包含具有高直链淀粉含量的淀粉的浸涂组合物的制作方法
专利名称：包含具有高直链淀粉含量的淀粉的浸涂组合物的制作方法
包含具有高直链淀粉含量的淀粉的浸涂组合物
背景技术：
硬胶囊剂在传统上是处方药和非处方(OTC)药的常用剂型，许多患者偏好胶囊剂 甚于片剂，感觉胶囊更容易吞咽。胶囊产品的一种替代形式是胶囊形片剂，其为长椭圆形实 心片剂，常涂覆有各种聚合物例如纤维素醚以改善它们的美观、稳定性和可吞咽性。通常， 将这类聚合物通过喷雾由有机溶剂的溶液或由水溶液或分散体涂敷到片剂上。然而，这种 喷涂的片剂缺乏硬胶囊剂的光亮表面和雅致。另外，在胶囊形片剂每一端上喷涂不同颜色 的包衣在商业上是不可行的。胶囊产品的另一种替代形式是胶囊锭，其为通过将细长片剂的两半边分别浸 渍到两种不同颜色的明胶溶液中制备而成的剂型，光亮雅观，深受消费者喜爱。参见美 国专利 No. 4，820，524、No. 5，538，125、No. 5，685，589、No. 5，770，225、No. 5，198，227 和 No. 5，296，233，将这些专利全部以引用方式并入本文。一种以名称“geltab”市售的类似 剂型通过将凸圆形片剂的两半边分别浸渍到不同颜色的明胶溶液中制备而成，如美国专利 No. 5，228，916,No. 5，436，026和No. 5，679，406中所述，将这些专利全部以引用方式并入本 文。然而，使用明胶作为药物包衣材料存在某些缺点和局限，包括由于明胶发生交联 而造成在长期储存后溶出速率有可能下降，以及在加工过程中明胶溶液有可能受到微生物 污染。希望找到一种浸涂材料，其不但能产生与明胶包衣剂型相似的雅观、光亮、高光泽 度和消费者喜爱的剂型，而且不存在明胶的局限，特别是上述的那些局限。
发明内容
在一个方面，本发明的特征在于通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂 的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍片芯以在片芯上形成外包衣，其中包衣液含有至 少一种淀粉，以淀粉的重量计，该淀粉具有至少约50%的直链淀粉含量。在一个方面，本发明的特征在于通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂 的片芯浸渍到包衣液中，并干燥浸渍过的片芯以在片芯上形成外包衣，其中包衣液含有豌 豆淀粉。根据本发明的详细说明和权利要求书，本发明的其他方面、特征和优点将显而易 见。
具体实施例方式据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体 实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部 分。除非另有定义，否则本文使用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技 术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。本文所用的所有百分比均按重量计，除非另外指明。
本文所用的“片剂”指任何形状或大小的压制或模制实心剂型。本文所用的“胶囊 形片剂”指实心、长椭圆形片剂。如本文关于非聚合物材料所用的“水溶性”应意指从微溶到极易溶，即溶解1份非 聚合物水溶性溶质所需的水不到100份。参见Remington :The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 1625-30 (20th Ed, 2000) (Remington 药物科学与实 践，Alfonso R. Gennaro编辑，第1625-1630页，第20版，2000年)。本文对聚合物材料所 用的“水溶性”应意指该聚合物可在水中溶胀并可在分子水平上分散，从而形成均相分散体 或胶态“溶液”。包衣液如上所述，在一个实施例中，本发明涉及通过将包含活性剂的片芯浸渍到包衣液 中来制备包衣片的方法。包衣液包含至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，该淀粉具有至少 约50%的直链淀粉含量。在一个实施例中，包衣液还可以包含至少一种树胶和/或至少一 种增塑剂。然后干燥浸渍过的片芯(例如以将液体介质除去)，之后包衣液在片芯上形成外 包衣，得到包衣片。在一个实施例中，包衣液包含至少一种树胶，所述至少一种淀粉的重量(即如果 包含不止一种淀粉的话，则为它们的总重量)与所述至少一种树胶的重量(即如果包含不 止一种树胶的话，则为它们的总重量)之比为约250 1至约100 1(例如约200 1至 约150 1)。在一个实施例中，包衣液包含至少一种增塑剂，所述至少一种淀粉的重量(即 如果包含不止一种淀粉的话，则为它们的总重量)与所述至少一种增塑剂的重量(即如果 包含不止一种增塑剂的话，则为它们的总重量)之比为约20 1至约2 1(例如约15 1 至约3 1)。在一个实施例中，包衣液为分散体的形式。在一个实施例中，以包衣液的总重量 计，包衣液包含的液体介质的量为约50 %至约85 % (例如约55 %至约80 %，例如约60 %至 约75% )。合适的液体介质的例子包括但不限于水；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；有机溶 剂，例如二氯甲烷、丙酮等；以及它们的混合物。在一个实施例中，液体介质包括水。以所得 的成膜分散体的总重量计，成膜分散体通常具有约15%至约50%、例如约20%至约45%或 约25%至约35%的固含量。在一个实施例中，以包衣液的总重量计，包衣液包含(i)约10%至约40% (例如 约20至约30% )的至少一种淀粉；(ii)任选地约至约15% (例如约1. 5%至约10% ) 的至少一种增塑剂；以及(iii)任选地约0.01%至约0.5% (例如约0.05至约0. 25%)的 至少一种树胶。在一个实施例中，用装有31号转子的布氏粘度计在45°C下测量，包衣液的粘度为 约400厘泊至约3000厘泊，例如约1000厘泊至约1800厘泊，例如约1300至约1500厘泊。在一个实施例中，以外包衣的总干重计，所得包衣包含(i)约70%至约99% (例 如约80%至约95% )的至少一种淀粉；(ii)任选地约0. 5%至约25% (例如约5%至约 10%)的至少一种增塑剂；以及(iii)任选地约0.05%至约(例如约0. 1至约0. 75%) 的至少一种树胶。
在一个实施例中，包衣液和随后干燥的包衣基本上不含明胶。所谓“基本上不含” 在本文中定义为小于(如含量小于约0. 1%，如小于0.01%，例如含量为0% )。在另一 个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不含牛源性物质。在另一个实施例中，包衣液和 所得的外包衣基本上不含水性胶体。在另一个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不 含增塑剂。在另一个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不含瓜耳胶。出乎意料地发现，可使用与用于生产浸渍模塑的明胶包衣片相同的设备和相似的 工艺条件范围，将基材浸渍到本发明的这类包衣液中。例如，可使用本发明的含水分散体， 通过已知的明胶浸渍工艺参数和设备对片剂进行包衣。这种设备和工艺条件的细节是本领 域已知的，在例如美国专利No. 4，820，524中有所公开，将该专利以引用方式并入本文。本 文所公开的包衣液还可有利地制备成其固形物百分含量显著高于可用于含其他类型聚合 物的包衣液(如水胶体)的固形物百分含量。我们出乎意料地发现，通过将片芯浸渍到本发明的包衣液中形成的包衣具有可与 明胶包衣相当的优良性质，例如抗裂性、硬度、厚度、颜色均勻度、光滑度和光泽度。通常，本 发明所得的外包衣具有的表面光泽度大于约150，例如大于约190，例如大于约210或大于 250。另外，用本发明的包衣液浸涂的片剂在几个重要方面优于用常规的明胶基包衣料 浸涂的片剂。出乎意料并且有利的是，干燥的由本发明组合物构成的包衣还比干燥的明胶 基浸渍组合物含有更少的气泡。而且，本发明的浸涂组合物具有比通过本领域已知的喷涂 方法涂敷的相似包衣更高的光泽度。本发明的浸涂组合物还具有与含明胶的浸渍包衣或浸 挂包衣(enrobing coating)相似的光泽度，后两种包衣目前被认为是高光泽度包衣的业内 基准。参见例如美国专利No. 6，274，162 (标准的市售凝胶浸渍片剂或明胶浸挂片剂的典型 光泽度读数在约200至240光泽度单位的范围内，标准的市售糖衣药物的光泽度读数在177 至209光泽度单位的范围内，而新的高光泽包衣体系的光泽度读数在约148至约243光泽 度单位的范围内)。具有盲链淀粉含量的淀粉淀粉为生物聚合物体系，其通常主要包含两种多糖-直链淀粉和支链淀粉。如上 所述，用于片剂的包衣液和所得的外包衣包含按淀粉的重量计直链淀粉含量占至少约50% (例如至少约60%)的淀粉。所谓“直链淀粉含量”是指淀粉中所含的直链淀粉的重量百 分比。淀粉的直链淀粉含量可使用本领域已知的分析方法测得(例如，如Williams，PC等 人在下列文献中提出的方法“A rapid colorimetric procedure for estimating the amylose contents on starch and flours”· Cereal Chemistry，47 :411_20 (1970)(用于估 测淀粉和面粉中直链淀粉含量的快速比色法，谷物化学，1970年第47期第411-420页))。 术语“淀粉”包括未改性的淀粉以及官能团被改性的淀粉，例如通过C2-C8羟烷基(如羟丙 基或羟乙基)加成改性的淀粉。按淀粉的重量计，具有至少约50%的直链淀粉含量的淀粉的例子包括衍生自豌豆 的淀粉(以下简称“豌豆淀粉”)。术语“豌豆淀粉”包括未改性的豌豆淀粉和其中官能团 (如羟基)被改性(例如，用C2-C8羟烷基(如羟丙基或羟乙基)取代)的豌豆淀粉。此类改 性豌豆淀粉的例子包括Lycoat RS780 (得自 Roquette Freres, 62136 Lestrem France), 其中豌豆淀粉6. 2%的羟基被羟丙基取代。
增塑剂用于该剂型的包衣液和所得的外包衣包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂的例 子包括但不限于甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。合适的增塑剂有 助于防止所得的包衣在干燥过程中开裂。MI2如上所述，片剂的包衣液和所得的外包衣包含一种或多种树胶。此类树胶的例子 包括但不限于黄原胶、刺槐豆胶和塔拉胶、以及它们的混合物。在一个实施例中，片剂的包 衣液和所得的外包衣包含第一树胶和第二树胶。在一个实施例中，第一树胶为黄原胶，第二 树胶为刺槐豆胶。合适的黄原胶包括以商品名“Keltrol 1000","Xantrol 180”或“K9B310”得自 C. P. Kelco Company (Atlanta,GA)的那些。合适的刺槐豆胶包括得自 LBG Sicilia (Ragusa, Italy)的那些。非树胶增稠剂在一个实施例中，片剂的包衣液和所得的外包衣还包含一种或多种增稠剂，其中 这些增稠剂不是树胶。此类增稠剂的例子包括但不限于角叉菜胶(如λ角叉菜胶和κ角 叉菜胶)、聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素以及它们的混合物。在一个实施例中， 以所得的外包衣的总干重计，包衣包含约0. 5%至约2%的一种或多种增稠剂(例如角叉菜 胶)。其他成分任选地，包衣液和所得的外包衣可包含其他成分，例如以包衣液的总重量计，包 含约0%至约2%的防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、约0%至约14%的 遮光剂如二氧化钛和/或约0%至约14%的着色剂。参见Remington :The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp.858-893 (20th Ed,2000)(Remington 药物科学与实践，Alfonso R. Gennaro编辑，第858-893页，第20版，2000年)，将其以引用 方式并入本文。着色剂的例子包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕吨染料、靛 青类染料、铁氧化物、铁氢氧化物、二氧化钛、天然染料、以及它们的混合物。更具体地讲，合 适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性艳绿BSjI 2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C 红 33、D+C 红 22、D+C 红 26、D+C 红 28、D+C 黄 10、FD+C 黄 5、FD+C 黄 6、FD+C 红 3、FD+C 红 40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化 钛、核黄素、胡萝卜烯类、花色素苷、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖和甜菜苷、以 及它们的混合物。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣可包含甜味剂。合适的甜味剂包括但不 限于天冬甜素、安赛蜜、三氯蔗糖和糖精以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，甜味剂 添加到包衣中的水平可为约0. 01至约30%，例如约0. 05至约5%，例如约0. 05至约3%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含酸化剂。合适的酸化剂包括但不限 于柠檬酸、苹果酸、富马酸和抗坏血酸以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，酸化剂添 加到包衣中的水平可为约0. 01至约20%，例如约0. 05至约10%，例如约0. 05至约5%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含温热剂、调味剂或凉爽剂。温热剂的例子包括但不限于辣椒素。凉爽剂的例子包括但不限于挥发性清凉剂，如薄荷醇或琥珀酸 单薄荷酯，或者非挥发性清凉剂，如得自International Flavors and Fragrances (IFF)的 "Cooler #2”清凉剂。以干燥包衣的重量计，温热剂、调味剂和/或凉爽剂添加到包衣中的 水平可为约0. 005至约20%，例如约0. 01至约10%，例如约0. 01至约5%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含分散但不溶于液体中的特效颜料。 特效颜料的例子包括但不限于云母、candurin、二氧化硅薄片、铝薄片、金薄片和二氧化钛 薄片以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，特效颜料添加到包衣中的水平可为约0. 01 至约40 %，例如约0. 05至约30 %，例如约0. 05至约10 %。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含起缓冲作用以保持pH值的盐。合适 的盐包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐(如柠檬酸钠和柠檬酸钙)和碳酸氢盐(如碳酸氢钠 或碳酸氢钾)。包衣片的片芯如上所述，包衣片包含具有药物活性剂的片芯。片芯还可以任选地包含子片芯 (sub-core)(也可以称为“插片芯”(insert))，其可通过任何方法制备，例如压制或模制，且 可任选地含有一种或多种药物活性剂。本发明的片芯可通过任何合适的方法制备，包括例如压制和模制，且由其制备方 法而定，通常包含药物活性剂和多种赋形剂(如可用于给剂型的片芯赋予所需的物理特性 的无活性成分)。在片芯为压制剂型(例如压制片)的实施例中，片芯可由压制粉末获得。粉末可 含有药物活性剂并任选地包含各种赋形剂，如粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，这是常规 的，或者粉末可包含医药或非医药性质的其他颗粒材料，如用于压片的无活性安慰剂共混 物、糖果共混物等。一种具体的配方包含药物活性剂、作为赋形剂的塑性变形可压缩材料和 任选的其他赋形剂，如崩解剂和润滑剂，在美国专利申请公布No. 20030068373中有更详细 的描述。在压片过程中，塑性变形可压缩材料通过上冲和/或下冲表面呈现出微起伏的形 状。用于这些实施例的合适的塑性变形可压缩材料包括但不限于微晶纤维素、蜡、脂 肪、单甘油酯和双甘油酯以及它们的衍生物和混合物等。在某些随后使塑性变形可压缩材 料熔化并吸收到片剂中的实施例中，塑性变形可压缩材料可选自低熔点塑性变形可压缩材 料，如塑性变形可压缩粉状蜡，如紫胶蜡和微晶蜡、聚乙二醇、以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于水溶性可压缩碳水化合物，例如糖类，包括右旋糖、 蔗糖、异麦芽酮糖(isomaltalose)、果糖、麦芽糖和乳糖、聚右旋糖；糖醇类，包括甘露糖 醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糖 糊精等；水不溶性塑性变形材料，如微晶纤维素或其他纤维素衍生物；水不溶性脆裂材料， 如磷酸二钙、磷酸三钙等；以及它们的混合物。合适的粘合剂包括但不限于干性粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤 维素等；湿性粘合剂，例如水溶性聚合物，包括亲水胶体如海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐 豆胶、卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚 糖、石耳素、普鲁兰多糖、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、果胶、成兰胶(whelan)、鼠李胶 (rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等等；以及它们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基 纤维素、淀粉、微晶纤维素等。合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉 和蜡。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅等。在片芯通过压制制备的实施例中，片芯还可掺入可药用佐剂，包括但不限于防 腐剂；高甜度甜味剂如天冬甜素、安赛蜜、环磺酸盐、糖精、三氯蔗糖等；和其他甜味剂，如 dihydroalcone、甘草素、Monellin 、甜菊苷、Talin 等；调味剂，抗氧化剂，表面活性剂和 着色剂。在本发明的一个实施例中，本发明的剂型包含由平均粒度为约50微米至约500微 米的粉末共混物制成的片芯。在一个实施例中，药物活性剂的平均粒度为约50微米至约 500微米。在另一个实施例中，至少一种赋形剂的平均粒度为约50微米至约500微米，例如 约100至约500微米。在一个这样的实施例中，主赋形剂(例如占片芯重量的至少50%的 赋形剂)的平均粒径为约50微米至约500微米(如约100至约500微米)。在这个大小范 围的颗粒尤其适用于直接压片工艺。在本发明的一个实施例中，片芯可以是由基本上不含水溶性聚合物粘合剂和水合 聚合物的粉末制成的直接压制片。这种压制对于保持即释溶出特性(profile)、使加工和 材料成本减至最低和使剂型的物理和化学稳定性最佳是有利的。在一个实施例中，剂型的 密度大于约0. 9g/cc。在一个实施例中，当用Schleuniger片剂硬度仪测量时，剂型的硬度 大于约7千克力(kilopond)，例如大于约9千克力。Schleuniger片剂硬度仪是这样运作 的它压住2个相对的金属夹具，这两个夹具继而对单个片子施加力量直到检测到破裂，此 时以千克力或千帕为单位测量破裂力。记录5个片子的平均值。在片芯通过直接压片制成的实施例中，可将构成片芯的材料如药物活性剂和赋形 剂共混在一起例如成为干粉，然后输送到能施加压力以形成片芯的设备的腔体中。可使用 任何合适的压片设备，包括例如辊式压片机，如干法制粒机(chilsonator)或递墨辊；或者 常规的压片机。在一个实施例中，可用本领域已知的旋转式压片机通过压制形成片芯。通 常，将定量体积的粉末填充到旋转式压片机的模腔中，该模腔作为“模具台”的一部分从填 充位置旋转到压制位置。在压制位置，粉末在上下冲头之间被压紧，然后所得的片子被下冲 头从模腔中推出。有利的是，直接压片工艺能够尽量少用或不用会对溶出具有负面影响的 水溶性非糖类聚合物粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟乙基纤维素等。在另一个实施例中，可通过在美国专利申请公布No. 20040156902中所述的压片 方法和设备来制备片芯。具体地讲，可用在单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区 和清除区的旋转压制模块来制备片芯，该单个设备具有双排冲模构造。然后可借助真空对 压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任 选的粉末回收系统，以从过滤器回收多余的粉末并将粉末送回冲模。在另一个实施例中，片芯可通过湿法制粒方法制备，其中可将药物活性剂、适当的 赋形剂和湿粘合剂的溶液或分散体(例如含水熟淀粉糊或者聚乙烯吡咯烷酮溶液)进行混合并制粒。合适的湿法制粒设备包括低速剪切混合机(例如行星混合机)、高速剪切混合机 和流化床(包括旋转流化床)。然后可对所得的粒料进行干燥，并任选地与另外的成分(例 如佐剂和/或赋形剂，如润滑剂、着色剂等)进行干法共混。最终的干共混物则适于通过前 面段落中描述的方法进行压制。直接压片和湿法制粒的工艺方法是本领域已知的。片芯包底衣在一个实施例中，片芯包括一个或多个底衣层。在一个实施例中，底衣层基本上 覆盖片芯的表面。底衣的使用是本领域所熟知的，在例如美国专利No. 3，185，626中有所 公开，将该专利以引用方式并入本文中。合适的底衣的例子在美国专利No. 4，683，256、 No. 4，543，370,No. 4，643，894,No. 4，828，841,No. 4，725，441,No. 4，802，924,No. 5，630，871 和No. 6，274，162中有所公开，将所有这些专利以引用方式并入本文中。合适的底衣可包含 一种或多种以下成分纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素； 聚碳水化合物，如黄原胶、淀粉和麦芽糊精；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二 酸二丁酯、柠檬酸三乙酯；植物油，例如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫 酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。在一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约2%至约8%、例如约4%至约 6 %的水溶性纤维素醚和约0. 1 %至约1 %的蓖麻油，如美国专利No. 5，658，589 (其以引用 方式并入本文)中所详细公开的。在另一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约20% 至约50% (例如约25%至约40% )的HPMC ；约45%至约75% (如约50%至约70% )的 麦芽糊精；和约至约10% (如约5%至约10% )的PEG 400。以片芯的干重计，底衣的存在量通常为约0%至约5%。以片芯和任选的底衣的干 重计，干燥的浸涂层的存在量通常为约1.5%至约10%。在一个实施例中，包衣片基本上无底衣。在一个实施例中，包衣片包括穿过包衣片的包衣并延伸至包衣片的片芯的一个或 多个孔口，该包衣片基本上无底衣。在一个实施例中，包衣片包括底衣和外包衣，而外包衣不包覆胶囊形片剂的中间 环形部分(例如，暴露底衣的一部分)。在一个实施例中，中间环形部分暴露具有至少2mm 的宽度的底衣的一部分。在一个实施例中，外包衣的光泽度水平至少比暴露的底衣的光泽 度水平高10% (例如，至少20%)。包衣片的外包衣所谓外包衣是指包衣片的外表面上的包衣。在一个实施例中，外包衣基本上覆盖 所述片芯的表面(即覆盖至少90% )。干燥的浸涂层的平均厚度通常为约40至约400微米。但是，本领域技术人员不 用过多实验就会容易地认识到，浸涂包衣厚度可加以改变，以提供更光滑、更容易吞咽的剂 型，或者实现所需的溶出特性。此外，视基材的形状而定，浸膜包衣的厚度可在基材上的不 同位置变化。例如，基材边缘或拐角处的包衣厚度可比基材主表面的中央处的包衣厚度小 50%至70%。该差异可例如通过使用较厚的底衣或者使用能导致在基材上的增重较高的浸 渍组合物来减至最低。在需要较厚的浸渍包衣的实施例中，我们已发现，可将有效量的增重加强剂(选 自西甲硅油、聚山梨醇酯80和它们的混合物)加到包含成膜剂和任选的增稠剂(如水胶体)、由它们构成和/或基本上由它们构成的成膜组合物中。增重加强剂的用量要足以使包 衣液增重(当在基材上干燥时)例如达至少约10%、达至少约20%或达至少约30%。增重 提升百分数是基于以下两个总重量之差测定的用包含增重加强剂的包衣组合物涂覆的基 材的总重量，和在相似处理条件下用不包含有效量的增重加强剂的包衣组合物涂覆的等同
基材的总重量。在一个实施例中，方法还包括在片剂的不涂覆外包衣的那部分的底衣中产生一个 或多个孔口，以将所述片芯暴露在所述包衣片的表面上，如美国专利申请No. 2005/0152970 中所述。在一个实施例中，方法还包括在外包衣中产生一个或多个孔口以暴露片芯，从而 不是如美国专利申请No. 2005/0152970中所公开通过底衣暴露，而是通过片剂的含有外包 衣的那部分暴露。这是有利的，因为本文所公开的外包衣适宜于激光钻孔，而明胶则不适 宜。由于明胶不适宜于激光钻孔，因此在具有这种明胶包衣的片剂中有必要先暴露底衣再 用激光钻开口。在一个实施例中，外包衣仅覆盖片剂的一部分，如仅覆盖包衣片的一半。片剂的另 一半可包含另一类型的外包衣例如明胶，或者仅仅暴露底衣或片芯。在一个实施例中，外包衣基本上不含着色剂。如本实施例所用，基本上不含定义为 小于1重量％，例如小于0.5重量％的着色剂。在一个实施例中，片芯为双层片芯(其中一 层具有第一颜色，第二层具有第二颜色)，而包衣为半透明的。在一个实施例中，第二层包含 与第一层中的活性成分相同或不同的活性成分。一层可以具有即释药物活性剂，另一层可 以具有调释药物活性剂。在一个实施例中，外包衣为半透明的，并且包含着色剂。在一个实施例中，外包衣 为半透明的，并且基本上不含着色剂。包衣片的外包衣的表面光泽度在一个实施例中，外包衣的表面光泽度为至少150。本文所用的“表面光泽度”应 指用本文实例8中提出的方法以60°入射角测量的光反射率。胶囊样包衣片在一个实施例中，包衣片类似于多色胶囊(例如，包衣片其一端具有一种颜色的 外包衣，另一端具有另一颜色的外包衣)。参见美国专利No. 4，820，524，将其以引用方式并 入本文。在一个实施例中，方法包括将片芯的第一末端浸渍到第一包衣液中，然后还包括 将片芯的第二末端浸渍到第二包衣液中，其中第二包衣液的颜色不同于所述包衣液。在一个实施例中，包衣片包括底衣和外包衣，其中外包衣围绕片芯的约40%至约 60%的表面积。在一个实施例中，该剂型为模仿的胶囊状药物，其包括位于片剂两端的底衣和外 包衣，其中外包衣部分合在一起或重叠在一起。在一个实施例中，该剂型为模仿的胶囊状 药物，其包括位于片剂两端的底衣和外包衣，其中外包衣部分不重叠，从而暴露底衣的一部 分。在一个实施例中，提供了穿过暴露的底衣部分到片芯的至少一个孔口和/或提供了穿 过外包衣到片芯的至少一个孔口。药物活性剂
本发明的剂型包含至少一种药物活性剂。“药物活性剂”是指经美国食品与药物 管理局(U. S. Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何后继实体许可或批准的用于口服以治疗病症或疾病的物质(如化合 物)。合适的药物活性剂包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病 毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗 药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗 剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于抗酸剂，例如含铝活性成分(如碳酸铝、 氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢根活性成分、含铋活性成分(如铝酸铋、碳酸 铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙活性成分(如碳酸钙)、甘氨酸、含镁活性成 分(如氢氧化镁铝、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸根 活性成分(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾活性成分(如碳酸氢钾)、含钠活性成分(如碳酸氢 钠)和硅酸盐；轻泻剂，例如大便软化剂(如多库酯)和刺激性泻剂(如比沙可啶)；H2受 体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁 ；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑和 兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，例如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，例如普卡必利；幽 门螺杆菌(H. pylori)抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，例如次 水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止痛药，例如美沙胺；止吐药，例如昂 丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益 生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胀气药例如聚 二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括在美国专利No. 4，906，478、No. 5，275，822和 No. 6，103，260中所公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于非留体抗炎药(NSAID)，例 如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛 芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，例如塞来考昔；对 乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸 衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳； 和昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可 药用盐和前药。抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、苯茚 胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇 胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、 羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、 布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷 他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、 索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。肌肉松弛剂的例子包括但不限于环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、美索 巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。镇静剂的例子包括但不限于安眠药，例如抗组胺药(如苯海拉明)、艾司佐匹克隆 和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。食欲抑制剂的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们的可 药用盐和前药。麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于达克罗宁、苯佐卡因和果胶以 及它们的可药用盐和前药。合适的他汀类药物的例子包括但不限于阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐 他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐的形式存在，例如酸式/阴离子 盐或碱式/阳离子盐。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸 盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨 酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化 物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化 物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、 酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用的碱式/阳离子盐包括但不限于 铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类 前药将为药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需的药物活性剂。 选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在(例如)以下文献中有所描述-“Design of Prodrugs，，，ed. H. Bundgaard, Elsevier，1985 (前药设计，H. Bundgaard 编辑，Elsevier, 1985年)。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形 式。如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体 存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们另外还可作为非对应异构体存 在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，药物活 性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶型物同样旨在包括在本发明的范 围内。另外，一些药物活性剂可与水形成溶剂化物(例如水合物)或与普通的有机溶剂形 成溶剂化物，这些溶剂化物同样旨在包括在本发明的范围内。在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服后 产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域所知，必 须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和 体重以及其他因素。药物活性剂可以各种形式存在。例如，剂型内的药物活性剂可以是在分子水平上 分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子继而可带包衣或不带包衣。如果药物活性剂 为颗粒形式，则颗粒(不管是否进行包衣)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个 实施例中，这类颗粒为具有约1至约300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，颗粒为细粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1000微米，例如约100至 约800微米。如本领域所知，如果药物活性剂口感恶劣，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。 合适的掩味包衣的例子在美国专利No. 4，851，226、美国专利No. 5，075，114以及美国专利 No. 5，489，436中有所描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过 凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对 乙酉先氨基酚可从 Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商 购获得。在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可 以使用制粒技术来改善药物活性剂的流动性或粒度，使其更适于压片或进行后续的包衣。 适用于进行制粒的粘合剂包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基 甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何制粒方法通 过将药物活性剂与合适的基质颗粒共同成粒而制备。此类制粒方法的例子包括但不限于 高剪切湿法制粒和流化床制粒例如旋转流化床制粒，有关这些方法的细节在“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,3rdedition",Chapter 11,Lachman,Leon et.al, 1986 (工业药剂学理论与实践，第3版，第11章，Lachman, Leon等人，1986年)有所公开。在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素 或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合作为掩味粒子 进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物 占约50%至约95%，而水溶性聚合物占约5%至约50%，并且以掩味的包衣颗粒的重量计， 包衣的重量百分比为约5重量％至约40重量％。在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或药物活性剂的一部分结合到崩 解片部分或糖锭部分中的离子交换树脂上，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送活 性剂。在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶出。在一 个实施例中，崩解片部分中药物活性剂的溶出特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的 USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片，USP24规定，在PH值为5. 8的磷酸盐缓冲液中，以 50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后30分钟内至少80%的剂型中所含的对乙酰氨基酚 从该剂型中释放，对于布洛芬片，USP 24规定，在pH值为7. 2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm 使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80%的剂型中所含的布洛芬从该剂型中 释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性 剂的溶出特性受到调节如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。在一个实施例中，涂覆有本发明的浸涂层的剂型用于即释药物活性剂，即该剂型 的溶出符合包含该药物活性剂的即释片的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片，USP 24规 定，在PH值为5. 8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后30分钟 内至少80%的剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片，USP 24规定， 在pH值为7. 2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后60分钟内至 少80%的剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。^M通过以下实例来举例说明本发明的具体实施例。本发明并不受限于在这些实例中 所示出的具体限定。实例1 压制型胶囊形片剂片芯制粒将4. Okg表1中的制粒材料在Glatt GCPG 5/9顶喷流化床包衣机(Glatt， Ramsey, NJ)中混合。将溶于纯化水得到的7重量％的玉米淀粉(NF级)制粒溶液以大约 20g/分钟的速度喷到包衣机内的共混物上(25-30°C的产品温度和2巴的雾化气压)，并干 燥到35 0C 0表1 制粒材料
权利要求
一种制备包衣片的方法，所述方法包括将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液含有至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，所述淀粉具有至少约50％的直链淀粉含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种淀粉为豌豆淀粉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述外包衣另外包含至少一种树胶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种树胶选自黄原胶、刺槐豆胶、塔拉 胶、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液同时包含黄原胶和刺槐豆胶。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种淀粉与所述至少一种树胶的重量比 为约250 1至约100 1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述外包衣另外包含至少一种增塑剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸 三乙酯和柠檬酸三丁酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣液的总重量计，所述包衣液包含约 10%至约40%的所述至少一种淀粉。
10.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣液的总重量计，所述包衣液包含a)约至约35%的豌豆淀粉；b)约0.01%至约0. 5%的刺槐豆胶；c)约0.01%至约0.5%的黄原胶；以及c)约至约10%的甘油。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述片芯具有第一末端和第二末端，所述方法包 括将所述片芯的所述第一末端浸渍到所述包衣液中，并干燥所述浸渍的第一末端以在所述 第一末端上形成外包衣，所述方法还包括将所述第二末端浸渍到第二包衣液中，并干燥所述浸渍的第二末端以 在所述第二末端上形成第二外包衣，其中所述第二包衣液还包含至少一种所述淀粉，并且 其中所述第二包衣液的颜色不同于所述第一包衣液。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在所述包衣中产生一个或多个 孔口，以使所述片芯暴露在所述包衣片的表面上。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液的粘度为约400至约3000厘泊。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体介质包含水。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液的固形物百分数为约20%至约45%。
16.一种包衣片，所述包衣片通过权利要求1所述的方法制备。
17.根据权利要求16所述的包衣片，其中以所述外包衣的总干重计，所述所得的外包 衣包含约75%至约99%的所述至少一种淀粉。
18.根据权利要求16所述的包衣片，其中以所述包衣的总干重计，所述包衣包含a)约70%至约99%的豌豆淀粉，按所述淀粉的重量计，所述豌豆淀粉具有至少约50% 的直链淀粉含量；b)约0.05%至约的刺槐豆胶；b)约0. 05%至约的黄原胶；以及c)约0.5%至约15%的甘油。
19.一种制备包衣片的方法，所述方法包括将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并 干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液包含豌豆淀粉。
20.一种包衣片，所述包衣片通过权利要求19所述的方法制备。
全文摘要
本发明涉及通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液含有至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，所述淀粉具有至少约50％的直链淀粉含量。
文档编号A61K9/28GK101945649SQ200980105746
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月19日
发明者J·-C·陈 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
包含具有高直链淀粉含量的淀粉的浸涂组合物
背景技术：
硬胶囊剂在传统上是处方药和非处方(OTC)药的常用剂型，许多患者偏好胶囊剂 甚于片剂，感觉胶囊更容易吞咽。胶囊产品的一种替代形式是胶囊形片剂，其为长椭圆形实 心片剂，常涂覆有各种聚合物例如纤维素醚以改善它们的美观、稳定性和可吞咽性。通常， 将这类聚合物通过喷雾由有机溶剂的溶液或由水溶液或分散体涂敷到片剂上。然而，这种 喷涂的片剂缺乏硬胶囊剂的光亮表面和雅致。另外，在胶囊形片剂每一端上喷涂不同颜色 的包衣在商业上是不可行的。胶囊产品的另一种替代形式是胶囊锭，其为通过将细长片剂的两半边分别浸 渍到两种不同颜色的明胶溶液中制备而成的剂型，光亮雅观，深受消费者喜爱。参见美 国专利 No. 4，820，524、No. 5，538，125、No. 5，685，589、No. 5，770，225、No. 5，198，227 和 No. 5，296，233，将这些专利全部以引用方式并入本文。一种以名称“geltab”市售的类似 剂型通过将凸圆形片剂的两半边分别浸渍到不同颜色的明胶溶液中制备而成，如美国专利 No. 5，228，916,No. 5，436，026和No. 5，679，406中所述，将这些专利全部以引用方式并入本 文。然而，使用明胶作为药物包衣材料存在某些缺点和局限，包括由于明胶发生交联 而造成在长期储存后溶出速率有可能下降，以及在加工过程中明胶溶液有可能受到微生物 污染。希望找到一种浸涂材料，其不但能产生与明胶包衣剂型相似的雅观、光亮、高光泽 度和消费者喜爱的剂型，而且不存在明胶的局限，特别是上述的那些局限。
发明内容
在一个方面，本发明的特征在于通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂 的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍片芯以在片芯上形成外包衣，其中包衣液含有至 少一种淀粉，以淀粉的重量计，该淀粉具有至少约50%的直链淀粉含量。在一个方面，本发明的特征在于通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂 的片芯浸渍到包衣液中，并干燥浸渍过的片芯以在片芯上形成外包衣，其中包衣液含有豌 豆淀粉。根据本发明的详细说明和权利要求书，本发明的其他方面、特征和优点将显而易 见。
具体实施例方式据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体 实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部 分。除非另有定义，否则本文使用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技 术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。本文所用的所有百分比均按重量计，除非另外指明。
本文所用的“片剂”指任何形状或大小的压制或模制实心剂型。本文所用的“胶囊 形片剂”指实心、长椭圆形片剂。如本文关于非聚合物材料所用的“水溶性”应意指从微溶到极易溶，即溶解1份非 聚合物水溶性溶质所需的水不到100份。参见Remington :The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 1625-30 (20th Ed, 2000) (Remington 药物科学与实 践，Alfonso R. Gennaro编辑，第1625-1630页，第20版，2000年)。本文对聚合物材料所 用的“水溶性”应意指该聚合物可在水中溶胀并可在分子水平上分散，从而形成均相分散体 或胶态“溶液”。包衣液如上所述，在一个实施例中，本发明涉及通过将包含活性剂的片芯浸渍到包衣液 中来制备包衣片的方法。包衣液包含至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，该淀粉具有至少 约50%的直链淀粉含量。在一个实施例中，包衣液还可以包含至少一种树胶和/或至少一 种增塑剂。然后干燥浸渍过的片芯(例如以将液体介质除去)，之后包衣液在片芯上形成外 包衣，得到包衣片。在一个实施例中，包衣液包含至少一种树胶，所述至少一种淀粉的重量(即如果 包含不止一种淀粉的话，则为它们的总重量)与所述至少一种树胶的重量(即如果包含不 止一种树胶的话，则为它们的总重量)之比为约250 1至约100 1(例如约200 1至 约150 1)。在一个实施例中，包衣液包含至少一种增塑剂，所述至少一种淀粉的重量(即 如果包含不止一种淀粉的话，则为它们的总重量)与所述至少一种增塑剂的重量(即如果 包含不止一种增塑剂的话，则为它们的总重量)之比为约20 1至约2 1(例如约15 1 至约3 1)。在一个实施例中，包衣液为分散体的形式。在一个实施例中，以包衣液的总重量 计，包衣液包含的液体介质的量为约50 %至约85 % (例如约55 %至约80 %，例如约60 %至 约75% )。合适的液体介质的例子包括但不限于水；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；有机溶 剂，例如二氯甲烷、丙酮等；以及它们的混合物。在一个实施例中，液体介质包括水。以所得 的成膜分散体的总重量计，成膜分散体通常具有约15%至约50%、例如约20%至约45%或 约25%至约35%的固含量。在一个实施例中，以包衣液的总重量计，包衣液包含(i)约10%至约40% (例如 约20至约30% )的至少一种淀粉；(ii)任选地约至约15% (例如约1. 5%至约10% ) 的至少一种增塑剂；以及(iii)任选地约0.01%至约0.5% (例如约0.05至约0. 25%)的 至少一种树胶。在一个实施例中，用装有31号转子的布氏粘度计在45°C下测量，包衣液的粘度为 约400厘泊至约3000厘泊，例如约1000厘泊至约1800厘泊，例如约1300至约1500厘泊。在一个实施例中，以外包衣的总干重计，所得包衣包含(i)约70%至约99% (例 如约80%至约95% )的至少一种淀粉；(ii)任选地约0. 5%至约25% (例如约5%至约 10%)的至少一种增塑剂；以及(iii)任选地约0.05%至约(例如约0. 1至约0. 75%) 的至少一种树胶。
在一个实施例中，包衣液和随后干燥的包衣基本上不含明胶。所谓“基本上不含” 在本文中定义为小于(如含量小于约0. 1%，如小于0.01%，例如含量为0% )。在另一 个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不含牛源性物质。在另一个实施例中，包衣液和 所得的外包衣基本上不含水性胶体。在另一个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不 含增塑剂。在另一个实施例中，包衣液和所得的外包衣基本上不含瓜耳胶。出乎意料地发现，可使用与用于生产浸渍模塑的明胶包衣片相同的设备和相似的 工艺条件范围，将基材浸渍到本发明的这类包衣液中。例如，可使用本发明的含水分散体， 通过已知的明胶浸渍工艺参数和设备对片剂进行包衣。这种设备和工艺条件的细节是本领 域已知的，在例如美国专利No. 4，820，524中有所公开，将该专利以引用方式并入本文。本 文所公开的包衣液还可有利地制备成其固形物百分含量显著高于可用于含其他类型聚合 物的包衣液(如水胶体)的固形物百分含量。我们出乎意料地发现，通过将片芯浸渍到本发明的包衣液中形成的包衣具有可与 明胶包衣相当的优良性质，例如抗裂性、硬度、厚度、颜色均勻度、光滑度和光泽度。通常，本 发明所得的外包衣具有的表面光泽度大于约150，例如大于约190，例如大于约210或大于 250。另外，用本发明的包衣液浸涂的片剂在几个重要方面优于用常规的明胶基包衣料 浸涂的片剂。出乎意料并且有利的是，干燥的由本发明组合物构成的包衣还比干燥的明胶 基浸渍组合物含有更少的气泡。而且，本发明的浸涂组合物具有比通过本领域已知的喷涂 方法涂敷的相似包衣更高的光泽度。本发明的浸涂组合物还具有与含明胶的浸渍包衣或浸 挂包衣(enrobing coating)相似的光泽度，后两种包衣目前被认为是高光泽度包衣的业内 基准。参见例如美国专利No. 6，274，162 (标准的市售凝胶浸渍片剂或明胶浸挂片剂的典型 光泽度读数在约200至240光泽度单位的范围内，标准的市售糖衣药物的光泽度读数在177 至209光泽度单位的范围内，而新的高光泽包衣体系的光泽度读数在约148至约243光泽 度单位的范围内)。具有盲链淀粉含量的淀粉淀粉为生物聚合物体系，其通常主要包含两种多糖-直链淀粉和支链淀粉。如上 所述，用于片剂的包衣液和所得的外包衣包含按淀粉的重量计直链淀粉含量占至少约50% (例如至少约60%)的淀粉。所谓“直链淀粉含量”是指淀粉中所含的直链淀粉的重量百 分比。淀粉的直链淀粉含量可使用本领域已知的分析方法测得(例如，如Williams，PC等 人在下列文献中提出的方法“A rapid colorimetric procedure for estimating the amylose contents on starch and flours”· Cereal Chemistry，47 :411_20 (1970)(用于估 测淀粉和面粉中直链淀粉含量的快速比色法，谷物化学，1970年第47期第411-420页))。 术语“淀粉”包括未改性的淀粉以及官能团被改性的淀粉，例如通过C2-C8羟烷基(如羟丙 基或羟乙基)加成改性的淀粉。按淀粉的重量计，具有至少约50%的直链淀粉含量的淀粉的例子包括衍生自豌豆 的淀粉(以下简称“豌豆淀粉”)。术语“豌豆淀粉”包括未改性的豌豆淀粉和其中官能团 (如羟基)被改性(例如，用C2-C8羟烷基(如羟丙基或羟乙基)取代)的豌豆淀粉。此类改 性豌豆淀粉的例子包括Lycoat RS780 (得自 Roquette Freres, 62136 Lestrem France), 其中豌豆淀粉6. 2%的羟基被羟丙基取代。
增塑剂用于该剂型的包衣液和所得的外包衣包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂的例 子包括但不限于甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。合适的增塑剂有 助于防止所得的包衣在干燥过程中开裂。MI2如上所述，片剂的包衣液和所得的外包衣包含一种或多种树胶。此类树胶的例子 包括但不限于黄原胶、刺槐豆胶和塔拉胶、以及它们的混合物。在一个实施例中，片剂的包 衣液和所得的外包衣包含第一树胶和第二树胶。在一个实施例中，第一树胶为黄原胶，第二 树胶为刺槐豆胶。合适的黄原胶包括以商品名“Keltrol 1000","Xantrol 180”或“K9B310”得自 C. P. Kelco Company (Atlanta,GA)的那些。合适的刺槐豆胶包括得自 LBG Sicilia (Ragusa, Italy)的那些。非树胶增稠剂在一个实施例中，片剂的包衣液和所得的外包衣还包含一种或多种增稠剂，其中 这些增稠剂不是树胶。此类增稠剂的例子包括但不限于角叉菜胶(如λ角叉菜胶和κ角 叉菜胶)、聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素以及它们的混合物。在一个实施例中， 以所得的外包衣的总干重计，包衣包含约0. 5%至约2%的一种或多种增稠剂(例如角叉菜 胶)。其他成分任选地，包衣液和所得的外包衣可包含其他成分，例如以包衣液的总重量计，包 含约0%至约2%的防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、约0%至约14%的 遮光剂如二氧化钛和/或约0%至约14%的着色剂。参见Remington :The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp.858-893 (20th Ed,2000)(Remington 药物科学与实践，Alfonso R. Gennaro编辑，第858-893页，第20版，2000年)，将其以引用 方式并入本文。着色剂的例子包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕吨染料、靛 青类染料、铁氧化物、铁氢氧化物、二氧化钛、天然染料、以及它们的混合物。更具体地讲，合 适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性艳绿BSjI 2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C 红 33、D+C 红 22、D+C 红 26、D+C 红 28、D+C 黄 10、FD+C 黄 5、FD+C 黄 6、FD+C 红 3、FD+C 红 40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化 钛、核黄素、胡萝卜烯类、花色素苷、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖和甜菜苷、以 及它们的混合物。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣可包含甜味剂。合适的甜味剂包括但不 限于天冬甜素、安赛蜜、三氯蔗糖和糖精以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，甜味剂 添加到包衣中的水平可为约0. 01至约30%，例如约0. 05至约5%，例如约0. 05至约3%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含酸化剂。合适的酸化剂包括但不限 于柠檬酸、苹果酸、富马酸和抗坏血酸以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，酸化剂添 加到包衣中的水平可为约0. 01至约20%，例如约0. 05至约10%，例如约0. 05至约5%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含温热剂、调味剂或凉爽剂。温热剂的例子包括但不限于辣椒素。凉爽剂的例子包括但不限于挥发性清凉剂，如薄荷醇或琥珀酸 单薄荷酯，或者非挥发性清凉剂，如得自International Flavors and Fragrances (IFF)的 "Cooler #2”清凉剂。以干燥包衣的重量计，温热剂、调味剂和/或凉爽剂添加到包衣中的 水平可为约0. 005至约20%，例如约0. 01至约10%，例如约0. 01至约5%。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含分散但不溶于液体中的特效颜料。 特效颜料的例子包括但不限于云母、candurin、二氧化硅薄片、铝薄片、金薄片和二氧化钛 薄片以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，特效颜料添加到包衣中的水平可为约0. 01 至约40 %，例如约0. 05至约30 %，例如约0. 05至约10 %。在一个实施例中，包衣液和所得的外包衣包含起缓冲作用以保持pH值的盐。合适 的盐包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐(如柠檬酸钠和柠檬酸钙)和碳酸氢盐(如碳酸氢钠 或碳酸氢钾)。包衣片的片芯如上所述，包衣片包含具有药物活性剂的片芯。片芯还可以任选地包含子片芯 (sub-core)(也可以称为“插片芯”(insert))，其可通过任何方法制备，例如压制或模制，且 可任选地含有一种或多种药物活性剂。本发明的片芯可通过任何合适的方法制备，包括例如压制和模制，且由其制备方 法而定，通常包含药物活性剂和多种赋形剂(如可用于给剂型的片芯赋予所需的物理特性 的无活性成分)。在片芯为压制剂型(例如压制片)的实施例中，片芯可由压制粉末获得。粉末可 含有药物活性剂并任选地包含各种赋形剂，如粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，这是常规 的，或者粉末可包含医药或非医药性质的其他颗粒材料，如用于压片的无活性安慰剂共混 物、糖果共混物等。一种具体的配方包含药物活性剂、作为赋形剂的塑性变形可压缩材料和 任选的其他赋形剂，如崩解剂和润滑剂，在美国专利申请公布No. 20030068373中有更详细 的描述。在压片过程中，塑性变形可压缩材料通过上冲和/或下冲表面呈现出微起伏的形 状。用于这些实施例的合适的塑性变形可压缩材料包括但不限于微晶纤维素、蜡、脂 肪、单甘油酯和双甘油酯以及它们的衍生物和混合物等。在某些随后使塑性变形可压缩材 料熔化并吸收到片剂中的实施例中，塑性变形可压缩材料可选自低熔点塑性变形可压缩材 料，如塑性变形可压缩粉状蜡，如紫胶蜡和微晶蜡、聚乙二醇、以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于水溶性可压缩碳水化合物，例如糖类，包括右旋糖、 蔗糖、异麦芽酮糖(isomaltalose)、果糖、麦芽糖和乳糖、聚右旋糖；糖醇类，包括甘露糖 醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糖 糊精等；水不溶性塑性变形材料，如微晶纤维素或其他纤维素衍生物；水不溶性脆裂材料， 如磷酸二钙、磷酸三钙等；以及它们的混合物。合适的粘合剂包括但不限于干性粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤 维素等；湿性粘合剂，例如水溶性聚合物，包括亲水胶体如海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐 豆胶、卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚 糖、石耳素、普鲁兰多糖、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、果胶、成兰胶(whelan)、鼠李胶 (rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等等；以及它们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基 纤维素、淀粉、微晶纤维素等。合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉 和蜡。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅等。在片芯通过压制制备的实施例中，片芯还可掺入可药用佐剂，包括但不限于防 腐剂；高甜度甜味剂如天冬甜素、安赛蜜、环磺酸盐、糖精、三氯蔗糖等；和其他甜味剂，如 dihydroalcone、甘草素、Monellin 、甜菊苷、Talin 等；调味剂，抗氧化剂，表面活性剂和 着色剂。在本发明的一个实施例中，本发明的剂型包含由平均粒度为约50微米至约500微 米的粉末共混物制成的片芯。在一个实施例中，药物活性剂的平均粒度为约50微米至约 500微米。在另一个实施例中，至少一种赋形剂的平均粒度为约50微米至约500微米，例如 约100至约500微米。在一个这样的实施例中，主赋形剂(例如占片芯重量的至少50%的 赋形剂)的平均粒径为约50微米至约500微米(如约100至约500微米)。在这个大小范 围的颗粒尤其适用于直接压片工艺。在本发明的一个实施例中，片芯可以是由基本上不含水溶性聚合物粘合剂和水合 聚合物的粉末制成的直接压制片。这种压制对于保持即释溶出特性(profile)、使加工和 材料成本减至最低和使剂型的物理和化学稳定性最佳是有利的。在一个实施例中，剂型的 密度大于约0. 9g/cc。在一个实施例中，当用Schleuniger片剂硬度仪测量时，剂型的硬度 大于约7千克力(kilopond)，例如大于约9千克力。Schleuniger片剂硬度仪是这样运作 的它压住2个相对的金属夹具，这两个夹具继而对单个片子施加力量直到检测到破裂，此 时以千克力或千帕为单位测量破裂力。记录5个片子的平均值。在片芯通过直接压片制成的实施例中，可将构成片芯的材料如药物活性剂和赋形 剂共混在一起例如成为干粉，然后输送到能施加压力以形成片芯的设备的腔体中。可使用 任何合适的压片设备，包括例如辊式压片机，如干法制粒机(chilsonator)或递墨辊；或者 常规的压片机。在一个实施例中，可用本领域已知的旋转式压片机通过压制形成片芯。通 常，将定量体积的粉末填充到旋转式压片机的模腔中，该模腔作为“模具台”的一部分从填 充位置旋转到压制位置。在压制位置，粉末在上下冲头之间被压紧，然后所得的片子被下冲 头从模腔中推出。有利的是，直接压片工艺能够尽量少用或不用会对溶出具有负面影响的 水溶性非糖类聚合物粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟乙基纤维素等。在另一个实施例中，可通过在美国专利申请公布No. 20040156902中所述的压片 方法和设备来制备片芯。具体地讲，可用在单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区 和清除区的旋转压制模块来制备片芯，该单个设备具有双排冲模构造。然后可借助真空对 压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任 选的粉末回收系统，以从过滤器回收多余的粉末并将粉末送回冲模。在另一个实施例中，片芯可通过湿法制粒方法制备，其中可将药物活性剂、适当的 赋形剂和湿粘合剂的溶液或分散体(例如含水熟淀粉糊或者聚乙烯吡咯烷酮溶液)进行混合并制粒。合适的湿法制粒设备包括低速剪切混合机(例如行星混合机)、高速剪切混合机 和流化床(包括旋转流化床)。然后可对所得的粒料进行干燥，并任选地与另外的成分(例 如佐剂和/或赋形剂，如润滑剂、着色剂等)进行干法共混。最终的干共混物则适于通过前 面段落中描述的方法进行压制。直接压片和湿法制粒的工艺方法是本领域已知的。片芯包底衣在一个实施例中，片芯包括一个或多个底衣层。在一个实施例中，底衣层基本上 覆盖片芯的表面。底衣的使用是本领域所熟知的，在例如美国专利No. 3，185，626中有所 公开，将该专利以引用方式并入本文中。合适的底衣的例子在美国专利No. 4，683，256、 No. 4，543，370,No. 4，643，894,No. 4，828，841,No. 4，725，441,No. 4，802，924,No. 5，630，871 和No. 6，274，162中有所公开，将所有这些专利以引用方式并入本文中。合适的底衣可包含 一种或多种以下成分纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素； 聚碳水化合物，如黄原胶、淀粉和麦芽糊精；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二 酸二丁酯、柠檬酸三乙酯；植物油，例如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫 酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。在一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约2%至约8%、例如约4%至约 6 %的水溶性纤维素醚和约0. 1 %至约1 %的蓖麻油，如美国专利No. 5，658，589 (其以引用 方式并入本文)中所详细公开的。在另一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约20% 至约50% (例如约25%至约40% )的HPMC ；约45%至约75% (如约50%至约70% )的 麦芽糊精；和约至约10% (如约5%至约10% )的PEG 400。以片芯的干重计，底衣的存在量通常为约0%至约5%。以片芯和任选的底衣的干 重计，干燥的浸涂层的存在量通常为约1.5%至约10%。在一个实施例中，包衣片基本上无底衣。在一个实施例中，包衣片包括穿过包衣片的包衣并延伸至包衣片的片芯的一个或 多个孔口，该包衣片基本上无底衣。在一个实施例中，包衣片包括底衣和外包衣，而外包衣不包覆胶囊形片剂的中间 环形部分(例如，暴露底衣的一部分)。在一个实施例中，中间环形部分暴露具有至少2mm 的宽度的底衣的一部分。在一个实施例中，外包衣的光泽度水平至少比暴露的底衣的光泽 度水平高10% (例如，至少20%)。包衣片的外包衣所谓外包衣是指包衣片的外表面上的包衣。在一个实施例中，外包衣基本上覆盖 所述片芯的表面(即覆盖至少90% )。干燥的浸涂层的平均厚度通常为约40至约400微米。但是，本领域技术人员不 用过多实验就会容易地认识到，浸涂包衣厚度可加以改变，以提供更光滑、更容易吞咽的剂 型，或者实现所需的溶出特性。此外，视基材的形状而定，浸膜包衣的厚度可在基材上的不 同位置变化。例如，基材边缘或拐角处的包衣厚度可比基材主表面的中央处的包衣厚度小 50%至70%。该差异可例如通过使用较厚的底衣或者使用能导致在基材上的增重较高的浸 渍组合物来减至最低。在需要较厚的浸渍包衣的实施例中，我们已发现，可将有效量的增重加强剂(选 自西甲硅油、聚山梨醇酯80和它们的混合物)加到包含成膜剂和任选的增稠剂(如水胶体)、由它们构成和/或基本上由它们构成的成膜组合物中。增重加强剂的用量要足以使包 衣液增重(当在基材上干燥时)例如达至少约10%、达至少约20%或达至少约30%。增重 提升百分数是基于以下两个总重量之差测定的用包含增重加强剂的包衣组合物涂覆的基 材的总重量，和在相似处理条件下用不包含有效量的增重加强剂的包衣组合物涂覆的等同
基材的总重量。在一个实施例中，方法还包括在片剂的不涂覆外包衣的那部分的底衣中产生一个 或多个孔口，以将所述片芯暴露在所述包衣片的表面上，如美国专利申请No. 2005/0152970 中所述。在一个实施例中，方法还包括在外包衣中产生一个或多个孔口以暴露片芯，从而 不是如美国专利申请No. 2005/0152970中所公开通过底衣暴露，而是通过片剂的含有外包 衣的那部分暴露。这是有利的，因为本文所公开的外包衣适宜于激光钻孔，而明胶则不适 宜。由于明胶不适宜于激光钻孔，因此在具有这种明胶包衣的片剂中有必要先暴露底衣再 用激光钻开口。在一个实施例中，外包衣仅覆盖片剂的一部分，如仅覆盖包衣片的一半。片剂的另 一半可包含另一类型的外包衣例如明胶，或者仅仅暴露底衣或片芯。在一个实施例中，外包衣基本上不含着色剂。如本实施例所用，基本上不含定义为 小于1重量％，例如小于0.5重量％的着色剂。在一个实施例中，片芯为双层片芯(其中一 层具有第一颜色，第二层具有第二颜色)，而包衣为半透明的。在一个实施例中，第二层包含 与第一层中的活性成分相同或不同的活性成分。一层可以具有即释药物活性剂，另一层可 以具有调释药物活性剂。在一个实施例中，外包衣为半透明的，并且包含着色剂。在一个实施例中，外包衣 为半透明的，并且基本上不含着色剂。包衣片的外包衣的表面光泽度在一个实施例中，外包衣的表面光泽度为至少150。本文所用的“表面光泽度”应 指用本文实例8中提出的方法以60°入射角测量的光反射率。胶囊样包衣片在一个实施例中，包衣片类似于多色胶囊(例如，包衣片其一端具有一种颜色的 外包衣，另一端具有另一颜色的外包衣)。参见美国专利No. 4，820，524，将其以引用方式并 入本文。在一个实施例中，方法包括将片芯的第一末端浸渍到第一包衣液中，然后还包括 将片芯的第二末端浸渍到第二包衣液中，其中第二包衣液的颜色不同于所述包衣液。在一个实施例中，包衣片包括底衣和外包衣，其中外包衣围绕片芯的约40%至约 60%的表面积。在一个实施例中，该剂型为模仿的胶囊状药物，其包括位于片剂两端的底衣和外 包衣，其中外包衣部分合在一起或重叠在一起。在一个实施例中，该剂型为模仿的胶囊状 药物，其包括位于片剂两端的底衣和外包衣，其中外包衣部分不重叠，从而暴露底衣的一部 分。在一个实施例中，提供了穿过暴露的底衣部分到片芯的至少一个孔口和/或提供了穿 过外包衣到片芯的至少一个孔口。药物活性剂
本发明的剂型包含至少一种药物活性剂。“药物活性剂”是指经美国食品与药物 管理局(U. S. Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何后继实体许可或批准的用于口服以治疗病症或疾病的物质(如化合 物)。合适的药物活性剂包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病 毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗 药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗 剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于抗酸剂，例如含铝活性成分(如碳酸铝、 氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢根活性成分、含铋活性成分(如铝酸铋、碳酸 铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙活性成分(如碳酸钙)、甘氨酸、含镁活性成 分(如氢氧化镁铝、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸根 活性成分(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾活性成分(如碳酸氢钾)、含钠活性成分(如碳酸氢 钠)和硅酸盐；轻泻剂，例如大便软化剂(如多库酯)和刺激性泻剂(如比沙可啶)；H2受 体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁 ；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑和 兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，例如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，例如普卡必利；幽 门螺杆菌(H. pylori)抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，例如次 水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止痛药，例如美沙胺；止吐药，例如昂 丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益 生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胀气药例如聚 二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括在美国专利No. 4，906，478、No. 5，275，822和 No. 6，103，260中所公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于非留体抗炎药(NSAID)，例 如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛 芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，例如塞来考昔；对 乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸 衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳； 和昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可 药用盐和前药。抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、苯茚 胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇 胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、 羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、 布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷 他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、 索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。肌肉松弛剂的例子包括但不限于环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、美索 巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。镇静剂的例子包括但不限于安眠药，例如抗组胺药(如苯海拉明)、艾司佐匹克隆 和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。食欲抑制剂的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们的可 药用盐和前药。麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于达克罗宁、苯佐卡因和果胶以 及它们的可药用盐和前药。合适的他汀类药物的例子包括但不限于阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐 他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐的形式存在，例如酸式/阴离子 盐或碱式/阳离子盐。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸 盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨 酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化 物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化 物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、 酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用的碱式/阳离子盐包括但不限于 铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类 前药将为药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需的药物活性剂。 选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在(例如)以下文献中有所描述-“Design of Prodrugs，，，ed. H. Bundgaard, Elsevier，1985 (前药设计，H. Bundgaard 编辑，Elsevier, 1985年)。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形 式。如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体 存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们另外还可作为非对应异构体存 在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，药物活 性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶型物同样旨在包括在本发明的范 围内。另外，一些药物活性剂可与水形成溶剂化物(例如水合物)或与普通的有机溶剂形 成溶剂化物，这些溶剂化物同样旨在包括在本发明的范围内。在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服后 产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域所知，必 须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和 体重以及其他因素。药物活性剂可以各种形式存在。例如，剂型内的药物活性剂可以是在分子水平上 分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子继而可带包衣或不带包衣。如果药物活性剂 为颗粒形式，则颗粒(不管是否进行包衣)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个 实施例中，这类颗粒为具有约1至约300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，颗粒为细粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1000微米，例如约100至 约800微米。如本领域所知，如果药物活性剂口感恶劣，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。 合适的掩味包衣的例子在美国专利No. 4，851，226、美国专利No. 5，075，114以及美国专利 No. 5，489，436中有所描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过 凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对 乙酉先氨基酚可从 Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商 购获得。在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可 以使用制粒技术来改善药物活性剂的流动性或粒度，使其更适于压片或进行后续的包衣。 适用于进行制粒的粘合剂包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基 甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何制粒方法通 过将药物活性剂与合适的基质颗粒共同成粒而制备。此类制粒方法的例子包括但不限于 高剪切湿法制粒和流化床制粒例如旋转流化床制粒，有关这些方法的细节在“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,3rdedition",Chapter 11,Lachman,Leon et.al, 1986 (工业药剂学理论与实践，第3版，第11章，Lachman, Leon等人，1986年)有所公开。在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素 或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合作为掩味粒子 进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物 占约50%至约95%，而水溶性聚合物占约5%至约50%，并且以掩味的包衣颗粒的重量计， 包衣的重量百分比为约5重量％至约40重量％。在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或药物活性剂的一部分结合到崩 解片部分或糖锭部分中的离子交换树脂上，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送活 性剂。在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶出。在一 个实施例中，崩解片部分中药物活性剂的溶出特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的 USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片，USP24规定，在PH值为5. 8的磷酸盐缓冲液中，以 50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后30分钟内至少80%的剂型中所含的对乙酰氨基酚 从该剂型中释放，对于布洛芬片，USP 24规定，在pH值为7. 2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm 使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80%的剂型中所含的布洛芬从该剂型中 释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性 剂的溶出特性受到调节如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。在一个实施例中，涂覆有本发明的浸涂层的剂型用于即释药物活性剂，即该剂型 的溶出符合包含该药物活性剂的即释片的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片，USP 24规 定，在PH值为5. 8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后30分钟 内至少80%的剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片，USP 24规定， 在pH值为7. 2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2 (桨式)，在给药后60分钟内至 少80%的剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。^M通过以下实例来举例说明本发明的具体实施例。本发明并不受限于在这些实例中 所示出的具体限定。实例1 压制型胶囊形片剂片芯制粒将4. Okg表1中的制粒材料在Glatt GCPG 5/9顶喷流化床包衣机(Glatt， Ramsey, NJ)中混合。将溶于纯化水得到的7重量％的玉米淀粉(NF级)制粒溶液以大约 20g/分钟的速度喷到包衣机内的共混物上(25-30°C的产品温度和2巴的雾化气压)，并干 燥到35 0C 0表1 制粒材料
权利要求
一种制备包衣片的方法，所述方法包括将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液含有至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，所述淀粉具有至少约50％的直链淀粉含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种淀粉为豌豆淀粉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述外包衣另外包含至少一种树胶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种树胶选自黄原胶、刺槐豆胶、塔拉 胶、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液同时包含黄原胶和刺槐豆胶。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种淀粉与所述至少一种树胶的重量比 为约250 1至约100 1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述外包衣另外包含至少一种增塑剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸 三乙酯和柠檬酸三丁酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣液的总重量计，所述包衣液包含约 10%至约40%的所述至少一种淀粉。
10.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣液的总重量计，所述包衣液包含a)约至约35%的豌豆淀粉；b)约0.01%至约0. 5%的刺槐豆胶；c)约0.01%至约0.5%的黄原胶；以及c)约至约10%的甘油。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述片芯具有第一末端和第二末端，所述方法包 括将所述片芯的所述第一末端浸渍到所述包衣液中，并干燥所述浸渍的第一末端以在所述 第一末端上形成外包衣，所述方法还包括将所述第二末端浸渍到第二包衣液中，并干燥所述浸渍的第二末端以 在所述第二末端上形成第二外包衣，其中所述第二包衣液还包含至少一种所述淀粉，并且 其中所述第二包衣液的颜色不同于所述第一包衣液。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在所述包衣中产生一个或多个 孔口，以使所述片芯暴露在所述包衣片的表面上。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液的粘度为约400至约3000厘泊。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体介质包含水。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液的固形物百分数为约20%至约45%。
16.一种包衣片，所述包衣片通过权利要求1所述的方法制备。
17.根据权利要求16所述的包衣片，其中以所述外包衣的总干重计，所述所得的外包 衣包含约75%至约99%的所述至少一种淀粉。
18.根据权利要求16所述的包衣片，其中以所述包衣的总干重计，所述包衣包含a)约70%至约99%的豌豆淀粉，按所述淀粉的重量计，所述豌豆淀粉具有至少约50% 的直链淀粉含量；b)约0.05%至约的刺槐豆胶；b)约0. 05%至约的黄原胶；以及c)约0.5%至约15%的甘油。
19.一种制备包衣片的方法，所述方法包括将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并 干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液包含豌豆淀粉。
20.一种包衣片，所述包衣片通过权利要求19所述的方法制备。
全文摘要
本发明涉及通过下列步骤制备包衣片的方法将含有活性剂的片芯浸渍到包衣液中，并干燥所述浸渍过的片芯以在所述片芯上形成外包衣，其中所述包衣液含有至少一种淀粉，以所述淀粉的重量计，所述淀粉具有至少约50％的直链淀粉含量。
文档编号A61K9/28GK101945649SQ200980105746
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月19日
发明者J·-C·陈 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
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