3,3＇-二吲哚基甲烷的新颖用途的制作方法
专利名称：3,3＇-二吲哚基甲烷的新颖用途的制作方法
3，3' -二吲哚基甲烷的新颖用途本发明涉及3，3' - 二吲哚基甲烷(CAS1968-05-4)和/或其衍生物的新颖用途； 特别地，本发明涉及药物和/或营养组合物形式的3，3 ‘ - 二吲哚基甲烷和/或其衍生物用 于预防和治疗年龄相关性听力损失(hearing loss)(也称作老年性耳聋)的用途。3,3' _二吲哚基甲烷(DIM)是一种已知的植物吲哚衍生物，其可被发现于于十字 花科植物中，包括卷心菜、花茎甘蓝(broccoli)、球芽甘蓝(Brussels sprouts)和花椰菜 中。DIM由两个分子的其前体——吲哚-3-甲醇(I3C)的缩合反应形成。DIM已显示具有若干有益性质，如心和脑保护活性、癌症预防，和对经前综合征 (PMS)、子宫内膜异位症和宫颈发育不良的围绝经期女性有益。进行雌激素替换(HRT)的女 性以及患有雌激素相关病况(包括前列腺肥大)的男性也受益于DIM补充。I3C和DIM还 在体内和体外模型中均显示出具有多种抗癌效应。如耳聋与其它交流障碍国立研究所(NIDCD)所指出的，年龄从65到75岁的美国 人群中，约三分之一遭遇听力损失，大于75岁的人中50%具有一定程度的听力损失。耳由三个部分组成外耳(耳廓(pinna)或耳状骨(auricle))，包括耳膜(鼓膜) 的中耳，和内耳(耳蜗)。声音进入外耳并敲击耳膜，导致耳膜振动。耳膜的振动通过中耳 腔，沿三个相互关联的小骨头——锤(锤骨)、砧(砧骨)和镫(镫骨)被放大，放大的耳膜 振动随声波的振动传递到耳蜗。影响许多物种的年龄相关性听力损失(或老年性耳聋)的特征是听觉功能的年龄 相关性进行性减退，并且是不可逆的过程。当个体对其种类通常听到的声音不敏感时存在听力损失(也称作听力减损 (hearing impairment))。尚未完全理解听力损失为何发生，并且许多因素已被证明为风险因素。听力损失 主要由耳蜗中毛细胞或螺旋神经节(SG)细胞的退化引起。当耳蜗内小毛受损或死亡时(这 通常在人衰老时发生)，发生听力损失。内耳的结构性改变，如感觉细胞、听觉神经元和血管 纹(stria vascularis)细胞的退化也有助于听力损失。在人中，耳蜗退化可归因于大量损 伤(包括暴露于听觉创伤和耳毒性药物)的累积效应。然而，听力损失是哺乳动物中的常 见现象，与噪声和毒素暴露无关。另外。遗传因素、心脏疾病引起的血供应功能障碍、高血 压、糖尿病或其它循环问题都是导致听力损失的风险因素。活性氧种类(ROS)是生物体中年龄相关细胞退化的原因之一。自由基或细胞呼吸 产物ROS通常以三种形式存在超氧阴离子(0·2_)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH)。 这些种类非常不稳定，其与蛋白质、脂质和DNA反应并从而损伤它们。内源的细胞中的酶如 过氧化氢酶、铜/锌和锰超氧化物岐化酶(分别为SODl和S0D2)和过氧化物酶将ROS转化 为中性的、非反应性的分子。因此，这些物质是细胞稳定性和存活的重要的贡献者。在SODl 转基因小鼠中证实了这些内源抗氧化剂在耳蜗细胞存活中的重要性，在所述SODl转基因 小鼠中观察到早期听力损失和听觉神经元与毛细胞的退化(McFadden等，1999a, McFadden 等，1999b, McFadden等，2001和Keithley等，2005)。血管纹受到的影响小得多，因此看起 来每种氧化组织可使用不同的抗氧化机制来清除R0S。尽管SODl的不存在导致大量退化，但是一半量的SODl足以维持听力和耳蜗形态(Keithley等，2005)。位于线粒体内膜氧化 磷酸化位点附近的线粒体DNA(mtDNA)特别容易受损伤(Miquel等，1980，Barja，2004和 Sastre 等，2003)。因此提出了抗氧化剂作为补充剂用于预防年龄相关性听力损失的用途。然而，许多听力受损的个体在其日常生活中使用能放大进入的声音的某些辅助设 施，如助听器。助听器可以减轻由听力损失引起的一些问题，但是通常是不够的。除了助听 器以外，还存在具有递增的复杂性和有效性的耳蜗植入物。这些可用于治疗轻度到深度的 听力损伤。目前没有已被证明对于治疗或预防听力损失有效的膳食或医学干涉。镁被用于保护耳免于噪声诱导的听力损失。目前不清楚镁如何保护听力，并且在 动物中的研究表明镁缺乏可增加对听力相关细胞的压力，从而使得它们对强烈噪声引起 的损伤更加易感。然而，人的镁缺乏是罕见的，因此补充的镁可能是以一些完全不同的方式 发挥作用的。银杏提取物被用于治疗急性听力损失，或所谓的单侧自发性急性听力损失。显示 能促进循环的银杏提取物作为对急性听力损失的治疗而被测试。在双盲实验中，将银杏与 己酮可可碱(在德国用于治疗急性听力损失的循环-增强药)比较，结果表明银杏与所述 药物至少同样有效。抗氧化剂补充被提议为有希望的用于听力损失预防的手段，并且通常使用的抗氧 化剂是柑橘生物类黄酮、辅酶Q10、硫辛酸、叶黄素、番茄红素、寡聚原花色素(OPCs)、维生 素C和维生素E。然而，抗氧化剂预防听力损失的效果缺乏科学证据。因此，下述发明的一个目的是提供用于预防或延迟年龄相关性听力损失的组合 物。惊讶地发现，通过用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失 的组合物实现了本发明的目的，所述组合物的特征是含有3，3' -二吲哚基甲烷。在本文中使用时，术语“3，3' -二吲哚基甲烷”和“DIM”还包括根据以下化学结 构的3，3' - 二吲哚基甲烷衍生物
权利要求
3，3′ 二吲哚基甲烷(DIM)和/或其衍生物用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的用途。
2.DIM和/或其衍生物在制造用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力 损失的组合物中的用途。
3.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是药物组合物。
4.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是营养药物组合物。
5.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是食物或饮料或食物或饮料 的补充剂。
6.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是宠物食物。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述3，3'-二吲哚基甲烷是合成来源的。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述3，3'_ 二吲哚基甲烷是从植物提取 物中分离的。
9.根据权利要求3或4中任一项的用途，其中组合物中存在的DIM量适合在一个或若 干个剂量单位或份中为成年人提供每天10到lOOOmg的剂量。
10.用于预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的乳制品，所述乳制品含有DIM和 /或其衍生物。
11.用于预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的甜品和/或糖果，所述甜品和/ 或糖果含有DIM和/或其衍生物。
全文摘要
本发明公开了DIM和/或其衍生物用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的用途。
文档编号A61P27/16GK101945656SQ200980105668
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月19日
发明者丹尼尔·雷德尔斯多夫, 休伯特·赫格, 伯恩德·马斯尔, 颖·王-史密特 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
3，3' -二吲哚基甲烷的新颖用途本发明涉及3，3' - 二吲哚基甲烷(CAS1968-05-4)和/或其衍生物的新颖用途； 特别地，本发明涉及药物和/或营养组合物形式的3，3 ‘ - 二吲哚基甲烷和/或其衍生物用 于预防和治疗年龄相关性听力损失(hearing loss)(也称作老年性耳聋)的用途。3,3' _二吲哚基甲烷(DIM)是一种已知的植物吲哚衍生物，其可被发现于于十字 花科植物中，包括卷心菜、花茎甘蓝(broccoli)、球芽甘蓝(Brussels sprouts)和花椰菜 中。DIM由两个分子的其前体——吲哚-3-甲醇(I3C)的缩合反应形成。DIM已显示具有若干有益性质，如心和脑保护活性、癌症预防，和对经前综合征 (PMS)、子宫内膜异位症和宫颈发育不良的围绝经期女性有益。进行雌激素替换(HRT)的女 性以及患有雌激素相关病况(包括前列腺肥大)的男性也受益于DIM补充。I3C和DIM还 在体内和体外模型中均显示出具有多种抗癌效应。如耳聋与其它交流障碍国立研究所(NIDCD)所指出的，年龄从65到75岁的美国 人群中，约三分之一遭遇听力损失，大于75岁的人中50%具有一定程度的听力损失。耳由三个部分组成外耳(耳廓(pinna)或耳状骨(auricle))，包括耳膜(鼓膜) 的中耳，和内耳(耳蜗)。声音进入外耳并敲击耳膜，导致耳膜振动。耳膜的振动通过中耳 腔，沿三个相互关联的小骨头——锤(锤骨)、砧(砧骨)和镫(镫骨)被放大，放大的耳膜 振动随声波的振动传递到耳蜗。影响许多物种的年龄相关性听力损失(或老年性耳聋)的特征是听觉功能的年龄 相关性进行性减退，并且是不可逆的过程。当个体对其种类通常听到的声音不敏感时存在听力损失(也称作听力减损 (hearing impairment))。尚未完全理解听力损失为何发生，并且许多因素已被证明为风险因素。听力损失 主要由耳蜗中毛细胞或螺旋神经节(SG)细胞的退化引起。当耳蜗内小毛受损或死亡时(这 通常在人衰老时发生)，发生听力损失。内耳的结构性改变，如感觉细胞、听觉神经元和血管 纹(stria vascularis)细胞的退化也有助于听力损失。在人中，耳蜗退化可归因于大量损 伤(包括暴露于听觉创伤和耳毒性药物)的累积效应。然而，听力损失是哺乳动物中的常 见现象，与噪声和毒素暴露无关。另外。遗传因素、心脏疾病引起的血供应功能障碍、高血 压、糖尿病或其它循环问题都是导致听力损失的风险因素。活性氧种类(ROS)是生物体中年龄相关细胞退化的原因之一。自由基或细胞呼吸 产物ROS通常以三种形式存在超氧阴离子(0·2_)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH)。 这些种类非常不稳定，其与蛋白质、脂质和DNA反应并从而损伤它们。内源的细胞中的酶如 过氧化氢酶、铜/锌和锰超氧化物岐化酶(分别为SODl和S0D2)和过氧化物酶将ROS转化 为中性的、非反应性的分子。因此，这些物质是细胞稳定性和存活的重要的贡献者。在SODl 转基因小鼠中证实了这些内源抗氧化剂在耳蜗细胞存活中的重要性，在所述SODl转基因 小鼠中观察到早期听力损失和听觉神经元与毛细胞的退化(McFadden等，1999a, McFadden 等，1999b, McFadden等，2001和Keithley等，2005)。血管纹受到的影响小得多，因此看起 来每种氧化组织可使用不同的抗氧化机制来清除R0S。尽管SODl的不存在导致大量退化，但是一半量的SODl足以维持听力和耳蜗形态(Keithley等，2005)。位于线粒体内膜氧化 磷酸化位点附近的线粒体DNA(mtDNA)特别容易受损伤(Miquel等，1980，Barja，2004和 Sastre 等，2003)。因此提出了抗氧化剂作为补充剂用于预防年龄相关性听力损失的用途。然而，许多听力受损的个体在其日常生活中使用能放大进入的声音的某些辅助设 施，如助听器。助听器可以减轻由听力损失引起的一些问题，但是通常是不够的。除了助听 器以外，还存在具有递增的复杂性和有效性的耳蜗植入物。这些可用于治疗轻度到深度的 听力损伤。目前没有已被证明对于治疗或预防听力损失有效的膳食或医学干涉。镁被用于保护耳免于噪声诱导的听力损失。目前不清楚镁如何保护听力，并且在 动物中的研究表明镁缺乏可增加对听力相关细胞的压力，从而使得它们对强烈噪声引起 的损伤更加易感。然而，人的镁缺乏是罕见的，因此补充的镁可能是以一些完全不同的方式 发挥作用的。银杏提取物被用于治疗急性听力损失，或所谓的单侧自发性急性听力损失。显示 能促进循环的银杏提取物作为对急性听力损失的治疗而被测试。在双盲实验中，将银杏与 己酮可可碱(在德国用于治疗急性听力损失的循环-增强药)比较，结果表明银杏与所述 药物至少同样有效。抗氧化剂补充被提议为有希望的用于听力损失预防的手段，并且通常使用的抗氧 化剂是柑橘生物类黄酮、辅酶Q10、硫辛酸、叶黄素、番茄红素、寡聚原花色素(OPCs)、维生 素C和维生素E。然而，抗氧化剂预防听力损失的效果缺乏科学证据。因此，下述发明的一个目的是提供用于预防或延迟年龄相关性听力损失的组合 物。惊讶地发现，通过用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失 的组合物实现了本发明的目的，所述组合物的特征是含有3，3' -二吲哚基甲烷。在本文中使用时，术语“3，3' -二吲哚基甲烷”和“DIM”还包括根据以下化学结 构的3，3' - 二吲哚基甲烷衍生物
权利要求
3，3′ 二吲哚基甲烷(DIM)和/或其衍生物用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的用途。
2.DIM和/或其衍生物在制造用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力 损失的组合物中的用途。
3.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是药物组合物。
4.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是营养药物组合物。
5.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是食物或饮料或食物或饮料 的补充剂。
6.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中所述组合物是宠物食物。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述3，3'-二吲哚基甲烷是合成来源的。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述3，3'_ 二吲哚基甲烷是从植物提取 物中分离的。
9.根据权利要求3或4中任一项的用途，其中组合物中存在的DIM量适合在一个或若 干个剂量单位或份中为成年人提供每天10到lOOOmg的剂量。
10.用于预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的乳制品，所述乳制品含有DIM和 /或其衍生物。
11.用于预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的甜品和/或糖果，所述甜品和/ 或糖果含有DIM和/或其衍生物。
全文摘要
本发明公开了DIM和/或其衍生物用于在哺乳动物中预防、治疗和/或延迟年龄相关性听力损失的用途。
文档编号A61P27/16GK101945656SQ200980105668
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月19日
发明者丹尼尔·雷德尔斯多夫, 休伯特·赫格, 伯恩德·马斯尔, 颖·王-史密特 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
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