，并且X1表示离去基团且优选可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被取代的苯磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)或氯原子、溴原子或碘因子，且更优选氯原子和甲磺酰氧基。
下文解释方法A的每个工艺步骤。
(步骤A-1)硫醚化该步骤是使化合物(2)和化合物(3)或其盐(特别是盐酸盐)在有或没有碱存在，在没有溶剂存在或在惰性溶剂中进行反应而生成化合物(4)的步骤。
作为化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
对可用的溶剂没有具体限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；水；或这些溶剂的混合物，且优选醇类且最优选甲醇。
可用的碱包括例如无机碱，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；和有机碱，诸如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，且优选无机碱，诸如氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，且最优选氢氧化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱催化剂的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱催化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在1-8小时。
(步骤A-2)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(4)在没有溶剂存在下或在惰性溶剂中反应而生成本发明化合物(1)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；芳族烃类，诸如苯、甲苯；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且优选芳族烃、醇或这些溶剂的混合物，且最优选甲苯和甲醇的混合物或二氯甲烷。
可用的氧化剂包括例如过氧化氢水溶液，叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、脲-过氧化氢加合化合物((NH2)2CO·H2O2)等，且优选间氯过苯甲酸。当进行不对称氧化时，还可以使用常用的不对称氧化剂。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氧化剂的不同而改变，但是一般在-100-100℃，且优选-70-70℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氧化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-24小时且优选1-5小时。
可以通过普通方法将上述获得的化合物转化成盐。例如，使碱与化合物(1)在没有溶剂存在下或在惰性溶剂中反应。将醇，诸如甲醇或乙醇，水或这些溶剂的混合物，优选乙醇与水的混合物用作溶剂，并且将碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化镁，醇盐，诸如甲醇钠、叔丁醇钠和甲醇镁，优选氢氧化钠用作在水溶液中的碱。一般来说，反应温度在-50-50℃，且优选10-40℃。一般来说，反应时间为5分钟-2小时，且优选10-30分钟。
为上述方法A中的中间体的化合物(2)和化合物(3)可以为商业产品或易于通过本领域技术人员通常使用的方法由商业产品生产，并且还可以通过下述方法B、C、D或E生产它们。
可以通过下列方法B生产化合物(2)。
在上述方案中，R1和R2表示与上述定义相同的含义，并且R2a表示甲基、乙烯基或烯丙基，且X2表示离去基团，优选氯原子、溴原子或碘原子，且更优选氯原子。X3表示离去基团，优选氯原子、溴原子或碘原子，且更优选碘原子。
下文解释方法B中的每个步骤。
(步骤B-1)氨基化反应该步骤是使氨与化合物(4)在有或没有碱金属碳酸盐存在，在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(5)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；叔丁醇、水等，且优选叔丁醇与水的混合物或N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物。
可用的碱金属碳酸盐包括例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，且优选碳酸钾。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱金属碳酸盐的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选40-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱金属碳酸盐和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-36小时。
作为化合物(4)，可以使用商品化合物或按照公开文献中已知的任一方法合成的化合物。
(步骤B-2)R1-O基团的引入反应可以根据R1-OH类型的不同改变反应条件。
a)在R1-OH为醇的情况中该步骤是使化合物(5)和醇R1-OH(其中R1表示与上述定义相同的含义)在有碱和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如形成所需R1-O-的醇类，如甲醇和乙醇；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烃类，诸如苯、甲苯；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲亚砜、水；或这些溶剂的混合物，且优选二甲亚砜、乙醚或酰胺，且最优选四氢呋喃，此时R1-OH为伯醇，且就仲醇而言，最优选二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
可用的碱包括例如碱金属碳酸，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属醇盐，诸如氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；碱金属氢化物，诸如氢化钠、氢化钾；由碱金属制备的碱金属醇盐；正丁基锂、二异丙基酰胺锂等，且优选碱金属氢化物，且最优选氢化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且当R1-OH为伯醇时，反应温度为10-40℃，且就仲醇而言，反应温度为50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-24小时。
b)在R1-OH为苯酚的情况中该步骤是使化合物(5)和苯酚R1-OH(其中R1表示与上述定义相同的含义)在有钯催化剂、配体和碱金属磷酸盐且在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳族烃类，诸如苯、甲苯；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选芳族烃，且最优选甲苯。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑；钯催化剂前体(在系统内产生钯催化剂)，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)等，且乙酸优选钯(II)。
可用的配体包括例如三苯膦、三叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二叔丁基磷鎓四氟硼酸盐等，且优选2-(二叔丁基膦基)联苯。
可用的碱金属磷酸盐包括例如磷酸钠、磷酸钾等，且优选磷酸钾。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选120-180℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-24小时。
(步骤B-3)卤化反应(通过溴化和碘化反应表示)该步骤是使溴化剂或碘化剂与化合物(6)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(7)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈，诸如乙腈；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选乙腈，醇(特别是甲醇)或有机酸，且最优选乙酸或乙腈。
可用的溴化剂或碘化剂包括例如溴(Br2)、碘(I2)、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等，且优选N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、溴化剂或碘化剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、溴化剂或碘化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在2-24小时且优选5-24小时。
(步骤B-4)烷基化或链烯基化反应(1)在R2a为甲基的情况中该步骤是使化合物(7)和所需的三烷基环氧硼烷在有钯催化剂和碱存在下和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(8)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如芳族烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，且优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(0)。
可用的碱包括例如碱，诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯，且优选碳酸铯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选70-150℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在30分钟-48小时且优选5-12小时。
(2)在R2a为乙烯基或烯丙基的情况中该步骤是使化合物(7)与三丁基(乙烯基)锡或烯丙基三丁基锡在有钯催化剂存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(8)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如芳族烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，且优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(0)。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选70-150℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在30分钟-48小时且优选5-12小时。
(步骤B-5)还原反应该步骤是使氢与化合物(8)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中，有还原催化剂存在下反应或使还原剂与化合物(8)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应并且将硝基和链烯基转化成氨基和烷基的步骤。
在该步骤中还包括一个步骤，其中当R1为C2-C6炔基时，仅在不还原三键的情况下还原硝基。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；有机酸酯类，诸如乙酸乙酯，且优选醚类、脂族烃类、醇类、有机酸酯或它们的混合物，且最优选甲醇或四氢呋喃。
可用的催化剂包括例如钯-碳、阮内镍、氯化镍(II)、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑、钯-硫酸钡等，且优选钯/碳或氯化镍(II)。当反应进行缓慢时，还可以使用与材料的重量比约为1/2的用量的还原催化剂。
尽管就使用还原催化剂而言，反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管就使用还原催化剂而言，反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在1-60小时且优选5-24小时。
一般来说，就使用还原催化剂而言，反应时的氢气压力为0.5-5atm，且优选1-2atm。
在同时还原链烯基与硝基的情况中，将氯化镍(II)用作催化剂并且使用硼氢化钠等在-30-40℃(优选-15-25℃)下使反应进行30分钟-1小时。
此外，当R1为C2-C6炔基时，并且就仅一个硝基被还原而不还原三键而言，可以使用铁-盐酸、锌-盐酸、铁-氯化铵等在0-30℃下使反应进行10-50小时。
一般来说，可以仅通过过滤出催化剂将B-5步骤中获得的化合物用于下面的B-6步骤。
(步骤B-6)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述B-5步骤中获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(2)的步骤，所述的化合物(2)为上述方法A中的中间体。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；芳族烃类，诸如苯、甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，优选醇且最优选甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在12-60小时且优选24-48小时。
(步骤B-7)该步骤是使氨与化合物(4a)在有或没有碱金属碳酸盐存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。该步骤可以按照B-1步骤进行。
作为化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
可以通过下列方法C生产化合物(2a)，其中化合物(2)的R2为甲基。
Process C 在上述方案中，R1如上述所定义，X4表示离去基团，优选氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且更优选氟原子。
(步骤C-1)R1-O基团引入反应该步骤是使化合物(9)和醇或苯酚R1-OH(中R1如上述所定义)反应而生成化合物(10)的步骤。
作为化合物(9)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
可以按照上述B-2步骤进行该方法。
(步骤C-2)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(10)在有或没有浓硫酸存在，没有溶剂存在下反应而生成化合物(11)的步骤。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在-20-100℃，且更优选0-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选7-36小时。
(步骤C-3)还原反应该步骤是使氢与化合物(11)在有还原催化剂存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(12)的步骤。可以按照上述步骤B-5进行该方法。
(步骤C-4)硝基引入反应该步骤是如下一种步骤其中使化合物(12)在无水乙酸中和0-40℃下反应1-10小时而得到化合物，将其转化成N-乙酰基形式(步骤C-4-1)，随后使发烟硝酸与化合物(12)在有或没有浓硫酸存在，没有溶剂存在下和0-40℃下反应1-10小时而获得化合物(13)(步骤C-4-2)，且另外在0-40℃下使上述步骤获得的化合物与碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠)在醇(诸如甲醇和乙醇)或醇与水的混合物中反应5-30分钟而生成化合物(13)。
(步骤C-5)还原反应该步骤是使氢气与化合物(13)在有还原催化剂存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而将硝基转化成氨基的步骤。可以按照上述步骤B-5进行该方法。
(步骤C-6)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述步骤C-5获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A中的中间体的化合物(2a)的步骤，在化合物(2a)中，R2为甲基。可以按照上述步骤B-6进行该方法。
可以通过下列方法D生产化合物(3a)，其中化合物(3)的R3为乙基。
方法D 在上述方案中，R4、R5和X1表示与上述定义相同的含义，Y1表示三烷基甲硅烷基，优选三甲代甲硅烷基基，且X6表示可以被卤原子取代的烷基磺酰基或可以被确定的苯磺酰基(例如被三氟甲磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等取代)。
(步骤D-1)离去基团引入反应该步骤是使化合物(14)与离去基团引入试剂在有碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(15)的步骤。
作为化合物(14)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知方法合成的化合物。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烃，诸如苯、甲苯；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且优选卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的离去基团引入试剂包括例如磺酰卤类，诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-苯基双(三氟甲亚氨磺酰)，其优选N-苯基双(三氟甲亚氨磺酰)。
可用的碱包括例如叔烷基胺类，诸如三甲胺和三乙胺、吡啶等，且优选三乙胺。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、离去基团引入试剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且更优选0-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、离去基团引入试剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-30小时。
(步骤D-2)炔引入反应该步骤是使化合物(15)与(三烷基甲硅烷基)乙炔在有钯催化剂、铜催化剂和碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂和氮气环境中反应而生成化合物(16)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且优选酰胺，且最优选N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如二氯双(三苯膦)钯(0)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(0)。
可用的铜催化剂包括例如铜(粉末)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸铜(II)、硫酸铜(II)五水合物、乙酰丙酮酸铜(II)、硫氰酸铜(I)等，且优选碘化亚铜(I)。
可用的碱包括例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且优选三乙胺。
可用的(三烷基甲硅烷基)乙炔包括例如(三甲代甲硅烷基)乙炔、(三乙基甲硅烷基)乙炔等，且优选(三甲代甲硅烷基)乙炔。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂、铜催化剂、碱和(三烷基甲硅烷基)乙炔的不同而改变，但是一般在10-100℃，且更优选30-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、铜催化剂、碱和(三烷基甲硅烷基)乙炔反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-4小时且优选30分钟-3小时。
(步骤D-3)脱甲硅烷基化反应，还原反应该方法由下列2个反应步骤组成。
(1)脱甲硅烷基化反应该步骤是使脱甲硅烷基化试剂与化合物(16)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成脱甲硅烷基化的化合物的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；且优选乙醚，且最优选四氢呋喃。
可用的脱甲硅烷基化试剂包括例如氟化氢、氟化四丁基铵等，且优选氟化四丁基铵。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和脱甲硅烷基化试剂的不同而改变，但是一般在0-100℃，且更优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和脱甲硅烷基化试剂的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选2-3小时。
由于该步骤中获得的化合物可能为低沸点化合物，在此情况下溶液一般在反应、提取、柱层析等后不经任何浓缩处理而用于随后的工艺。
(2)还原反应该步骤是使氢气与上述步骤(1)获得的化合物在有还原催化剂存在下的惰性溶剂中反应而生成化合物(17)的步骤。
可以按照上述步骤B-2进行该方法。然而，还原催化剂一般以与上述步骤(1)获得的化合物约为5-10％的重量比使用。
(步骤D-4)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(17)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(18)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选有机酸，且最优选乙酸。
可用的氧化剂包括例如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、脲-过氧化氢加合化合物等，且优选过氧化氢或脲-个混合器加合化合物。此外，当使用脲-过氧化氢加合化合物时，通常需要将所述化合物与无水三氟乙酸等一起使用。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氧化剂的不同而改变，但是一般在30-150℃，且优选50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氧化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在12-60小时且优选24-36小时。
(步骤D-5)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(18)在没有或有浓硫酸存在和没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(19)的步骤。
可以按照上述步骤C-2进行该步骤。
(步骤D-6)R4-O形成反应该步骤是使醇R4-OH(其中R4如上述所定义)与化合物(19)在有碱和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(20)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选醇(R4-OH)。
可用的碱包括例如碱金属醇盐，诸如甲醇钠和乙醇钠，且优选醇钠(所需的R4-ONa)。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选10-60℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在5-24小时且优选8-14小时。
(步骤D-7)乙酸酯化反应该步骤是使无水乙酸与化合物(20)在没有溶剂存在下反应而生成化合物(21)的乙酸酯的步骤。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在20-150℃，且优选50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-3小时且优选1-2小时。
一般在反应后将通过蒸发无水乙酸获得的残余物不经任何处理而用于随后的步骤。
(步骤D-8)水解反应该步骤是使碱与上述步骤D-7方法获得的化合物在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(21)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如水；醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且优选醇或醇与水的混合物，且最优选甲醇与水的混合物。
可用的碱包括例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；氨，诸如氨水溶液、浓氨-甲醇等，且优选碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-2小时且优选30分钟-1小时。
(步骤D-9)(1)卤化反应(通过氯化反应作为有代表性的反应来解释)该步骤是使氯化剂与化合物(21)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A的中间体中的化合物(3a)的步骤，在化合物(3a)中，R3为乙基。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且优选为卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的氯化剂包括例如氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且优选亚硫酰氯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氯化剂的不同而改变，但是一般在-20-30℃，且优选0-10℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氯化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选1-2小时。
该步骤的化合物(3a)可以作为盐酸盐得到并且还可以在不经任何处理的情况下使用。
(2)离去基团引入反应该步骤是使化合物(21)与离去基团引入试剂在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成R2为甲基的化合物(3a)的步骤。该步骤还可以如上述步骤D-1中所述进行。
还可以通过下列方法E生产化合物(2b)，其中化合物(2)的R2为甲基。
方法E
在上述方案中，R1b如上述所定义，且X5表示离去基团并且为氯原子、溴原子或碘原子，且优选氯原子。
(步骤E-1)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(22)或化合物(22a)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(23)或化合物(23a)的步骤。
作为化合物(22)和(22a)，可以使用商品化合物或按照公开文献中已知的任一方法合成的化合物。
该步骤可以按照上述步骤D-4进行。
(步骤E-2)离去基团引入反应(通过氯化反应作为有代表性的反应来解释)该步骤是使氯化剂与化合物(23)或化合物(23a)在有碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(24)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且优选为卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的碱包括例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且优选三乙胺。
可用的氯化剂包括例如氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且优选亚硫酰氯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氯化剂的不同而改变，但是一般在-20-30℃，且优选0-10℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氯化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选1-2小时。
(步骤E-3)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(24)在没有或有浓硫酸存在且没有溶剂存在下反应而生成化合物(25)的步骤。
该方法可以按照上述步骤C-2进行。
(步骤E-4)氨基化反应该步骤是使氨水溶液与化合物(25)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(26)的步骤。该步骤可以按照上述步骤B-1进行。
(步骤E-5)R1-O-基团的引入反应该步骤是使化合物(26)与醇或苯酚R1-OH(其中R1如上述所定义)反应而生成化合物(27)的步骤。
该步骤可以按照上述步骤B-2进行。
(步骤E-6)还原反应该步骤是使氢与化合物(27)在有还原催化剂存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应并且将硝基转化成氨基的步骤。该步骤可以按照上述步骤B-5进行。
(步骤E-7)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述步骤B-5获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A的中间体中的化合物(2b)的步骤，在化合物(2b)中，R2为甲基。该步骤可以按照上述步骤B-6进行。
可以在完成上述方法各自中的每一步骤后，按照普通方法从反应混合物中提取各步骤中的目标化合物。
例如，当反应混合物为液体时，可选地将该反应混合物冷却至室温或用冰冷却，并且适当中和酸、碱、氧化剂或还原剂，且加入不混溶的，如水和乙酸乙酯并且不与目标化合物反应的有机溶剂，洗涤含有目标化合物的水层并且放疗关注的层。此外，如果所关注的层为有机层，那么可以使用干燥剂(诸如无水硫酸镁或无水硫酸钠)将其干燥，并且通过蒸发溶剂分离出目标化合物。如果所关注的层为水层，那么在电脱盐后，通过冷冻干燥获得目标化合物。
此外且如果可能，在整个反应混合物为液体的情况中，可以仅在常压或减压下通过蒸发非目标化合物的物质(例如溶剂、试剂等)分离出目标化合物。
此外，当仅使目标化合物作为固体沉淀或当上述整个反应混合物为液体并且目标化合物仅作为固体在获得该化合物的方法中沉淀时，首先通过过滤法分离出目标化合物并且用合适的有机或无机溶剂洗涤获得的目标化合物，然后干燥，并且恰如上述整个反应混合物为液体的情况处理母液而进一步获得目标化合物。
此外，当试剂或催化剂仅作为固体存在或当上述整个反应混合物为液体且试剂或催化剂仅在提取过程中作为固体沉淀且目标化合物溶于溶液中时，首先通过过滤法过滤出试剂或催化剂，并且用合适的有机或无机溶剂洗涤目标化合物，且将所得洗涤液体与母液合并并且恰如上述整个反应混合物为液体的情况处理所得的混合溶液而得到目标化合物。
尤其是当反应混合物中包含的非目标化合物的那些物质不会抑制后续步骤的反应时，也可以在不经任何处理的情况下将反应混合物用于后续步骤，而无需特别分离目标化合物。
为了提高通过上述方法提取的目标化合物的纯度，可以适当进行重结晶法、各种层析法和蒸馏法。
当提取的目标化合物为固体时，一般可以通过重结晶法提高目标化合物的纯度。在重结晶法中，可以使用不与目标化合物反应的单一溶剂或两种或多种混合物。特别地，首先将目标化合物溶于在室温和加热条件下不与目标化合物反应的单一或多种溶剂。用冰水冷却所得的混合溶液或将其保持在室温下，并且使目标化合物从混合溶液中重结晶。
当提取的目标化合物为液体时，可以通过各种层析法提高目标混合物的纯度。一般来说，可以使用弱酸性硅胶，诸如Merck Co.生产的硅胶60(70-230目或340-400目)或Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生产的BW-300(300目)。当目标化合物具有碱性并且上述硅胶为过度吸附性时，还可以使用Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生产的丙胺包被的硅胶(200-350目)等。当目标化合物具有双极性或当需要用高度极性溶剂(诸如甲醇)对其进行洗脱时，还可以使用NAMU Research Institute生产的NAM-200H或NAM-300H。可以通过使用这些硅胶并且用不与目标混合物反应的单一或多种溶剂洗脱且蒸发溶剂而获得纯度得到提高的目标化合物。
当提取的目标化合物为液体时，还可以通过蒸馏法提高目标化合物的纯度。可以在室温和减压下或在蒸馏法中通过加热蒸馏目标化合物。
上文解释了用于生产本发明化合物(1)的方法的有代表性的实例，且本发明生产方法的原料化合物和各种试剂可以形成盐、水合物或溶剂合物，并且它们中的每一种均可以根据所用原料、溶剂等的不同而改变，且没有具体的限定，只要它们不抑制反应。可用的溶剂可以根据原料、试剂等的不同而改变，且当然，对它们没有的限制，只要它们可以将原料溶解至一定的程度并且不抑制反应。当作为游离形式获得涉及本发明的化合物(1)时，可以按照常规方法将上述化合物(1)转变成其盐或水合物状态。
当本发明的化合物(1)作为化合物(1)的盐或水合物获得时，可以按照常规方法将其转变成上述化合物(1)的游离形式。
此外，可以通过使用常用的分离手段，例如重结晶、非对映体盐法、酶分离法和各种层析法(例如薄层层析法、柱层析法、气相层析法等)纯化和分离可获得的本发明化合物(1)的多种异构体(例如几何异构体、旋光异构体、旋转异构体、立体异构体、互变体等)。
当本发明的化合物作为药物时，一般来说，将合适的添加剂与本发明的化合物混合而形成制剂。然而，这并不否认本发明的化合物可以在不经任何处理的情况下用作药物。
作为一般用于药物的上述添加剂，可以提到赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收改进剂等，并且还可以可选地使用它们的适当的组合。
上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、胶凝淀粉、糊精、微晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、磷酸氢钙等。
上述粘合剂的实例包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
上述润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。
上述崩解剂的实例包括晶体纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
上述着色剂的实例包括那些允许添加到药物中的物质，诸如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、核黄素磷酸钠盐和黄色铝色淀。
上述矫味剂的实例包括可可粉、薄荷、芳香粉、薄荷油、莰醇、桂皮粉等。
上述乳化剂或表面活性剂的实例包括硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
上述溶出助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80、烟酰胺等。上述悬浮剂的实例除包括上述表面活性剂外，还包括亲水性聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
上述等渗剂的实例包括葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨醇等。
上述缓冲剂的实例包括缓冲溶液，诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
上述抗菌剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
上述抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α生育酚等。
上述稳定剂的实例包括那些一般用于药物的稳定剂。
上述吸收改进剂的实例包括那些一般用于药物的吸收改进剂。
上述制剂的实例包括口服剂，诸如片剂、粉剂药物、胶囊剂、糖浆剂、含片剂和吸入剂；外用制剂，诸如栓剂、软膏剂、眼用软膏、绷带、滴眼剂、滴鼻液、滴耳剂、泥敷剂、洗剂或注射剂。
通过适当组合上述添加剂制备上述口服剂。如果需要，可以给其表面包衣。
通过适当组合上述添加剂，特别是赋形剂、粘合剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收改进剂来制备上述外用制剂。
通过适当组合上述添加剂，特别是乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收改进剂来制备上述注射剂。
当使用本发明的化合物作为药物时，剂量随病情或年龄的不同而改变，并且就口服剂而言，一般为0.15-5000mg(优选0.5-1500mg)，就外用制剂而言，一般为0.5-1500mg(优选1.5-500mg)，就注射剂而言，一般为0.3-5000mg(优选1-500mg)，每天一次或每天分成2-6次。对口服剂和注射剂而言上述值为实际给药值，对外用制剂而言，为活体实际吸收的值。
例如，通过下列实施例中所示的方法生产本发明的化合物(1)，并且可以通过下列试验例中所示的方法证实所述化合物的作用。然而，这些实施例是解释性的并且本发明在任何情况下均不限于这些具体的实施例。
用于实施例的商品原料、试剂及其供应商如下所示。当用公开名称表示供应商时，它指的是按照所示的参考文献所述制备化合物。
2-氟-3-甲基吡啶(FLUOROCHEM)10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(N.E.CHEMCAT)二硫化碳(Wako Pure Chemical Industries)2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(J.Med.Chem.，1992，35，1049-1057)间氯过苯甲酸(Tokyo Kasei Kogyo)1N氢氧化钠溶液(Wako Pure Chemical Industries)
2-氯-3-甲基吡啶(Aldrich)脲过氧化氢加合化合物(Aldrich)无水三氟乙酸(Tokyo Kasei Kogyo)2-氯-5-甲基吡啶(Aldrich)磷酰氯(Wako Pure Chemical Industries)无水三氟甲磺酸(Tokyo Kasei Kogyo)硝酸四甲基铵(Aldrich)2，2，2-三氟乙醇(Tokyo Kasei Kogyo)2，2-二氟乙醇(Lancaster)2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Tokyo Kasei Kogyo)浓氨溶液(Kanto chemistry)N-碘琥珀酰亚胺(Lancaster)乙酸(Wako Pure Chemical Industries)三甲基环氧硼烷(Aldrich)四(三苯膦)钯(0)(Kanto chemistry)实施例实施例15-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式7] (1a)2-甲氧基-3-甲基吡啶[式8]
将2-氟-3-甲基吡啶(2.34g，21.1mmol)和28％甲醇钠的甲醇溶液(7.72g，40mmol)在回流状态下搅拌15分钟。在反应完成后，将水倾入该反应混合物并且在中和后，用乙酸乙酯提取该反应混合物，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.62g，13.1mmol，62％)，为无色液体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，3.86(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.96-8.02(1H，m)。
(1b)2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶[式9] 在冰冷却下将浓硫酸(5ml)和发烟硝酸(5ml)加入到2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.61g，13.1mmol)中并且在0℃下搅拌1小时且进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰，用氨溶液中和，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.63g，9.71mmol，和74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.25(3H，s)，4.04(3H，s)，8.37-8.40(1H，m)，8.92-8.95(1H，m)。
(1c)6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺[式10] 2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(1.63g，9.71mmol)溶于甲醇(50ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量制品)(800mg)并且在氢气环境中搅拌2小时10分钟。在反应完成后，进行C盐过滤，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.25g，0.90mmol，93％)，为蓝色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.73(3H，s)，4.62(2H，brs)，6.83-6.86(1H，m)，7.31-7.34(1H，m)。
(1d)N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺 在冰冷却下将无水乙酸(20ml)加入到6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺(1.18g，8.54mmol)中并且在0℃下搅拌20分钟并且进一步在室温下搅拌1小时。在0℃下再次冷却该反应混合物，向其中滴入发烟硝酸(2ml)并且将该混合物在0℃下搅拌1小时55分钟并且再在室温下搅拌和1小时45分钟。将该反应混合物倾入冰并且用5N氢氧化钠溶液调节至pH 9，用乙酸乙酯提取，且然后蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.94g)，为黄色固体粗品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，2.23(3H，s)，3.91(3H，s)，7.89(1H，s)，10.10(1H，br s)。
(1e)6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺[式12] 将N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺粗品(1.93g)溶于甲醇(36ml)，加入5N氢氧化钠溶液(6ml)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。在将水加入到反应溶液中后，用乙酸乙酯提取该体系并且用硫酸镁干燥，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.06g，5.79mmol)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，7.25(2H，brs)，7.34(1H，s)。
(1f)5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式13]
将6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺(5.40g，29.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(2.73g)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌5小时25分钟。在反应完成后，过滤该反应混合物，加入二硫化碳(110ml)并且在室温下和氮气环境中搅拌65小时40分钟，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(5.59g，28.6mmol，97.1％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，3.86(3H，s)，7.35(1H，s)，12.46(1H，br s)，12.88(1H，br s)。
(1g)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式14] 将5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(971mg，5.0mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(1.35g，6.5mmol)、氢氧化钠(822mg)和甲醇(40ml)的混合物在室温下和氮气中搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂蒸发一半，向其中加入氯化铵溶液，并且用氯仿(300ml)提取该反应混合物，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，由此得到粗品，然后使其从氯仿与乙醚的混合物中作为固体沉淀，并且得到标题化合物(1.06g，3.22mmol，64％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，4.66(2H，br s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.63(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(1h)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(784mg，2.37mmol)溶于甲醇(6ml)和甲苯(54ml)的混合物。在-40℃下和氮气流中向其中加入在甲醇(3ml)和甲苯(3ml)的混合物中的间氯过苯甲酸(566mg)并且将该反应混合物在-20--40℃下搅拌2小时。在反应完成后，加入碳酸氢钠溶液并且分离有机层。用氯仿(40ml)提取水层，与有机层合并并且用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且得到残余物，使其作为固体从氯仿和乙醚的混合物中沉淀，由此得到标题化合物(654mg，1.89mmol，80％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.83(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(1i)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式16] 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(654mg，1.89mmol)溶于乙醇(30ml)，向其中加入1N氢氧化钠溶液(1.89ml，1.89mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。将获得的残余物悬浮于乙醚中，蒸发溶剂，再加入乙醚而形成混悬液，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(690mg，1.87mmol，99％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例22-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式17] (2a)2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物[式18] 在0℃下和氮气流中向2-氯-3-甲基吡啶(12.8g，100mmol)、脲过氧化氢加合化合物((NH2)2CO·H2O2，19.8g，210mmol)和二氯甲烷(130ml)的混合物中滴加入无水三氟乙酸(28.2ml，200mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在搅拌30分钟并且使反应温度升至室温后，加入亚硫酸氢钠(20g)的水溶液(200ml)并且将该反应混合物搅拌15分钟。加入2N盐酸(50ml)并且用二氯甲烷(120ml)提取该混合物，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥该混合物并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(9.00g，62.7mmol，63％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.38(3H，s)，7.29-7.37(2H，m)，8.30-8.38(1H，m)。
(2b)2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物[式19]
在0℃下向2-氯-5-甲基吡啶(27.4g，215mmol)、脲过氧化氢加合化合物(42.5g，452mmol)和二氯甲烷(250ml)的混合物中滴加无水三氟乙酸(60.7ml和430mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后搅拌45分钟，同时将反应温度升至室温，此后，加入亚硫酸氢钠(45g)水溶液(450ml)并且将该反应混合物搅拌15分钟。加入0.5N盐酸(400ml)并且用二氯甲烷(400ml)提取该混合物，且在与碳酸氢钠溶液洗涤后，与硫酸镁干燥该混合物并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(22.5g，157mmol，73％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，7.16-7.23(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s)。
(2c)2，6-二氯-3-甲基吡啶[式20] (方法1)将2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(9.00g，62.7mmol)和三乙胺(10.4ml，75.2mmol)溶于二氯甲烷(70ml)并且在0℃下滴加磷酰氯(7ml，75.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。搅拌3小时，同时将反应温度升至室温，此后，将该反应混合物在回流状态下搅拌1小时。在反应完成后，加入水(30ml)并且用氢氧化钠溶液中和该反应混合物，且在用二氯甲烷(70ml)提取后，与硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱层析法纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝3/100)，由此得到标题化合物(3.47g)，为白色固体，为与2，4-二氯-3-甲基吡啶的10∶3混合物。
(方法2)将2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物(22.5g，157mmol)和三乙胺(27.6ml，188mmol)溶于二氯甲烷(160ml)并且在-10℃下滴加磷酰氯(17.5ml，188mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。在-10℃-0℃下搅拌2小时后，持续搅拌1小时35分钟，同时将反应温度升至室温。在反应完成后，向其中加入水(60ml)并且用氢氧化钠溶液中和该混合物，且用饱和盐水溶液洗涤分离的有机层。用乙酸乙酯提取反应溶液的水层，用饱和盐水溶液洗涤，合并有机层并且与硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱层析法纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷)，由此得到标题化合物(17.4g)，为白色固体，为与2，4-二氯-5-甲基吡啶的10∶1.5混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)。
(2d)2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶[式21] 在0℃下和氮气流中将无水三氟甲磺酸(21.9ml，129mmol)滴入硝酸四甲基铵(17.3g，127mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中并且将该反应混合物搅拌1.5小时，同时将温度升至室温。在加入of 2，6-二氯-3-甲基吡啶和2，4-二氯-5-甲基吡啶在二氯甲烷(20ml)中的10∶1.5混合物(13.7g)并且在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物在回流状态下搅拌48小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液并且用二氯甲烷(200ml)提取，且在用水洗涤后，用硫酸镁干燥。将通过蒸发溶剂获得的残余物与庚烷一起研磨，由此得到标题化合物(6.55g，31.6mmol)，为淡棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.42(3H，s)，8.70(1H，s).
(2e)6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式22] 将2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10.41g，50.3mmol)、28％氨水溶液(17ml，0.25mol)、碳酸钾(10.4g，75.5mmol)和叔丁醇(167ml)的混合物在60℃下和氮气环境中搅拌过夜。在室温下搅拌3小时后，过滤沉淀且然后用水洗涤三次，由此得到标题化合物(4.25g，22.7mmol，45％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.23(3H，s)，8.04(2H，br s)，8.39(1H，s)。
(2f)5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺[式23] 将2，2，2-三氟乙醇(340mg，3.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，向其中加入氢化钠(60％)(120mg，3.0mmol)并且将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌30分钟。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺粗品(400mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌2.5天。向反应溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝15/85)而得到标题化合物(225mg，0.90mmol)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.07(3H，s)，5.06(2H，q，J＝9Hz)，8.05(2H，br s)，8.24(1H，s)。
(2g)6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式24] 将5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺(225mg，0.90mmol)溶于甲醇(10ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(110mg)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌2小时25分钟。在反应完成后，将该反应混合物通过C盐过滤，加入二硫化碳(3ml)并且在室温下和氮气环境中搅拌2.5天，且然后蒸发溶剂，由此得到标题化合物(238mg，0.90mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，4.94(2H，q，J＝9Hz)，7.44(1H，s)，12.60(1H，br s)，13.00(1H，br s)。
(2h)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式25] 将6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(238mg，0.90mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(243mg，1.17mmol)溶于甲醇(20ml)，向其中加入氢氧化钠(218mg，5.45mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。加入氯化铵溶液并且用氯仿(100ml)提取该混合物且用硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝1/1-4/1)而得到标题化合物(196mg，0.49mmol，54％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.67(2H，s)，4.99(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.72(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(2i)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式26] 将2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(270mg，0.68mmol)溶于甲醇(2ml)和甲苯(18ml)的混合物并且在-40℃下和氮气流中滴加间氯过苯甲酸(162mg在甲苯(0.5ml)的甲醇(0.5ml)混合物中的溶液。在-20℃--40℃下搅拌2小时后，加入碳酸氢钠溶液，用氯仿(30ml)提取该混合物并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且使固体从氯仿和正己烷的混合物中沉淀而得到标题化合物(263mg，0.63mmol，93％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.04(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(2j)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式27] 将2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(263mg，0.64mmol)悬浮于乙醇(30ml)中，向其中加入1N氢氧化钠溶液(635μl，0.64mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在蒸发溶剂后，加入乙醇并且再进行蒸发。将该操作步骤重复两次，由此得到标题化合物(272mg，0.62mmol，98％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.97(2H，q，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.61(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例35-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式28] (3a)6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式29]
将2，2-二氟乙醇(418mg，5.1mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，在氮气环境中向其中加入氢化钠(60％)(180mg，4.5mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(600mg，3.20mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。将通过蒸发溶剂获得的残余物与正己烷一起研磨而得到标题化合物(685mg，3.1mmol，96％)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，6.29-6.60(1H，m)，8.03(2H，br s)，8.19(1H，s)。
(3b)5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式30] 将6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(685mg，3.07mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(300mg)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌2小时30分钟。在反应完成后，将该混合物通过C盐过滤，加入二硫化碳(7ml)并且将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌2.5天。此后，蒸发溶剂而得到标题化合物700mg，2.85mmol)为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，4.46-4.59(2H，m)，6.23-6.54(1H，m)，7.39(1H，s)，12.51(1H，br s)，12.92(1H，br s)。
(3c)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)thio)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式31]
将5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(700mg，2.85mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(832mg，4.0mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入氢氧化钠(561mg，14.0mmol)并且将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌过夜。向反应溶液中加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯和氯仿(100ml)提取该混合物且然后用硫酸镁干燥。通过硅胶组层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝1/1-1/0)，并且与乙醇一起研磨，由此得到标题化合物(360mg，0.95mmol，33％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.53-4.64(2H，m)，4.67(2H，s)，6.26-6.57(1H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.68(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(3d)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式32] 将5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(150mg，0.39mmol)溶于甲醇(1.5ml)和甲苯(13.5ml)的混合物并且在-40℃下和氮气流中滴加间氯过苯甲酸(94mg)在甲醇(0.5ml)和甲苯(0.5ml)中的溶液。
在-20℃--40℃下搅拌2小时后，加入碳酸氢钠溶液，分离有机层并且用氯仿(20ml)提取水层，且合并有机层并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂且然后使固体从氯仿、乙醚和正己烷的混合物中沉淀，由此得到标题化合物(134mg，0.34mmol，86％)，为淡蓝色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(3e)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式33] 使5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(286mg，0.72mmol)悬浮于乙醇(10ml)中。加入1N氢氧化钠溶液(720μl，0.72mmol)和乙醇(3ml)的混合物并且将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。在蒸发溶剂后，加入乙醇并且再次进行蒸发，加入乙醚并且进行蒸发。将该操作步骤重复两次，由此得到标题化合物(277mg，0.66mmol，92％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.56(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.60(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例45-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光异构体[式34] 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(360mg)制成每ml乙醇/正己烷＝3/2含有3-4.5mg外消旋物的溶液并且通过HPLC进行分级分离(柱CHIRALPAKAD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，温度约22℃，流动相乙醇/正己烷＝3/2，且流速9ml/分钟，检测波长254nm，每次注射15mg-22.5mg/5ml)。分别采集具有较长保留时间的旋光异构体的级分和具有较短保留时间的旋光异构体的级分并且浓缩。由此分别获得具有较短保留时间的标题化合物(128mg，0.37mmol)和具有较长保留时间的标题化合物(116mg，0.33mmol)，为浅褐色固体。
具有较短保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
具有较长保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
实施例55-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光异构体[式35] 将5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(350mg)制成每ml乙醇/正己烷＝1/4含有5mg外消旋物的溶液并且通过HPLC进行分级分离(柱CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，温度约22℃，流动相乙醇/正己烷＝1/4(0.1％二乙胺含量)，流速9ml/分钟，检测波长254nm，每次注射20mg/4ml)。分别采集具有较长保留时间的旋光异构体的级分和具有较短保留时间的旋光异构体的级分并且浓缩。由此分别获得具有较短保留时间的标题化合物(125mg，0.32mmol)和具有较长保留时间的标题化合物(107mg，0.27mmol)，为浅褐色固体。
具有较短保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
具有较长保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
实施例65-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较短保留时间的旋光异构体的钠盐[式36] 将具有较短保留时间的旋光异构体形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(124mg，0.36mmol)溶于乙醇(20ml)并且向其中加入1N氢氧化钠溶液(0.36ml，0.36mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，蒸发乙醚并且再加入乙醚而形成混悬液并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(133mg，0.36mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例75-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较长保留时间的旋光异构体的钠盐[式37] 将具有较长保留时间的旋光异构体形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(83mg，0.24mmol)溶于乙醇(15ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.24ml，0.24mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，蒸发乙醚并且再加入乙醚而形成混悬液并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(88mg，0.24mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例85-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较短保留时间的旋光异构体的钠盐[式38] 将具有较短保留时间的旋光异构体形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(125mg，0.32mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.32ml，0.32mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(122mg，0.29mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例95-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较长保留时间的旋光异构体的钠盐[式39] 将具有较长保留时间的旋光异构体形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(107mg，0.27mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.27ml，0.27mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(99mg，0.24mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.59(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例105-(4-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式40] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，6.93-7.11(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)实施例115-(3-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式41]1H NMR(4 H，s)，3.83(3H，s)，4.41(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.37(1H，q，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)实施例122-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式42]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.86-6.97(5H，m)，7.65(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)实施例132-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)5-(2-苯氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式43] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.30-4.36(2H，m)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.92-6.97(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例145-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式44] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.44(2H，t，J＝7Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.31(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例152-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-5-(2-苯基丙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式45] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，d，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.18-3.28(1H，m)，3.38(3H，s)，4.25-4.40(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例165-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式46] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.60(2H，q，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)实施例175-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式47]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.59(2H，sex，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.40(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz).
实施例182-(((3-乙基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-(5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式48] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.07(3H，t，J＝8Hz)，2.18(3H，s)，2.60-2.83(2H，m)，3.86(6H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
实施例195-(2-丁炔氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式49] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.03(3H，t，J＝2Hz)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.93(2H，q，J＝2Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.55(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例202-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-5-(3-戊炔氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76(3H，t，J＝2Hz)，2.16(3H，s)，2.52-2.62(2H，m)，3.84(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.32(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例215-乙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.17(3H，s)，3.85(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例225-异丙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(6H，d，J＝6Hz)，2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，5.27(1H，hept，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.49(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例235-(环丙基甲氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.32-0.36(2H，m)，0.51-0.56(2H，m)，1.24-1.34(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例245-(2-丁炔氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.81(3H，t，J＝2Hz)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.85-4.90(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例252-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.86(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
实施例262-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-5-(2-氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.46-4.50(1H，m)，4.54-4.58(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，4.82-4.86(1H，m)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
实施例272-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-5-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.79(2H，m)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例285-异丁氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.01(6H，d，J＝7Hz)，2.01-2.12(1H，m)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.04(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
实施例295-(环己氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29-1.59(6H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.17(3H，d，J＝1Hz)，3.85(6H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，5.04-5.12(1H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例1的制备6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式50]
将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(25.3g，0.134mol)和浓氨水溶液(70ml)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液在70℃下搅拌4小时15分钟。将该反应混合物冷却至室温且然后用水稀释。通过过滤收集所得沉淀而得到标题化合物(16.8g，99.2mmol，74.0％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.90(3H，s)，6.16(1H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，br s)，8.26(1H，d，J＝9Hz)。
实施例2的制备5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式51] 将6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(14.6g，86.4mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(29.2g，130mmol)在乙酸(280ml)中的混悬液在室温下搅拌21小时30分钟。浓缩该反应混合物并且将残余物溶于乙酸乙酯和0.5N氢氧化钠。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物悬浮于己烷中并且过滤所得沉淀且用己烷洗涤，由此得到标题化合物(25.2g，85.5mmol，98.9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.91(3H，s)，8.20(2H，br s)，8.54(1H，s)。
实施例3的制备6-甲氧基-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式52]
在90℃下和氮气环境中搅拌5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(1.03g，3.49mmol)、三甲基环氧硼烷(456mg，3.63mmol)、碳酸铯(3.56g，10.9mmol)、四(三苯膦)钯(0)(412mg，0.357mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。2小时30分钟后，加入三甲基环氧硼烷(500μl，3.58mmol)并且将该反应混合物在相同条件下再搅拌5小时30分钟。将该反应混合物冷却至室温且然后用乙酸乙酯和水稀释。过滤出不溶性物质，用饱和氯化铵溶液将滤液的有机层洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物(硅胶40g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝90/10)而得到标题化合物(350mg，1.91mmol，54.8％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.93(3H，s)，8.02(2H，br s)，8.11(1H，s)。
试验例1<对大鼠胃酸分泌的抑制作用>
使用从实验前的当天开始禁食的7周龄雄性SD大鼠。对大鼠在乙醚麻醉下沿中线进行剖腹术，并且连接幽门。将测试化合物溶于或悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(溶剂)中并且制成5mg/ml的浓度。将组胺溶于盐水(溶剂)并且制成10mg/ml浓度。将在体积为0.2ml/100g体重中的0.5％甲基纤维素溶液或测试化合物溶液(10mg/kg)在连接时注入十二指肠，且然后经皮下给予在体积为0.2ml/100g体重中的组胺溶液(20mg/kg)。然后缝合腹部。
在给予溶剂或测试化合物后8小时，处死大鼠并且放疗胃用于测定胃液体积。在测定胃液体积后，使用0.25ml胃液，通过对0.04mol/l NaOH溶液滴定至pH 7.0来测定酸浓度。将酸排出量计算为(胃液体积)×(酸浓度)。根据如下所示的公式计算抑制率(％)。结果如表1中所示。每个实验组中的动物数量为4只。
抑制率(％)＝100×(A-B)/AA溶剂给药组中的酸排出量
B测试化合物给药组中的酸排出量[表1]
试验例2<冷藏保存的人肝细胞中细胞色素P450(CYP)基因诱导的测定>
将购自In Vitro Technology的冷藏保存的人肝细胞在37℃下快速融化。在将补充了10％FCS、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的冰冷William’s E(WE)培养基(WE培养基)逐步加入到肝细胞中后，将细胞在4℃下以500rpm离心5分钟。除去上清液并且将细胞重新悬浮于WE培养基中而获得5×105个细胞/mL。将细胞平板固定入胶原蛋白包被的48孔平板(1×105个细胞/cm2)中并且在37℃和5％CO2下培养约24小时。
用补充了EGF、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的Hepato-STIM(商标，BD Biosciences)(HS培养基)取代培养基并且将细胞培养约24小时。在接种后培养约48小时时，用由HS培养基制备的测试化合物和β-萘黄酮(β-NF，人CYP1A1和CYP1A2的阳性对照，SIGMA)将细胞处理约48小时。每天改变培养基。将β-NF的终浓度设定在10μM。将所有化合物溶于二甲亚砜(DMSO，Wako)，使得载体的终浓度为0.1％(v/v)。向对照组细胞中加入含有0.1％DMSO的HS培养基。
在暴露48-小时后，使用PBS将细胞洗涤一次，并且使用Qiagen Rneasy小型试剂盒(Qiagen)，按照制造商的说明纯化总RNA。然后将纯化的总RNA用作第一链cDNA合成的模板。为了进行逆转录(RT)反应，使用OligodT。在25℃下使用TaqMan逆转录试剂(Applied Biosystems)将RT反应进行10分钟，随后在48℃下进行60-分钟，且然后在95℃下和Gene Amp PCRSystem 9700中使酶失活5分钟。使所得cDNA在ABI7700序列检测系统(Applied Biosystems)中进行聚合酶链反应(PCR)。为了对CYP1A1和GAPDH进行mRNA分析，使用SYBR Green PCR核心试剂试剂盒(AppliedBiosystems)，并且使用TaqMan PCR核心试剂试剂盒(Applied Biosystems)对CYP1A2 mRNA进行定量。用于分析各mRNA的正向(F)和反向(R)引物和PCR条件分别如表2和3-5中所示。
引物序列
PCR条件[表3]GAPDH
40个循环 CYP1A1
50个循环[表5]CYP1A2
50个循环<数据分析>
如下进行数据分析。将CYP1A1或CYP1A2的mRNA的量除以GAPDH的mRNA的量。然后计算测试化合物(X)和阳性对照(P)中获得的值与对照组中获得的值之比(倍)。通过下列方程式获得测试化合物的诱导功效(％)测试化合物的诱导功效(％)＝100×(X-1)/(P-1)<结果>
在试验例2中，为了评价属于新药研发中的难题之一的肝中CYP的诱导，使用冷藏保存的人肝细胞研究CYP1A同工酶的mRNAs的诱导。作为结果，测试化合物表现出弱的诱导功效，与阳性对照(100％)相比在3uM下产生的诱导功效低于12％并且在10uM下低于30％。
表6中的每个值均表示阳性对照的％(100％)。括弧内的数字表示阳性对照与对照组相比的诱导倍数。
工业实用性由于本发明的化合物具有优良的胃酸分泌抑制活性、更高的安全性和更合适的物理化学稳定性，所以它可以用作特别用于与酸相关的疾病的药物。
SEQ ID No.1引物FSEQ ID No.2引物RSEQ ID No.3引物FSEQ ID No.4引物RSEQ ID No.5探针(FAM/TAMRA)SEQ ID No.6引物FSEQ ID No.7引物R
序列表<110>卫材R&D管理有限公司<120>咪唑并吡啶化合物<130>W2110-000000<150>JP 2004-126533<151>2004-04-22<160>7<170>PatentIn版本3.1<210>1<211>25<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物F<220>
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<223>引物R<400>7gaagatggtg atgggatttc 20
权利要求
1.如下式(1)表示的化合物或其盐或其水合物[式1] 其中R1表示可以带有至少一个选自如下的α基团的取代基的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯基；R2表示氢原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氢原子；α基团为卤原子、C3-C6环烷基、可以带有至少一个选自如下β基团的取代基的苯基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯氧基；β基团为卤原子或C1-C6烷氧基；条件是不包括如下化合物，其中R1为未被取代或被卤原子取代的C1-C6烷基且R2为氢原子。
2.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代的C1-C6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为C2-C6炔基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以被卤素取代的C1-C6烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以带有选自β基团的取代基的苯基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
7.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基。
8.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子、甲基、乙基或丙基。
9.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为甲基。
10.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子。
11.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R3为甲基。
12.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R4为甲基。
13.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，所述的化合物选自下列化合物5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；和5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
14.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐或其水合物和可药用载体。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征、症状性胃食道返流疾病、内窥镜检查阴性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感觉异常、巴雷特食道、非类固醇消炎药(BSAID)溃疡、胃炎、胃出血、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、胃灼热、夜磨牙症、胃痛、胃下垂、颞下颌关节病或糜烂性胃炎。
16.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征或症状性胃食道返流疾病。
17.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃食道返流疾病或症状性胃食道返流疾病。
18.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡或十二指肠溃疡。
19.根除胃中的幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合的治疗剂，其包含权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物。
全文摘要
由如通式(1)表示的化合物或其盐或水合物，其中R
文档编号A61P1/06GK1976929SQ200580011558
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月21日 优先权日2004年4月22日
发明者宫泽修平, 原田均, 藤崎秀明, 窪田笃彦, 儿玉耕太郎, 永川纯一, 渡边信久, 桶谷清 申请人:卫材R&D管理有限公司
技术领域：
本发明涉及用作胃酸分泌抑制剂的咪唑并吡啶化合物或其盐或其水合物。
本发明还涉及用作与酸相关的疾病(尤其是胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡)的治疗剂或预防剂的咪唑并吡啶化合物或其盐或其水合物。
背景技术：
消化性溃疡(诸如胃溃疡和十二指肠溃疡)被认为是作为攻击因素(诸如酸和胃蛋白酶)与保护因素(诸如粘液和血液)之间失衡导致的自体消化结果而发生。
主要通过内科药物治疗消化性溃疡并且已经尝试了多种药物治疗。特别地，近来已经研发并且在临床上使用了特异性抑制H+-、K+-ATP酶(即一种存在于胃壁细胞以及在胃酸分泌最终阶段中带电荷的酶)、抑制酸分泌且由此防止自体消化的药物，例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。
尽管这些药物具有优良的治疗作用，但仍需要对胃酸分泌具有更长效抑制作用、更高的安全性和更合适的物理化学稳定性的药物。
与本发明特别相关的化合物描述在专利对比文件1-3中，而这些专利对比文件中描述的具体化合物与本发明的具体化合物在化学结构上是不同的。
专利对比文件1 JP-A-62-207271专利对比文件2 EP-A-0254588专利对比文件3 EP-A-0187977
发明内容
本发明将解决的技术问题本发明的一个目的在于提供对胃酸分泌具有优良抑制作用的用作治疗与酸相关疾病的治疗剂或预防剂的新化合物。
解决技术问题的手段本发明者已经对解决上述技术问题进行了深入研究，且结果是发现具有新的化学结构的咪唑并吡啶化合物对胃酸分泌具有优良的抑制作用并且用作特别用于胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡的治疗剂或预防剂，且由此完成了本发明。
即本发明涉及具有如下通式(1)的化合物或其盐或其水合物。
本发明还涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物以及可药用载体的药物。
本发明还涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物的胃酸分泌抑制剂。
本发明还涉及使用式(1)的化合物或其盐或其水合物或包含具有上述通式(1)或其盐或其水合物的治疗剂或预防剂治疗由胃酸导致的疾病的方法，所述由胃酸导致的疾病具体地为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征、症状性胃食道返流疾病、内窥镜检查阴性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感觉异常、巴雷特食道、非类固醇消炎药(NSAID)溃疡、胃炎、胃出血、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、胃灼热、夜磨牙症、胃痛、胃下垂(heavy stomach)、颞下颌关节病或糜烂性胃炎。该方法包括对有此需要的患者给予有效量的所述化合物或组合物。
“与酸相关的疾病”的合适的实例包括例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征或症状性胃食道返流疾病，且更合适的实例包括胃食道返流疾病、症状性胃食道返流疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡，且更合适的实例包括(1)胃食道返流疾病或症状性胃食道返流疾病；或(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。
同时，本发明涉及用于根除幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合治疗剂，其包含具有上述通式(1)的化合物或其盐或其水合物。
本文上述的“预防剂”包括在疾病发作前给予的物质以及在治愈疾病后的维持治疗剂或复发预防剂。
此外，上述“用于根除幽门螺旋杆菌的组合治疗剂”指的是适当调节环境的药物，其使得难以在酸性条件下表现出作用的根除剂可以表现出其作用。
在上述式(1)中，R1表示可以带有至少一个选自如下α基团的取代基的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯基；R2表示氢原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氢原子；α基团表示由卤原子、C3-C6环烷基、可以带有至少一个选自如下的β基团的取代基的苯基和可以带有一个选自如下的β基团的取代基的苯氧基组成的基团；β基团表示由卤原子和C1-C6烷氧基组成的基团。
条件是从本发明中排除如下化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代或被卤原子取代的C1-C6烷基且R2为氢原子。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C6烷基”指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、N-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C3烷基”指的是带有1-3个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、N-丙基或异丙基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C2-6链烯基”指的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基或1，4-己二烯基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C2-C6炔基”指的是带有2-6个碳原子和1-2个三键的炔基，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基，3-丁炔基、1，3-戊二炔基、1，4-己二炔基、戊炔基或己炔基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C3-6环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
为方便起见，作为本说明书中使用的“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
为方便起见，作为本说明书中使用的“C1-C6烷氧基”指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。
为方便起见，除非特别指定取代基的数量，作为本说明书中使用的表达方式“可以被取代”或“可以带有至少一个取代基”与“以任意组合的方式在可取代的位置上带有1-3个取代基”具有相同的含义。
为方便起见，除非特别指定取代基的数量，作为本说明书中使用的表达方式“被取代”或“可以带有至少一个取代基”与“以任意组合的方式在可取代的位置上带有1-3个取代基”具有相同的含义。
优选上述R1为未被取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基或可以被卤素取代的C1-C6烷基或可以带有一个选自上述β基团的取代基的苯基，且更优选甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基，且更优选甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基，且最优选甲基。
优选上述R2为氢原子、甲基、乙基或丙基，且更优选氢原子或甲基。
上述R3优选为甲基。
上述R4优选为甲基。
尽管为方便起见，化合物的结构式在本说明书中可以表示特定的异构体，但是本发明包括所有异构体，包括由所述化合物结构产生的几何异构体、旋光异构体、立体异构体和互变体以及异构体混合物，并且为方便起见，所述的化合物并不限于具体的式，且可以为异构体之一或异构体混合物。因此，可以为旋光体和外消旋物的本发明化合物并不限于具体的一种且可以包括任一种。类似地，对可以存在的晶体的多晶型现象并无限制，并且晶体可以包括单晶形或可以为混合物，并且本发明的化合物可以包括脱水物和水合物。此外，通过使本发明的化合物(1)在活体内分解而产生的所谓的代谢物也包括在本发明中。此外，可以通过在活体内代谢，诸如氧化、还原、水解和缀合产生本发明的化合物(1)的化合物(所谓的前药)也包括在本发明中。
本发明的化合物在咪唑并吡啶骨架的1或3位NH基团上形成上述通式(1)的盐。
对所述的“盐”并没有特别限定，只要处理没有任何药理学上不可接受的，并且包括例如无机碱盐或有机碱盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；铝盐或铵盐，且优选的有机碱盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐或N，N′-二苄基乙二胺盐等。
本发明通式(1)的优选化合物包括
(2)化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代的C1-C6烷基；(3)化合物或其盐或其水合物，其中R1为C2-C6炔基；(4)化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以被卤素取代的C1-C6烷基；(5)化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以带有选自上述β基团的取代基的苯基；(6)化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(7)化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基；(8)化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子、甲基、乙基或丙基；(9)化合物或其盐或其水合物，其中R2为甲基；(10)化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子；(11)化合物或其盐或其水合物，其中R3为甲基；或(12)化合物或其盐或其水合物，其中R4为甲基。
此外，通过从上述(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)中选择R1，从上述(8)、(9)或(10)中选择R2，从上述(11)中选择R3或从上述(12)中选择R4的任意组合获得的化合物或其盐或其水合物也是优选的。
在本发明具体的化合物中优选的化合物其盐或其水合物为5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶其盐或其水合物(尤其是其钠盐)。
本发明的作用由于本发明的化合物具有优良的胃酸分泌抑制活性，更为持续的胃酸分泌抑制活性，更高的安全性(例如导致较少诱导细胞色素P450)和更适宜的物理化学稳定性，所以它可用作药物活性剂，特别是用于与酸相关的疾病的治疗剂或预防剂和用于根除幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合治疗剂。
实施本发明的最佳方式可以通过下述方法生产本发明的化合物。然而，用于生产本发明化合物的方法并不限于此。
可以通过下列方法A生产本发明的化合物(1)。
方法A 在上述方案中，R1、R2、R3、R4和R5表示与上述定义相同的含义，并且X1表示离去基团且优选可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被取代的苯磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)或氯原子、溴原子或碘因子，且更优选氯原子和甲磺酰氧基。
下文解释方法A的每个工艺步骤。
(步骤A-1)硫醚化该步骤是使化合物(2)和化合物(3)或其盐(特别是盐酸盐)在有或没有碱存在，在没有溶剂存在或在惰性溶剂中进行反应而生成化合物(4)的步骤。
作为化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
对可用的溶剂没有具体限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；水；或这些溶剂的混合物，且优选醇类且最优选甲醇。
可用的碱包括例如无机碱，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；和有机碱，诸如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，且优选无机碱，诸如氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，且最优选氢氧化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱催化剂的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱催化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在1-8小时。
(步骤A-2)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(4)在没有溶剂存在下或在惰性溶剂中反应而生成本发明化合物(1)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；芳族烃类，诸如苯、甲苯；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且优选芳族烃、醇或这些溶剂的混合物，且最优选甲苯和甲醇的混合物或二氯甲烷。
可用的氧化剂包括例如过氧化氢水溶液，叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、脲-过氧化氢加合化合物((NH2)2CO·H2O2)等，且优选间氯过苯甲酸。当进行不对称氧化时，还可以使用常用的不对称氧化剂。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氧化剂的不同而改变，但是一般在-100-100℃，且优选-70-70℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氧化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-24小时且优选1-5小时。
可以通过普通方法将上述获得的化合物转化成盐。例如，使碱与化合物(1)在没有溶剂存在下或在惰性溶剂中反应。将醇，诸如甲醇或乙醇，水或这些溶剂的混合物，优选乙醇与水的混合物用作溶剂，并且将碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化镁，醇盐，诸如甲醇钠、叔丁醇钠和甲醇镁，优选氢氧化钠用作在水溶液中的碱。一般来说，反应温度在-50-50℃，且优选10-40℃。一般来说，反应时间为5分钟-2小时，且优选10-30分钟。
为上述方法A中的中间体的化合物(2)和化合物(3)可以为商业产品或易于通过本领域技术人员通常使用的方法由商业产品生产，并且还可以通过下述方法B、C、D或E生产它们。
可以通过下列方法B生产化合物(2)。
在上述方案中，R1和R2表示与上述定义相同的含义，并且R2a表示甲基、乙烯基或烯丙基，且X2表示离去基团，优选氯原子、溴原子或碘原子，且更优选氯原子。X3表示离去基团，优选氯原子、溴原子或碘原子，且更优选碘原子。
下文解释方法B中的每个步骤。
(步骤B-1)氨基化反应该步骤是使氨与化合物(4)在有或没有碱金属碳酸盐存在，在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(5)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；叔丁醇、水等，且优选叔丁醇与水的混合物或N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物。
可用的碱金属碳酸盐包括例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，且优选碳酸钾。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱金属碳酸盐的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选40-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱金属碳酸盐和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-36小时。
作为化合物(4)，可以使用商品化合物或按照公开文献中已知的任一方法合成的化合物。
(步骤B-2)R1-O基团的引入反应可以根据R1-OH类型的不同改变反应条件。
a)在R1-OH为醇的情况中该步骤是使化合物(5)和醇R1-OH(其中R1表示与上述定义相同的含义)在有碱和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如形成所需R1-O-的醇类，如甲醇和乙醇；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烃类，诸如苯、甲苯；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲亚砜、水；或这些溶剂的混合物，且优选二甲亚砜、乙醚或酰胺，且最优选四氢呋喃，此时R1-OH为伯醇，且就仲醇而言，最优选二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
可用的碱包括例如碱金属碳酸，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属醇盐，诸如氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；碱金属氢化物，诸如氢化钠、氢化钾；由碱金属制备的碱金属醇盐；正丁基锂、二异丙基酰胺锂等，且优选碱金属氢化物，且最优选氢化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且当R1-OH为伯醇时，反应温度为10-40℃，且就仲醇而言，反应温度为50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-24小时。
b)在R1-OH为苯酚的情况中该步骤是使化合物(5)和苯酚R1-OH(其中R1表示与上述定义相同的含义)在有钯催化剂、配体和碱金属磷酸盐且在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳族烃类，诸如苯、甲苯；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选芳族烃，且最优选甲苯。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑；钯催化剂前体(在系统内产生钯催化剂)，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)等，且乙酸优选钯(II)。
可用的配体包括例如三苯膦、三叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二叔丁基磷鎓四氟硼酸盐等，且优选2-(二叔丁基膦基)联苯。
可用的碱金属磷酸盐包括例如磷酸钠、磷酸钾等，且优选磷酸钾。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选120-180℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-24小时。
(步骤B-3)卤化反应(通过溴化和碘化反应表示)该步骤是使溴化剂或碘化剂与化合物(6)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(7)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈，诸如乙腈；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选乙腈，醇(特别是甲醇)或有机酸，且最优选乙酸或乙腈。
可用的溴化剂或碘化剂包括例如溴(Br2)、碘(I2)、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等，且优选N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、溴化剂或碘化剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、溴化剂或碘化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在2-24小时且优选5-24小时。
(步骤B-4)烷基化或链烯基化反应(1)在R2a为甲基的情况中该步骤是使化合物(7)和所需的三烷基环氧硼烷在有钯催化剂和碱存在下和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(8)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如芳族烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，且优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(0)。
可用的碱包括例如碱，诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯，且优选碳酸铯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选70-150℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在30分钟-48小时且优选5-12小时。
(2)在R2a为乙烯基或烯丙基的情况中该步骤是使化合物(7)与三丁基(乙烯基)锡或烯丙基三丁基锡在有钯催化剂存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(8)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如芳族烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，且优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如钯催化剂，诸如二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(0)。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂等的不同而改变，但是一般在50-200℃，且优选70-150℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、反应温度等的不同而改变，但是一般在30分钟-48小时且优选5-12小时。
(步骤B-5)还原反应该步骤是使氢与化合物(8)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中，有还原催化剂存在下反应或使还原剂与化合物(8)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应并且将硝基和链烯基转化成氨基和烷基的步骤。
在该步骤中还包括一个步骤，其中当R1为C2-C6炔基时，仅在不还原三键的情况下还原硝基。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；有机酸酯类，诸如乙酸乙酯，且优选醚类、脂族烃类、醇类、有机酸酯或它们的混合物，且最优选甲醇或四氢呋喃。
可用的催化剂包括例如钯-碳、阮内镍、氯化镍(II)、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑、钯-硫酸钡等，且优选钯/碳或氯化镍(II)。当反应进行缓慢时，还可以使用与材料的重量比约为1/2的用量的还原催化剂。
尽管就使用还原催化剂而言，反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管就使用还原催化剂而言，反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在1-60小时且优选5-24小时。
一般来说，就使用还原催化剂而言，反应时的氢气压力为0.5-5atm，且优选1-2atm。
在同时还原链烯基与硝基的情况中，将氯化镍(II)用作催化剂并且使用硼氢化钠等在-30-40℃(优选-15-25℃)下使反应进行30分钟-1小时。
此外，当R1为C2-C6炔基时，并且就仅一个硝基被还原而不还原三键而言，可以使用铁-盐酸、锌-盐酸、铁-氯化铵等在0-30℃下使反应进行10-50小时。
一般来说，可以仅通过过滤出催化剂将B-5步骤中获得的化合物用于下面的B-6步骤。
(步骤B-6)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述B-5步骤中获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(2)的步骤，所述的化合物(2)为上述方法A中的中间体。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；芳族烃类，诸如苯、甲苯；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，优选醇且最优选甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在12-60小时且优选24-48小时。
(步骤B-7)该步骤是使氨与化合物(4a)在有或没有碱金属碳酸盐存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(6)的步骤。该步骤可以按照B-1步骤进行。
作为化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
可以通过下列方法C生产化合物(2a)，其中化合物(2)的R2为甲基。
Process C 在上述方案中，R1如上述所定义，X4表示离去基团，优选氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且更优选氟原子。
(步骤C-1)R1-O基团引入反应该步骤是使化合物(9)和醇或苯酚R1-OH(中R1如上述所定义)反应而生成化合物(10)的步骤。
作为化合物(9)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知的方法合成的化合物。
可以按照上述B-2步骤进行该方法。
(步骤C-2)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(10)在有或没有浓硫酸存在，没有溶剂存在下反应而生成化合物(11)的步骤。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在-20-100℃，且更优选0-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选7-36小时。
(步骤C-3)还原反应该步骤是使氢与化合物(11)在有还原催化剂存在和在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(12)的步骤。可以按照上述步骤B-5进行该方法。
(步骤C-4)硝基引入反应该步骤是如下一种步骤其中使化合物(12)在无水乙酸中和0-40℃下反应1-10小时而得到化合物，将其转化成N-乙酰基形式(步骤C-4-1)，随后使发烟硝酸与化合物(12)在有或没有浓硫酸存在，没有溶剂存在下和0-40℃下反应1-10小时而获得化合物(13)(步骤C-4-2)，且另外在0-40℃下使上述步骤获得的化合物与碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠)在醇(诸如甲醇和乙醇)或醇与水的混合物中反应5-30分钟而生成化合物(13)。
(步骤C-5)还原反应该步骤是使氢气与化合物(13)在有还原催化剂存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而将硝基转化成氨基的步骤。可以按照上述步骤B-5进行该方法。
(步骤C-6)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述步骤C-5获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A中的中间体的化合物(2a)的步骤，在化合物(2a)中，R2为甲基。可以按照上述步骤B-6进行该方法。
可以通过下列方法D生产化合物(3a)，其中化合物(3)的R3为乙基。
方法D 在上述方案中，R4、R5和X1表示与上述定义相同的含义，Y1表示三烷基甲硅烷基，优选三甲代甲硅烷基基，且X6表示可以被卤原子取代的烷基磺酰基或可以被确定的苯磺酰基(例如被三氟甲磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等取代)。
(步骤D-1)离去基团引入反应该步骤是使化合物(14)与离去基团引入试剂在有碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(15)的步骤。
作为化合物(14)，可以使用商品化合物或基于公开文献中已知方法合成的化合物。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烃，诸如苯、甲苯；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且优选卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的离去基团引入试剂包括例如磺酰卤类，诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-苯基双(三氟甲亚氨磺酰)，其优选N-苯基双(三氟甲亚氨磺酰)。
可用的碱包括例如叔烷基胺类，诸如三甲胺和三乙胺、吡啶等，且优选三乙胺。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、离去基团引入试剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且更优选0-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、离去基团引入试剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在6-48小时且优选12-30小时。
(步骤D-2)炔引入反应该步骤是使化合物(15)与(三烷基甲硅烷基)乙炔在有钯催化剂、铜催化剂和碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂和氮气环境中反应而生成化合物(16)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且优选酰胺，且最优选N，N-二甲基甲酰胺。
可用的钯催化剂包括例如二氯双(三苯膦)钯(0)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、钯黑等，且优选二氯双(三苯膦)钯(0)。
可用的铜催化剂包括例如铜(粉末)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸铜(II)、硫酸铜(II)五水合物、乙酰丙酮酸铜(II)、硫氰酸铜(I)等，且优选碘化亚铜(I)。
可用的碱包括例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且优选三乙胺。
可用的(三烷基甲硅烷基)乙炔包括例如(三甲代甲硅烷基)乙炔、(三乙基甲硅烷基)乙炔等，且优选(三甲代甲硅烷基)乙炔。
尽管反应温度可以随原料、溶剂、钯催化剂、铜催化剂、碱和(三烷基甲硅烷基)乙炔的不同而改变，但是一般在10-100℃，且更优选30-80℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、钯催化剂、铜催化剂、碱和(三烷基甲硅烷基)乙炔反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-4小时且优选30分钟-3小时。
(步骤D-3)脱甲硅烷基化反应，还原反应该方法由下列2个反应步骤组成。
(1)脱甲硅烷基化反应该步骤是使脱甲硅烷基化试剂与化合物(16)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成脱甲硅烷基化的化合物的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；且优选乙醚，且最优选四氢呋喃。
可用的脱甲硅烷基化试剂包括例如氟化氢、氟化四丁基铵等，且优选氟化四丁基铵。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和脱甲硅烷基化试剂的不同而改变，但是一般在0-100℃，且更优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和脱甲硅烷基化试剂的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选2-3小时。
由于该步骤中获得的化合物可能为低沸点化合物，在此情况下溶液一般在反应、提取、柱层析等后不经任何浓缩处理而用于随后的工艺。
(2)还原反应该步骤是使氢气与上述步骤(1)获得的化合物在有还原催化剂存在下的惰性溶剂中反应而生成化合物(17)的步骤。
可以按照上述步骤B-2进行该方法。然而，还原催化剂一般以与上述步骤(1)获得的化合物约为5-10％的重量比使用。
(步骤D-4)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(17)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(18)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选有机酸，且最优选乙酸。
可用的氧化剂包括例如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、脲-过氧化氢加合化合物等，且优选过氧化氢或脲-个混合器加合化合物。此外，当使用脲-过氧化氢加合化合物时，通常需要将所述化合物与无水三氟乙酸等一起使用。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氧化剂的不同而改变，但是一般在30-150℃，且优选50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氧化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在12-60小时且优选24-36小时。
(步骤D-5)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(18)在没有或有浓硫酸存在和没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(19)的步骤。
可以按照上述步骤C-2进行该步骤。
(步骤D-6)R4-O形成反应该步骤是使醇R4-OH(其中R4如上述所定义)与化合物(19)在有碱和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(20)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有机酸，诸如乙酸等，且优选醇(R4-OH)。
可用的碱包括例如碱金属醇盐，诸如甲醇钠和乙醇钠，且优选醇钠(所需的R4-ONa)。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-100℃，且优选10-60℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在5-24小时且优选8-14小时。
(步骤D-7)乙酸酯化反应该步骤是使无水乙酸与化合物(20)在没有溶剂存在下反应而生成化合物(21)的乙酸酯的步骤。
尽管反应温度可以随原料和溶剂的不同而改变，但是一般在20-150℃，且优选50-100℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂和反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-3小时且优选1-2小时。
一般在反应后将通过蒸发无水乙酸获得的残余物不经任何处理而用于随后的步骤。
(步骤D-8)水解反应该步骤是使碱与上述步骤D-7方法获得的化合物在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成化合物(21)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如水；醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷、庚烷、挥发油、石油醚；醚类，诸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺类，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且优选醇或醇与水的混合物，且最优选甲醇与水的混合物。
可用的碱包括例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；氨，诸如氨水溶液、浓氨-甲醇等，且优选碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钠。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和碱的不同而改变，但是一般在0-60℃，且优选10-40℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、碱和反应温度的不同而改变，但是一般在10分钟-2小时且优选30分钟-1小时。
(步骤D-9)(1)卤化反应(通过氯化反应作为有代表性的反应来解释)该步骤是使氯化剂与化合物(21)在没有溶剂或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A的中间体中的化合物(3a)的步骤，在化合物(3a)中，R3为乙基。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且优选为卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的氯化剂包括例如氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且优选亚硫酰氯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氯化剂的不同而改变，但是一般在-20-30℃，且优选0-10℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氯化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选1-2小时。
该步骤的化合物(3a)可以作为盐酸盐得到并且还可以在不经任何处理的情况下使用。
(2)离去基团引入反应该步骤是使化合物(21)与离去基团引入试剂在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成R2为甲基的化合物(3a)的步骤。该步骤还可以如上述步骤D-1中所述进行。
还可以通过下列方法E生产化合物(2b)，其中化合物(2)的R2为甲基。
方法E
在上述方案中，R1b如上述所定义，且X5表示离去基团并且为氯原子、溴原子或碘原子，且优选氯原子。
(步骤E-1)氧化反应该步骤是使氧化剂与化合物(22)或化合物(22a)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(23)或化合物(23a)的步骤。
作为化合物(22)和(22a)，可以使用商品化合物或按照公开文献中已知的任一方法合成的化合物。
该步骤可以按照上述步骤D-4进行。
(步骤E-2)离去基团引入反应(通过氯化反应作为有代表性的反应来解释)该步骤是使氯化剂与化合物(23)或化合物(23a)在有碱存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(24)的步骤。
对可用的溶剂没有具体的限定，只要它可以将原料溶解至一定程度并且不会抑制反应，并且包括例如卤代烃类，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且优选为卤代烃，且最优选二氯甲烷。
可用的碱包括例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且优选三乙胺。
可用的氯化剂包括例如氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且优选亚硫酰氯。
尽管反应温度可以随原料、溶剂和氯化剂的不同而改变，但是一般在-20-30℃，且优选0-10℃。
尽管反应时间可以随原料、溶剂、氯化剂和反应温度的不同而改变，但是一般在30分钟-6小时且优选1-2小时。
(步骤E-3)硝化反应该步骤是使发烟硝酸与化合物(24)在没有或有浓硫酸存在且没有溶剂存在下反应而生成化合物(25)的步骤。
该方法可以按照上述步骤C-2进行。
(步骤E-4)氨基化反应该步骤是使氨水溶液与化合物(25)在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成化合物(26)的步骤。该步骤可以按照上述步骤B-1进行。
(步骤E-5)R1-O-基团的引入反应该步骤是使化合物(26)与醇或苯酚R1-OH(其中R1如上述所定义)反应而生成化合物(27)的步骤。
该步骤可以按照上述步骤B-2进行。
(步骤E-6)还原反应该步骤是使氢与化合物(27)在有还原催化剂存在和没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应并且将硝基转化成氨基的步骤。该步骤可以按照上述步骤B-5进行。
(步骤E-7)环化反应该步骤是使二硫化碳与上述步骤B-5获得的化合物在没有溶剂存在或在惰性溶剂中反应而生成上述方法A的中间体中的化合物(2b)的步骤，在化合物(2b)中，R2为甲基。该步骤可以按照上述步骤B-6进行。
可以在完成上述方法各自中的每一步骤后，按照普通方法从反应混合物中提取各步骤中的目标化合物。
例如，当反应混合物为液体时，可选地将该反应混合物冷却至室温或用冰冷却，并且适当中和酸、碱、氧化剂或还原剂，且加入不混溶的，如水和乙酸乙酯并且不与目标化合物反应的有机溶剂，洗涤含有目标化合物的水层并且放疗关注的层。此外，如果所关注的层为有机层，那么可以使用干燥剂(诸如无水硫酸镁或无水硫酸钠)将其干燥，并且通过蒸发溶剂分离出目标化合物。如果所关注的层为水层，那么在电脱盐后，通过冷冻干燥获得目标化合物。
此外且如果可能，在整个反应混合物为液体的情况中，可以仅在常压或减压下通过蒸发非目标化合物的物质(例如溶剂、试剂等)分离出目标化合物。
此外，当仅使目标化合物作为固体沉淀或当上述整个反应混合物为液体并且目标化合物仅作为固体在获得该化合物的方法中沉淀时，首先通过过滤法分离出目标化合物并且用合适的有机或无机溶剂洗涤获得的目标化合物，然后干燥，并且恰如上述整个反应混合物为液体的情况处理母液而进一步获得目标化合物。
此外，当试剂或催化剂仅作为固体存在或当上述整个反应混合物为液体且试剂或催化剂仅在提取过程中作为固体沉淀且目标化合物溶于溶液中时，首先通过过滤法过滤出试剂或催化剂，并且用合适的有机或无机溶剂洗涤目标化合物，且将所得洗涤液体与母液合并并且恰如上述整个反应混合物为液体的情况处理所得的混合溶液而得到目标化合物。
尤其是当反应混合物中包含的非目标化合物的那些物质不会抑制后续步骤的反应时，也可以在不经任何处理的情况下将反应混合物用于后续步骤，而无需特别分离目标化合物。
为了提高通过上述方法提取的目标化合物的纯度，可以适当进行重结晶法、各种层析法和蒸馏法。
当提取的目标化合物为固体时，一般可以通过重结晶法提高目标化合物的纯度。在重结晶法中，可以使用不与目标化合物反应的单一溶剂或两种或多种混合物。特别地，首先将目标化合物溶于在室温和加热条件下不与目标化合物反应的单一或多种溶剂。用冰水冷却所得的混合溶液或将其保持在室温下，并且使目标化合物从混合溶液中重结晶。
当提取的目标化合物为液体时，可以通过各种层析法提高目标混合物的纯度。一般来说，可以使用弱酸性硅胶，诸如Merck Co.生产的硅胶60(70-230目或340-400目)或Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生产的BW-300(300目)。当目标化合物具有碱性并且上述硅胶为过度吸附性时，还可以使用Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生产的丙胺包被的硅胶(200-350目)等。当目标化合物具有双极性或当需要用高度极性溶剂(诸如甲醇)对其进行洗脱时，还可以使用NAMU Research Institute生产的NAM-200H或NAM-300H。可以通过使用这些硅胶并且用不与目标混合物反应的单一或多种溶剂洗脱且蒸发溶剂而获得纯度得到提高的目标化合物。
当提取的目标化合物为液体时，还可以通过蒸馏法提高目标化合物的纯度。可以在室温和减压下或在蒸馏法中通过加热蒸馏目标化合物。
上文解释了用于生产本发明化合物(1)的方法的有代表性的实例，且本发明生产方法的原料化合物和各种试剂可以形成盐、水合物或溶剂合物，并且它们中的每一种均可以根据所用原料、溶剂等的不同而改变，且没有具体的限定，只要它们不抑制反应。可用的溶剂可以根据原料、试剂等的不同而改变，且当然，对它们没有的限制，只要它们可以将原料溶解至一定的程度并且不抑制反应。当作为游离形式获得涉及本发明的化合物(1)时，可以按照常规方法将上述化合物(1)转变成其盐或水合物状态。
当本发明的化合物(1)作为化合物(1)的盐或水合物获得时，可以按照常规方法将其转变成上述化合物(1)的游离形式。
此外，可以通过使用常用的分离手段，例如重结晶、非对映体盐法、酶分离法和各种层析法(例如薄层层析法、柱层析法、气相层析法等)纯化和分离可获得的本发明化合物(1)的多种异构体(例如几何异构体、旋光异构体、旋转异构体、立体异构体、互变体等)。
当本发明的化合物作为药物时，一般来说，将合适的添加剂与本发明的化合物混合而形成制剂。然而，这并不否认本发明的化合物可以在不经任何处理的情况下用作药物。
作为一般用于药物的上述添加剂，可以提到赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收改进剂等，并且还可以可选地使用它们的适当的组合。
上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、胶凝淀粉、糊精、微晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、磷酸氢钙等。
上述粘合剂的实例包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
上述润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。
上述崩解剂的实例包括晶体纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
上述着色剂的实例包括那些允许添加到药物中的物质，诸如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、核黄素磷酸钠盐和黄色铝色淀。
上述矫味剂的实例包括可可粉、薄荷、芳香粉、薄荷油、莰醇、桂皮粉等。
上述乳化剂或表面活性剂的实例包括硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
上述溶出助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80、烟酰胺等。上述悬浮剂的实例除包括上述表面活性剂外，还包括亲水性聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
上述等渗剂的实例包括葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨醇等。
上述缓冲剂的实例包括缓冲溶液，诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
上述抗菌剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
上述抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α生育酚等。
上述稳定剂的实例包括那些一般用于药物的稳定剂。
上述吸收改进剂的实例包括那些一般用于药物的吸收改进剂。
上述制剂的实例包括口服剂，诸如片剂、粉剂药物、胶囊剂、糖浆剂、含片剂和吸入剂；外用制剂，诸如栓剂、软膏剂、眼用软膏、绷带、滴眼剂、滴鼻液、滴耳剂、泥敷剂、洗剂或注射剂。
通过适当组合上述添加剂制备上述口服剂。如果需要，可以给其表面包衣。
通过适当组合上述添加剂，特别是赋形剂、粘合剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收改进剂来制备上述外用制剂。
通过适当组合上述添加剂，特别是乳化剂、表面活性剂、溶出助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抗菌剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收改进剂来制备上述注射剂。
当使用本发明的化合物作为药物时，剂量随病情或年龄的不同而改变，并且就口服剂而言，一般为0.15-5000mg(优选0.5-1500mg)，就外用制剂而言，一般为0.5-1500mg(优选1.5-500mg)，就注射剂而言，一般为0.3-5000mg(优选1-500mg)，每天一次或每天分成2-6次。对口服剂和注射剂而言上述值为实际给药值，对外用制剂而言，为活体实际吸收的值。
例如，通过下列实施例中所示的方法生产本发明的化合物(1)，并且可以通过下列试验例中所示的方法证实所述化合物的作用。然而，这些实施例是解释性的并且本发明在任何情况下均不限于这些具体的实施例。
用于实施例的商品原料、试剂及其供应商如下所示。当用公开名称表示供应商时，它指的是按照所示的参考文献所述制备化合物。
2-氟-3-甲基吡啶(FLUOROCHEM)10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(N.E.CHEMCAT)二硫化碳(Wako Pure Chemical Industries)2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(J.Med.Chem.，1992，35，1049-1057)间氯过苯甲酸(Tokyo Kasei Kogyo)1N氢氧化钠溶液(Wako Pure Chemical Industries)
2-氯-3-甲基吡啶(Aldrich)脲过氧化氢加合化合物(Aldrich)无水三氟乙酸(Tokyo Kasei Kogyo)2-氯-5-甲基吡啶(Aldrich)磷酰氯(Wako Pure Chemical Industries)无水三氟甲磺酸(Tokyo Kasei Kogyo)硝酸四甲基铵(Aldrich)2，2，2-三氟乙醇(Tokyo Kasei Kogyo)2，2-二氟乙醇(Lancaster)2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Tokyo Kasei Kogyo)浓氨溶液(Kanto chemistry)N-碘琥珀酰亚胺(Lancaster)乙酸(Wako Pure Chemical Industries)三甲基环氧硼烷(Aldrich)四(三苯膦)钯(0)(Kanto chemistry)实施例实施例15-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式7] (1a)2-甲氧基-3-甲基吡啶[式8]
将2-氟-3-甲基吡啶(2.34g，21.1mmol)和28％甲醇钠的甲醇溶液(7.72g，40mmol)在回流状态下搅拌15分钟。在反应完成后，将水倾入该反应混合物并且在中和后，用乙酸乙酯提取该反应混合物，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.62g，13.1mmol，62％)，为无色液体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，3.86(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.96-8.02(1H，m)。
(1b)2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶[式9] 在冰冷却下将浓硫酸(5ml)和发烟硝酸(5ml)加入到2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.61g，13.1mmol)中并且在0℃下搅拌1小时且进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰，用氨溶液中和，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.63g，9.71mmol，和74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.25(3H，s)，4.04(3H，s)，8.37-8.40(1H，m)，8.92-8.95(1H，m)。
(1c)6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺[式10] 2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(1.63g，9.71mmol)溶于甲醇(50ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量制品)(800mg)并且在氢气环境中搅拌2小时10分钟。在反应完成后，进行C盐过滤，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.25g，0.90mmol，93％)，为蓝色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.73(3H，s)，4.62(2H，brs)，6.83-6.86(1H，m)，7.31-7.34(1H，m)。
(1d)N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺 在冰冷却下将无水乙酸(20ml)加入到6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺(1.18g，8.54mmol)中并且在0℃下搅拌20分钟并且进一步在室温下搅拌1小时。在0℃下再次冷却该反应混合物，向其中滴入发烟硝酸(2ml)并且将该混合物在0℃下搅拌1小时55分钟并且再在室温下搅拌和1小时45分钟。将该反应混合物倾入冰并且用5N氢氧化钠溶液调节至pH 9，用乙酸乙酯提取，且然后蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.94g)，为黄色固体粗品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，2.23(3H，s)，3.91(3H，s)，7.89(1H，s)，10.10(1H，br s)。
(1e)6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺[式12] 将N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺粗品(1.93g)溶于甲醇(36ml)，加入5N氢氧化钠溶液(6ml)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。在将水加入到反应溶液中后，用乙酸乙酯提取该体系并且用硫酸镁干燥，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(1.06g，5.79mmol)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，7.25(2H，brs)，7.34(1H，s)。
(1f)5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式13]
将6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺(5.40g，29.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(2.73g)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌5小时25分钟。在反应完成后，过滤该反应混合物，加入二硫化碳(110ml)并且在室温下和氮气环境中搅拌65小时40分钟，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(5.59g，28.6mmol，97.1％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，3.86(3H，s)，7.35(1H，s)，12.46(1H，br s)，12.88(1H，br s)。
(1g)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式14] 将5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(971mg，5.0mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(1.35g，6.5mmol)、氢氧化钠(822mg)和甲醇(40ml)的混合物在室温下和氮气中搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂蒸发一半，向其中加入氯化铵溶液，并且用氯仿(300ml)提取该反应混合物，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，由此得到粗品，然后使其从氯仿与乙醚的混合物中作为固体沉淀，并且得到标题化合物(1.06g，3.22mmol，64％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，4.66(2H，br s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.63(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(1h)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(784mg，2.37mmol)溶于甲醇(6ml)和甲苯(54ml)的混合物。在-40℃下和氮气流中向其中加入在甲醇(3ml)和甲苯(3ml)的混合物中的间氯过苯甲酸(566mg)并且将该反应混合物在-20--40℃下搅拌2小时。在反应完成后，加入碳酸氢钠溶液并且分离有机层。用氯仿(40ml)提取水层，与有机层合并并且用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且得到残余物，使其作为固体从氯仿和乙醚的混合物中沉淀，由此得到标题化合物(654mg，1.89mmol，80％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.83(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(1i)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式16] 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(654mg，1.89mmol)溶于乙醇(30ml)，向其中加入1N氢氧化钠溶液(1.89ml，1.89mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。将获得的残余物悬浮于乙醚中，蒸发溶剂，再加入乙醚而形成混悬液，蒸发溶剂，由此得到标题化合物(690mg，1.87mmol，99％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例22-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式17] (2a)2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物[式18] 在0℃下和氮气流中向2-氯-3-甲基吡啶(12.8g，100mmol)、脲过氧化氢加合化合物((NH2)2CO·H2O2，19.8g，210mmol)和二氯甲烷(130ml)的混合物中滴加入无水三氟乙酸(28.2ml，200mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在搅拌30分钟并且使反应温度升至室温后，加入亚硫酸氢钠(20g)的水溶液(200ml)并且将该反应混合物搅拌15分钟。加入2N盐酸(50ml)并且用二氯甲烷(120ml)提取该混合物，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥该混合物并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(9.00g，62.7mmol，63％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.38(3H，s)，7.29-7.37(2H，m)，8.30-8.38(1H，m)。
(2b)2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物[式19]
在0℃下向2-氯-5-甲基吡啶(27.4g，215mmol)、脲过氧化氢加合化合物(42.5g，452mmol)和二氯甲烷(250ml)的混合物中滴加无水三氟乙酸(60.7ml和430mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后搅拌45分钟，同时将反应温度升至室温，此后，加入亚硫酸氢钠(45g)水溶液(450ml)并且将该反应混合物搅拌15分钟。加入0.5N盐酸(400ml)并且用二氯甲烷(400ml)提取该混合物，且在与碳酸氢钠溶液洗涤后，与硫酸镁干燥该混合物并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(22.5g，157mmol，73％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，7.16-7.23(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s)。
(2c)2，6-二氯-3-甲基吡啶[式20] (方法1)将2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(9.00g，62.7mmol)和三乙胺(10.4ml，75.2mmol)溶于二氯甲烷(70ml)并且在0℃下滴加磷酰氯(7ml，75.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。搅拌3小时，同时将反应温度升至室温，此后，将该反应混合物在回流状态下搅拌1小时。在反应完成后，加入水(30ml)并且用氢氧化钠溶液中和该反应混合物，且在用二氯甲烷(70ml)提取后，与硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱层析法纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝3/100)，由此得到标题化合物(3.47g)，为白色固体，为与2，4-二氯-3-甲基吡啶的10∶3混合物。
(方法2)将2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物(22.5g，157mmol)和三乙胺(27.6ml，188mmol)溶于二氯甲烷(160ml)并且在-10℃下滴加磷酰氯(17.5ml，188mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。在-10℃-0℃下搅拌2小时后，持续搅拌1小时35分钟，同时将反应温度升至室温。在反应完成后，向其中加入水(60ml)并且用氢氧化钠溶液中和该混合物，且用饱和盐水溶液洗涤分离的有机层。用乙酸乙酯提取反应溶液的水层，用饱和盐水溶液洗涤，合并有机层并且与硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱层析法纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷)，由此得到标题化合物(17.4g)，为白色固体，为与2，4-二氯-5-甲基吡啶的10∶1.5混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)。
(2d)2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶[式21] 在0℃下和氮气流中将无水三氟甲磺酸(21.9ml，129mmol)滴入硝酸四甲基铵(17.3g，127mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中并且将该反应混合物搅拌1.5小时，同时将温度升至室温。在加入of 2，6-二氯-3-甲基吡啶和2，4-二氯-5-甲基吡啶在二氯甲烷(20ml)中的10∶1.5混合物(13.7g)并且在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物在回流状态下搅拌48小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液并且用二氯甲烷(200ml)提取，且在用水洗涤后，用硫酸镁干燥。将通过蒸发溶剂获得的残余物与庚烷一起研磨，由此得到标题化合物(6.55g，31.6mmol)，为淡棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.42(3H，s)，8.70(1H，s).
(2e)6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式22] 将2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10.41g，50.3mmol)、28％氨水溶液(17ml，0.25mol)、碳酸钾(10.4g，75.5mmol)和叔丁醇(167ml)的混合物在60℃下和氮气环境中搅拌过夜。在室温下搅拌3小时后，过滤沉淀且然后用水洗涤三次，由此得到标题化合物(4.25g，22.7mmol，45％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.23(3H，s)，8.04(2H，br s)，8.39(1H，s)。
(2f)5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺[式23] 将2，2，2-三氟乙醇(340mg，3.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，向其中加入氢化钠(60％)(120mg，3.0mmol)并且将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌30分钟。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺粗品(400mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌2.5天。向反应溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝15/85)而得到标题化合物(225mg，0.90mmol)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.07(3H，s)，5.06(2H，q，J＝9Hz)，8.05(2H，br s)，8.24(1H，s)。
(2g)6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式24] 将5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺(225mg，0.90mmol)溶于甲醇(10ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(110mg)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌2小时25分钟。在反应完成后，将该反应混合物通过C盐过滤，加入二硫化碳(3ml)并且在室温下和氮气环境中搅拌2.5天，且然后蒸发溶剂，由此得到标题化合物(238mg，0.90mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，4.94(2H，q，J＝9Hz)，7.44(1H，s)，12.60(1H，br s)，13.00(1H，br s)。
(2h)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式25] 将6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(238mg，0.90mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(243mg，1.17mmol)溶于甲醇(20ml)，向其中加入氢氧化钠(218mg，5.45mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。加入氯化铵溶液并且用氯仿(100ml)提取该混合物且用硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝1/1-4/1)而得到标题化合物(196mg，0.49mmol，54％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.67(2H，s)，4.99(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.72(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(2i)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式26] 将2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(270mg，0.68mmol)溶于甲醇(2ml)和甲苯(18ml)的混合物并且在-40℃下和氮气流中滴加间氯过苯甲酸(162mg在甲苯(0.5ml)的甲醇(0.5ml)混合物中的溶液。在-20℃--40℃下搅拌2小时后，加入碳酸氢钠溶液，用氯仿(30ml)提取该混合物并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且使固体从氯仿和正己烷的混合物中沉淀而得到标题化合物(263mg，0.63mmol，93％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.04(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(2j)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式27] 将2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(263mg，0.64mmol)悬浮于乙醇(30ml)中，向其中加入1N氢氧化钠溶液(635μl，0.64mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在蒸发溶剂后，加入乙醇并且再进行蒸发。将该操作步骤重复两次，由此得到标题化合物(272mg，0.62mmol，98％)，为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.97(2H，q，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.61(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例35-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式28] (3a)6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式29]
将2，2-二氟乙醇(418mg，5.1mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，在氮气环境中向其中加入氢化钠(60％)(180mg，4.5mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(600mg，3.20mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。将通过蒸发溶剂获得的残余物与正己烷一起研磨而得到标题化合物(685mg，3.1mmol，96％)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，6.29-6.60(1H，m)，8.03(2H，br s)，8.19(1H，s)。
(3b)5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式30] 将6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(685mg，3.07mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(300mg)并且将该反应混合物在氢气环境中搅拌2小时30分钟。在反应完成后，将该混合物通过C盐过滤，加入二硫化碳(7ml)并且将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌2.5天。此后，蒸发溶剂而得到标题化合物700mg，2.85mmol)为紫灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，4.46-4.59(2H，m)，6.23-6.54(1H，m)，7.39(1H，s)，12.51(1H，br s)，12.92(1H，br s)。
(3c)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)thio)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式31]
将5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(700mg，2.85mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(832mg，4.0mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入氢氧化钠(561mg，14.0mmol)并且将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌过夜。向反应溶液中加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯和氯仿(100ml)提取该混合物且然后用硫酸镁干燥。通过硅胶组层析法纯化通过蒸发溶剂获得的残余物(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/正己烷＝1/1-1/0)，并且与乙醇一起研磨，由此得到标题化合物(360mg，0.95mmol，33％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.53-4.64(2H，m)，4.67(2H，s)，6.26-6.57(1H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.68(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(3d)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式32] 将5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(150mg，0.39mmol)溶于甲醇(1.5ml)和甲苯(13.5ml)的混合物并且在-40℃下和氮气流中滴加间氯过苯甲酸(94mg)在甲醇(0.5ml)和甲苯(0.5ml)中的溶液。
在-20℃--40℃下搅拌2小时后，加入碳酸氢钠溶液，分离有机层并且用氯仿(20ml)提取水层，且合并有机层并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂且然后使固体从氯仿、乙醚和正己烷的混合物中沉淀，由此得到标题化合物(134mg，0.34mmol，86％)，为淡蓝色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(3e)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐[式33] 使5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(286mg，0.72mmol)悬浮于乙醇(10ml)中。加入1N氢氧化钠溶液(720μl，0.72mmol)和乙醇(3ml)的混合物并且将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。在蒸发溶剂后，加入乙醇并且再次进行蒸发，加入乙醚并且进行蒸发。将该操作步骤重复两次，由此得到标题化合物(277mg，0.66mmol，92％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.56(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.60(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例45-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光异构体[式34] 将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(360mg)制成每ml乙醇/正己烷＝3/2含有3-4.5mg外消旋物的溶液并且通过HPLC进行分级分离(柱CHIRALPAKAD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，温度约22℃，流动相乙醇/正己烷＝3/2，且流速9ml/分钟，检测波长254nm，每次注射15mg-22.5mg/5ml)。分别采集具有较长保留时间的旋光异构体的级分和具有较短保留时间的旋光异构体的级分并且浓缩。由此分别获得具有较短保留时间的标题化合物(128mg，0.37mmol)和具有较长保留时间的标题化合物(116mg，0.33mmol)，为浅褐色固体。
具有较短保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
具有较长保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
实施例55-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光异构体[式35] 将5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(350mg)制成每ml乙醇/正己烷＝1/4含有5mg外消旋物的溶液并且通过HPLC进行分级分离(柱CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，温度约22℃，流动相乙醇/正己烷＝1/4(0.1％二乙胺含量)，流速9ml/分钟，检测波长254nm，每次注射20mg/4ml)。分别采集具有较长保留时间的旋光异构体的级分和具有较短保留时间的旋光异构体的级分并且浓缩。由此分别获得具有较短保留时间的标题化合物(125mg，0.32mmol)和具有较长保留时间的标题化合物(107mg，0.27mmol)，为浅褐色固体。
具有较短保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
具有较长保留时间的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
实施例65-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较短保留时间的旋光异构体的钠盐[式36] 将具有较短保留时间的旋光异构体形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(124mg，0.36mmol)溶于乙醇(20ml)并且向其中加入1N氢氧化钠溶液(0.36ml，0.36mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，蒸发乙醚并且再加入乙醚而形成混悬液并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(133mg，0.36mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例75-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较长保留时间的旋光异构体的钠盐[式37] 将具有较长保留时间的旋光异构体形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(83mg，0.24mmol)溶于乙醇(15ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.24ml，0.24mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，蒸发乙醚并且再加入乙醚而形成混悬液并且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(88mg，0.24mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例85-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较短保留时间的旋光异构体的钠盐[式38] 将具有较短保留时间的旋光异构体形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(125mg，0.32mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.32ml，0.32mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(122mg，0.29mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例95-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有较长保留时间的旋光异构体的钠盐[式39] 将具有较长保留时间的旋光异构体形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(107mg，0.27mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氢氧化钠溶液(0.27ml，0.27mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将通过蒸发溶剂获得的残余物溶于乙醇并且再次蒸发溶剂。向所得残余物中加入乙醚而形成混悬液，且蒸发溶剂，由此得到标题化合物(99mg，0.24mmol)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.59(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例105-(4-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式40] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，6.93-7.11(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)实施例115-(3-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式41]1H NMR(4 H，s)，3.83(3H，s)，4.41(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.37(1H，q，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)实施例122-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式42]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.86-6.97(5H，m)，7.65(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)实施例132-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)5-(2-苯氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式43] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.30-4.36(2H，m)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.92-6.97(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例145-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式44] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.44(2H，t，J＝7Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.31(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例152-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-5-(2-苯基丙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式45] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，d，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.18-3.28(1H，m)，3.38(3H，s)，4.25-4.40(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例165-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式46] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.60(2H，q，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)实施例175-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式47]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.59(2H，sex，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.40(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz).
实施例182-(((3-乙基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-(5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式48] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.07(3H，t，J＝8Hz)，2.18(3H，s)，2.60-2.83(2H，m)，3.86(6H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
实施例195-(2-丁炔氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐[式49] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.03(3H，t，J＝2Hz)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.93(2H，q，J＝2Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.55(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例202-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-5-(3-戊炔氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76(3H，t，J＝2Hz)，2.16(3H，s)，2.52-2.62(2H，m)，3.84(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.32(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例215-乙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.17(3H，s)，3.85(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
实施例225-异丙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(6H，d，J＝6Hz)，2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，5.27(1H，hept，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.49(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例235-(环丙基甲氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.32-0.36(2H，m)，0.51-0.56(2H，m)，1.24-1.34(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例245-(2-丁炔氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.81(3H，t，J＝2Hz)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.85-4.90(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
实施例252-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.86(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
实施例262-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-5-(2-氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.46-4.50(1H，m)，4.54-4.58(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，4.82-4.86(1H，m)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
实施例272-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-5-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.79(2H，m)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例285-异丁氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.01(6H，d，J＝7Hz)，2.01-2.12(1H，m)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.04(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
实施例295-(环己氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29-1.59(6H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.17(3H，d，J＝1Hz)，3.85(6H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，5.04-5.12(1H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
实施例1的制备6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式50]
将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(25.3g，0.134mol)和浓氨水溶液(70ml)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液在70℃下搅拌4小时15分钟。将该反应混合物冷却至室温且然后用水稀释。通过过滤收集所得沉淀而得到标题化合物(16.8g，99.2mmol，74.0％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.90(3H，s)，6.16(1H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，br s)，8.26(1H，d，J＝9Hz)。
实施例2的制备5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式51] 将6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(14.6g，86.4mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(29.2g，130mmol)在乙酸(280ml)中的混悬液在室温下搅拌21小时30分钟。浓缩该反应混合物并且将残余物溶于乙酸乙酯和0.5N氢氧化钠。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物悬浮于己烷中并且过滤所得沉淀且用己烷洗涤，由此得到标题化合物(25.2g，85.5mmol，98.9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.91(3H，s)，8.20(2H，br s)，8.54(1H，s)。
实施例3的制备6-甲氧基-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式52]
在90℃下和氮气环境中搅拌5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(1.03g，3.49mmol)、三甲基环氧硼烷(456mg，3.63mmol)、碳酸铯(3.56g，10.9mmol)、四(三苯膦)钯(0)(412mg，0.357mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。2小时30分钟后，加入三甲基环氧硼烷(500μl，3.58mmol)并且将该反应混合物在相同条件下再搅拌5小时30分钟。将该反应混合物冷却至室温且然后用乙酸乙酯和水稀释。过滤出不溶性物质，用饱和氯化铵溶液将滤液的有机层洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物(硅胶40g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝90/10)而得到标题化合物(350mg，1.91mmol，54.8％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.93(3H，s)，8.02(2H，br s)，8.11(1H，s)。
试验例1<对大鼠胃酸分泌的抑制作用>
使用从实验前的当天开始禁食的7周龄雄性SD大鼠。对大鼠在乙醚麻醉下沿中线进行剖腹术，并且连接幽门。将测试化合物溶于或悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(溶剂)中并且制成5mg/ml的浓度。将组胺溶于盐水(溶剂)并且制成10mg/ml浓度。将在体积为0.2ml/100g体重中的0.5％甲基纤维素溶液或测试化合物溶液(10mg/kg)在连接时注入十二指肠，且然后经皮下给予在体积为0.2ml/100g体重中的组胺溶液(20mg/kg)。然后缝合腹部。
在给予溶剂或测试化合物后8小时，处死大鼠并且放疗胃用于测定胃液体积。在测定胃液体积后，使用0.25ml胃液，通过对0.04mol/l NaOH溶液滴定至pH 7.0来测定酸浓度。将酸排出量计算为(胃液体积)×(酸浓度)。根据如下所示的公式计算抑制率(％)。结果如表1中所示。每个实验组中的动物数量为4只。
抑制率(％)＝100×(A-B)/AA溶剂给药组中的酸排出量
B测试化合物给药组中的酸排出量[表1]
试验例2<冷藏保存的人肝细胞中细胞色素P450(CYP)基因诱导的测定>
将购自In Vitro Technology的冷藏保存的人肝细胞在37℃下快速融化。在将补充了10％FCS、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的冰冷William’s E(WE)培养基(WE培养基)逐步加入到肝细胞中后，将细胞在4℃下以500rpm离心5分钟。除去上清液并且将细胞重新悬浮于WE培养基中而获得5×105个细胞/mL。将细胞平板固定入胶原蛋白包被的48孔平板(1×105个细胞/cm2)中并且在37℃和5％CO2下培养约24小时。
用补充了EGF、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的Hepato-STIM(商标，BD Biosciences)(HS培养基)取代培养基并且将细胞培养约24小时。在接种后培养约48小时时，用由HS培养基制备的测试化合物和β-萘黄酮(β-NF，人CYP1A1和CYP1A2的阳性对照，SIGMA)将细胞处理约48小时。每天改变培养基。将β-NF的终浓度设定在10μM。将所有化合物溶于二甲亚砜(DMSO，Wako)，使得载体的终浓度为0.1％(v/v)。向对照组细胞中加入含有0.1％DMSO的HS培养基。
在暴露48-小时后，使用PBS将细胞洗涤一次，并且使用Qiagen Rneasy小型试剂盒(Qiagen)，按照制造商的说明纯化总RNA。然后将纯化的总RNA用作第一链cDNA合成的模板。为了进行逆转录(RT)反应，使用OligodT。在25℃下使用TaqMan逆转录试剂(Applied Biosystems)将RT反应进行10分钟，随后在48℃下进行60-分钟，且然后在95℃下和Gene Amp PCRSystem 9700中使酶失活5分钟。使所得cDNA在ABI7700序列检测系统(Applied Biosystems)中进行聚合酶链反应(PCR)。为了对CYP1A1和GAPDH进行mRNA分析，使用SYBR Green PCR核心试剂试剂盒(AppliedBiosystems)，并且使用TaqMan PCR核心试剂试剂盒(Applied Biosystems)对CYP1A2 mRNA进行定量。用于分析各mRNA的正向(F)和反向(R)引物和PCR条件分别如表2和3-5中所示。
引物序列
PCR条件[表3]GAPDH
40个循环 CYP1A1
50个循环[表5]CYP1A2
50个循环<数据分析>
如下进行数据分析。将CYP1A1或CYP1A2的mRNA的量除以GAPDH的mRNA的量。然后计算测试化合物(X)和阳性对照(P)中获得的值与对照组中获得的值之比(倍)。通过下列方程式获得测试化合物的诱导功效(％)测试化合物的诱导功效(％)＝100×(X-1)/(P-1)<结果>
在试验例2中，为了评价属于新药研发中的难题之一的肝中CYP的诱导，使用冷藏保存的人肝细胞研究CYP1A同工酶的mRNAs的诱导。作为结果，测试化合物表现出弱的诱导功效，与阳性对照(100％)相比在3uM下产生的诱导功效低于12％并且在10uM下低于30％。
表6中的每个值均表示阳性对照的％(100％)。括弧内的数字表示阳性对照与对照组相比的诱导倍数。
工业实用性由于本发明的化合物具有优良的胃酸分泌抑制活性、更高的安全性和更合适的物理化学稳定性，所以它可以用作特别用于与酸相关的疾病的药物。
SEQ ID No.1引物FSEQ ID No.2引物RSEQ ID No.3引物FSEQ ID No.4引物RSEQ ID No.5探针(FAM/TAMRA)SEQ ID No.6引物FSEQ ID No.7引物R
序列表<110>卫材R&D管理有限公司<120>咪唑并吡啶化合物<130>W2110-000000<150>JP 2004-126533<151>2004-04-22<160>7<170>PatentIn版本3.1<210>1<211>25<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物F<220>
<221>引物_结合<222>(1)..(25)<223>
<400>1tggtctccct tctctacact cttgt 25<210>2<211>31<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物R<220>
<221>引物_结合<222>(1)..(31)
<223>
<400>2attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t 31<210>3<211>20<212>DNA<213>人工的<220>
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<400>3accatgaccc agagctgtgg20<210>4<211>20<212>DNA<213>人工的<220>
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<400>6gaaggtgaag gtcggagtc 19<210>7<211>20<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物R<400>7gaagatggtg atgggatttc 20
权利要求
1.如下式(1)表示的化合物或其盐或其水合物[式1] 其中R1表示可以带有至少一个选自如下的α基团的取代基的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯基；R2表示氢原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氢原子；α基团为卤原子、C3-C6环烷基、可以带有至少一个选自如下β基团的取代基的苯基或可以带有一个选自如下β基团的取代基的苯氧基；β基团为卤原子或C1-C6烷氧基；条件是不包括如下化合物，其中R1为未被取代或被卤原子取代的C1-C6烷基且R2为氢原子。
2.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为未被取代的C1-C6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为C2-C6炔基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以被卤素取代的C1-C6烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为可以带有选自β基团的取代基的苯基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
7.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R1为甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基。
8.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子、甲基、乙基或丙基。
9.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为甲基。
10.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R2为氢原子。
11.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R3为甲基。
12.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，其中R4为甲基。
13.权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物，所述的化合物选自下列化合物5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；和5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
14.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐或其水合物和可药用载体。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征、症状性胃食道返流疾病、内窥镜检查阴性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感觉异常、巴雷特食道、非类固醇消炎药(BSAID)溃疡、胃炎、胃出血、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、胃灼热、夜磨牙症、胃痛、胃下垂、颞下颌关节病或糜烂性胃炎。
16.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食道返流疾病、佐-埃综合征或症状性胃食道返流疾病。
17.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃食道返流疾病或症状性胃食道返流疾病。
18.权利要求14所述的药物组合物，其中由胃酸导致的疾病为胃溃疡或十二指肠溃疡。
19.根除胃中的幽门螺旋杆菌的单一治疗剂或组合的治疗剂，其包含权利要求1所述的化合物或其盐或其水合物。
全文摘要
由如通式(1)表示的化合物或其盐或水合物，其中R
文档编号A61P1/06GK1976929SQ200580011558
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月21日 优先权日2004年4月22日
发明者宫泽修平, 原田均, 藤崎秀明, 窪田笃彦, 儿玉耕太郎, 永川纯一, 渡边信久, 桶谷清 申请人:卫材R&D管理有限公司
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