对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物的制作方法
专利名称：对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含氮双环化合物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物，和它 们的药物用途。
背景技术：
急性疼痛在警示生物面临的危险或损伤方面发挥重要生理学作用，慢性疼痛与急 性疼痛不同，它不起任何保护作用。慢性疼痛可以分为两种主要类型慢性炎症性疼痛和神经病性疼痛。后者由可以 是感染性、代谢性、血管或其他的病因引起的神经通路直接损伤所导致。在慢性炎症性疼痛 中，损伤的组织释放产生疼痛因子，该因子反过来损伤神经末端，产生有害机理，该机理保 持感受疼痛和使其可以感受疼痛。神经病性和炎症性起源的慢性疼痛都是极度未满足的需求医药状况的重要流行 病学方面，即目前需要显著改善的治疗领域，因为存在不良有效治疗和过多重要有害的副 作用。患有由现代肿瘤学使用的抗肿瘤治疗导致的医源性神经病疼痛的患者数量增加。 具体地说，更经常导致疼痛性神经病产生的药物包括紫杉醇衍生药物、顺钼和长春新碱。目 前不存在针对这类疼痛的有效和/或良好耐受的治疗。实际上，以药物治疗指数为基础，经 典的有效的镇痛药物，例如拉莫三嗪(Renno S. I. 2006J. Clin. Onco 1. ASCOAnnual Meeting Proceeding Part I vol. 24, No 18S :8530)、加巴喷丁(Wong G. Y. 2005J. Clin. Oncol. ASCO Annual MeetingProceeding Part I vol. 23, No 16S 8001) ^ci(Hammack J. E. 2002，Pain 98 :195-203)是绝对不令人满意的。核苷类似物逆转录酶抑制剂(ddC、d4T、AZT)是在治疗获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)中通常使用的抗病毒药。这些药物在延长治疗之后经常导致不同程度严重性的多 神经病产生。对于化学治疗剂来说，这些症状可以是如此强烈以至于导致缩短或暂停这些 挽救生命的治疗。这些神经病模式明显不同于那些由AIDS的发展导致的模式；实际上它们 的特征是，在大约治疗的第10周时突然发作的非常严重的手足灼烧不适。相反的是，人免 疫缺陷病毒(HIV)导致的神经病具有非常缓慢的发展(Dubinsky R. M. 1989,Muscle Nerve 12 :856-860)。对化学治疗导致的神经病来说，难以治疗这类疼痛。对多种形式的疼痛性多神经病有效的三环抗抑郁药阿米替林和钠通道阻断剂 美西律对这类神经病性疼痛不显示任何显著效果(Kieburtz K. 1998 Neurology 51: 1682-1688)。即使具有严重综合征的患者几乎无法获得令人满意的结果并且需要附加给 药麻醉品，加巴喷丁也显示出某些功效(McArthur J. C. 2001，The Hopkins HIV report, http//www, hopkins-aids. edu/publications/report/mayOl 2. html)。其他形式的神经病性疼痛可以由病毒感染导致。例如，在感染之后很久，疱疹后的 神经痛由水痘带状疱疹病毒的再激活导致。这类神经病的特征是发展强烈机械异常性疼 痛、频繁丧失对热刺激的敏感性和自发间歇性疼痛。疼痛的严重性可以降低患有所述病况的患者的生活质量。头痛是一种具有高流行病学相关性的慢性疼痛。当头痛以阵发(paroxystic)方 式存在，伴随持续数小时至数天的复发周期，并且与一般疾病相关时，将其称为偏头痛。目前偏头痛治疗需要使用不同类别的镇痛药，包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类 化合物、抗组胺药物和麦角胺衍生物。在最近十年中，已经使用了 triptan 5HT2拮抗剂；如 果迅速给予，它们通常可以阻断其产生时的发作。所有这些方法在功效和毒性方面显示出 严重的限制性。在最严重的情况中，其中疼痛性发作一周复发很多次，实施了采用抗癫痫、 β阻断剂和抗抑郁药的先发制人的(pre-emptive)治疗。采用这些先发制人的治疗可以实 现的最大限度结果是疼痛性发作的频率和强度减少50%，但是不是最终缓解。炎性疼痛是另一种形式的慢性疼痛。它由递质的释放导致，所述递质直接激活位 于初级传入的伤害性感受器或降低它们的激活阈值，因此增加它们对不同性质疼痛性或非 疼痛性刺激的敏感性。兴奋的初级传入可以反过来释放神经递质，所述递质可以刺激炎症 性过程募集的免疫细胞，该过程导致释放附加的炎症介质。定义为“神经源性炎症”的这种现象导致患者症状自发增强。骨关节炎是这类疾 病的特别严重的疼痛性形式。骨关节炎是变性性关节炎的一种形式，所述变性性关节炎导 致一个或多个关节软骨的衰竭(breakdown)和最终丧失。涉及这种疾病的最常见症状是受 影响的关节中的疼痛，其与关节使用量成比率地增加。当疾病进展时，存在休息时痛和随后 的夜间疼痛。即使已经显示关节处损伤扩展和疼痛之间存在某些相关性，这类疼痛的精确 病因依然不明；实际上，关节处具有相对小损伤的患者经历非常严重疼痛，反之亦然；这个 发现暗示它不仅仅是炎症性疼痛，还存在神经性成分。推荐的治疗包括NSAID、留类和阿片 类化合物，但是这些药物的使用与严重副作用的产生相关；此外，它们的功效在很多情况下 不完全(2000 Arthritis Rheum. 43 1905-1915)。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物
权利要求
用于治疗慢性疼痛的通式(I)化合物其中R基团独立地是H、C1 6烷基、芳基、CF3；Y是CH2、C＝O；X是键、C＝O、SO2、C＝N CN；m是0、1；n是0、1；A是杂环或下式的基团其中R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、氰基、芳基、羟基、氨基、C1 6烷基氨基、二(C1 6烷基)氨基、氨基C1 6烷基、(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、二(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、羧基或全卤代C1 6烷基；R3是H、全卤代C1 6烷基、卤素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、氰基、羧基、羟基、C1 6烷基氨基、二(C1 6烷基)氨基、氨基C1 6烷基、(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、二(C1 6烷基)氨基C1 6烷基；或选自R1、R2、R3、R4、R5的两个邻近的基团可以形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。FPA00001206209800011.tif,FPA00001206209800012.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中所述烷基是Cy烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述芳基是C5,芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述杂环是饱和的或不饱和的、单杂环或稠合杂环 的环，并且所述环包含至多4个选自氧、硫和氮的杂原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述杂环是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
6.根据权利要求1的化合物，其中在基团A中，R1、R2、R3、R4、R5中的一个或两个基团 选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、甲基或甲氧基，而A的其他取代基表示氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中m是1，η是0，R基团是H，Y是CH2，并且X是C= 0 或 so2。
8.根据权利要求1的化合物，其选自(幻-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(幻-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮； 0 )-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-2-(2-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(3-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-2-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(S)-(-)-2-(3-甲基异喊唑-5-羰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮；2_ (3-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-(2-氟苯磺酰基)-3，3-二甲基-六氢吡咯并[l，2-c]咪唑-5-酮；`3，3-二甲基-2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-1，5-二酮。
9.根据权利要求1-8的化合物，其用于治疗源于炎症或神经病的慢性疼痛。
10.根据权利要求1-9的化合物，其中所述慢性疼痛存在于患有如下疾病的患者中，所 述疾病是偏头痛、头痛、神经损伤或压迫、糖尿病、疱疹、由化疗药物、抗菌药或抗病毒药导 致的疼痛、骨关节炎、幻肢、多发性硬化或其他炎症性自身免疫疾病、纤维肌痛、腕和跗管综 合征，复合性局部疼痛综合征(CRPS)。
11.如权利要求1中所定义的化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
12.式⑴化合物
13.根据权利要求12的化合物，其中所述烷基是Cy烷基。
14.根据权利要求12的化合物，其中所述芳基是C5,芳基。
15.根据权利要求12的化合物，其中所述杂环是饱和的或不饱和的、单杂环或稠合杂 环的环，所述环包含至多4个选自氧、硫和氮的杂原子。
16.根据权利要求12的化合物，其中所述杂环是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
17.根据权利要求12的化合物，其中在基团A中，Rl、R2、R3、R4、R5中的一个或两个 基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、甲基或甲氧基，而A的其他取代基表示氢。
18.根据权利要求12的化合物，其中m是1，η是0，R基团是H，Y是CH2，并且X是C= O 或 S02。
19.根据权利要求12的化合物，其选自(幻-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(幻-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-2-(2-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(3-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-2-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(S)-(-)-2-(3-甲基异喊唑-5-羰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮；2_ (3-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-(2-氟苯磺酰基)-3，3-二甲基-六氢吡咯并[l，2-c]咪唑-5-酮；3，3-二甲基-2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-1，5-二酮。
20.根据权利要求12-19的化合物，其用于治疗。
21.包含根据权利要求12-19的化合物的药物组合物，其含有药用可接受的添加剂。
22.根据权利要求13的药物组合物，其还包含选自化疗药物、抗菌药、抗病毒药、镇痛 药的药物。
23.制备如权利要求12所述的式(I)化合物的方法，其包括将式(II)化合物，
24.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是C= O或SO2, 其中所述式(II)化合物分别与下式化合物反应，
25.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是C= N-CN,其中 所述式(II)化合物与下式化合物反应，
26.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是键，其中所述式 (II)化合物与式A-W化合物反应，其中A如权利要求12中所定义，并且W是卤素。
27.根据权利要求23-26的方法，该方法用于从所述式(II)化合物制备所述式(I)化 合物，其中在式(I)和(II)两者中n是0，Y是CH2并且R和m如权利要求12中所定义， 其中已经根据下列反应方案制备所述式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中所述R基团独立地是H、C1-6烷基、芳基、CF3；Y是CH2、C＝O；X是键、C＝O、SO2或C＝N-CN；m是0、1；n是0、1；A是如在申请文件中所定义的任选取代的杂环或苯基。化合物对不同起源的慢性疼痛病况具有活性；它们可以单独给予或与其他药物一同给予。大部分这些化合物是新的。本发明包括制备适于给药至患者的所述化合物和药物组合物的方法。
文档编号A61P25/00GK101945876SQ200980105813
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月22日
发明者C·帕里尼, C·盖拉尔迪尼, M·马尔提内里, S·劳佐尼 申请人:纽罗图恩股份公司
技术领域：
本发明涉及含氮双环化合物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物，和它 们的药物用途。
背景技术：
急性疼痛在警示生物面临的危险或损伤方面发挥重要生理学作用，慢性疼痛与急 性疼痛不同，它不起任何保护作用。慢性疼痛可以分为两种主要类型慢性炎症性疼痛和神经病性疼痛。后者由可以 是感染性、代谢性、血管或其他的病因引起的神经通路直接损伤所导致。在慢性炎症性疼痛 中，损伤的组织释放产生疼痛因子，该因子反过来损伤神经末端，产生有害机理，该机理保 持感受疼痛和使其可以感受疼痛。神经病性和炎症性起源的慢性疼痛都是极度未满足的需求医药状况的重要流行 病学方面，即目前需要显著改善的治疗领域，因为存在不良有效治疗和过多重要有害的副 作用。患有由现代肿瘤学使用的抗肿瘤治疗导致的医源性神经病疼痛的患者数量增加。 具体地说，更经常导致疼痛性神经病产生的药物包括紫杉醇衍生药物、顺钼和长春新碱。目 前不存在针对这类疼痛的有效和/或良好耐受的治疗。实际上，以药物治疗指数为基础，经 典的有效的镇痛药物，例如拉莫三嗪(Renno S. I. 2006J. Clin. Onco 1. ASCOAnnual Meeting Proceeding Part I vol. 24, No 18S :8530)、加巴喷丁(Wong G. Y. 2005J. Clin. Oncol. ASCO Annual MeetingProceeding Part I vol. 23, No 16S 8001) ^ci(Hammack J. E. 2002，Pain 98 :195-203)是绝对不令人满意的。核苷类似物逆转录酶抑制剂(ddC、d4T、AZT)是在治疗获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)中通常使用的抗病毒药。这些药物在延长治疗之后经常导致不同程度严重性的多 神经病产生。对于化学治疗剂来说，这些症状可以是如此强烈以至于导致缩短或暂停这些 挽救生命的治疗。这些神经病模式明显不同于那些由AIDS的发展导致的模式；实际上它们 的特征是，在大约治疗的第10周时突然发作的非常严重的手足灼烧不适。相反的是，人免 疫缺陷病毒(HIV)导致的神经病具有非常缓慢的发展(Dubinsky R. M. 1989,Muscle Nerve 12 :856-860)。对化学治疗导致的神经病来说，难以治疗这类疼痛。对多种形式的疼痛性多神经病有效的三环抗抑郁药阿米替林和钠通道阻断剂 美西律对这类神经病性疼痛不显示任何显著效果(Kieburtz K. 1998 Neurology 51: 1682-1688)。即使具有严重综合征的患者几乎无法获得令人满意的结果并且需要附加给 药麻醉品，加巴喷丁也显示出某些功效(McArthur J. C. 2001，The Hopkins HIV report, http//www, hopkins-aids. edu/publications/report/mayOl 2. html)。其他形式的神经病性疼痛可以由病毒感染导致。例如，在感染之后很久，疱疹后的 神经痛由水痘带状疱疹病毒的再激活导致。这类神经病的特征是发展强烈机械异常性疼 痛、频繁丧失对热刺激的敏感性和自发间歇性疼痛。疼痛的严重性可以降低患有所述病况的患者的生活质量。头痛是一种具有高流行病学相关性的慢性疼痛。当头痛以阵发(paroxystic)方 式存在，伴随持续数小时至数天的复发周期，并且与一般疾病相关时，将其称为偏头痛。目前偏头痛治疗需要使用不同类别的镇痛药，包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类 化合物、抗组胺药物和麦角胺衍生物。在最近十年中，已经使用了 triptan 5HT2拮抗剂；如 果迅速给予，它们通常可以阻断其产生时的发作。所有这些方法在功效和毒性方面显示出 严重的限制性。在最严重的情况中，其中疼痛性发作一周复发很多次，实施了采用抗癫痫、 β阻断剂和抗抑郁药的先发制人的(pre-emptive)治疗。采用这些先发制人的治疗可以实 现的最大限度结果是疼痛性发作的频率和强度减少50%，但是不是最终缓解。炎性疼痛是另一种形式的慢性疼痛。它由递质的释放导致，所述递质直接激活位 于初级传入的伤害性感受器或降低它们的激活阈值，因此增加它们对不同性质疼痛性或非 疼痛性刺激的敏感性。兴奋的初级传入可以反过来释放神经递质，所述递质可以刺激炎症 性过程募集的免疫细胞，该过程导致释放附加的炎症介质。定义为“神经源性炎症”的这种现象导致患者症状自发增强。骨关节炎是这类疾 病的特别严重的疼痛性形式。骨关节炎是变性性关节炎的一种形式，所述变性性关节炎导 致一个或多个关节软骨的衰竭(breakdown)和最终丧失。涉及这种疾病的最常见症状是受 影响的关节中的疼痛，其与关节使用量成比率地增加。当疾病进展时，存在休息时痛和随后 的夜间疼痛。即使已经显示关节处损伤扩展和疼痛之间存在某些相关性，这类疼痛的精确 病因依然不明；实际上，关节处具有相对小损伤的患者经历非常严重疼痛，反之亦然；这个 发现暗示它不仅仅是炎症性疼痛，还存在神经性成分。推荐的治疗包括NSAID、留类和阿片 类化合物，但是这些药物的使用与严重副作用的产生相关；此外，它们的功效在很多情况下 不完全(2000 Arthritis Rheum. 43 1905-1915)。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物
权利要求
用于治疗慢性疼痛的通式(I)化合物其中R基团独立地是H、C1 6烷基、芳基、CF3；Y是CH2、C＝O；X是键、C＝O、SO2、C＝N CN；m是0、1；n是0、1；A是杂环或下式的基团其中R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、氰基、芳基、羟基、氨基、C1 6烷基氨基、二(C1 6烷基)氨基、氨基C1 6烷基、(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、二(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、羧基或全卤代C1 6烷基；R3是H、全卤代C1 6烷基、卤素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、氰基、羧基、羟基、C1 6烷基氨基、二(C1 6烷基)氨基、氨基C1 6烷基、(C1 6烷基)氨基C1 6烷基、二(C1 6烷基)氨基C1 6烷基；或选自R1、R2、R3、R4、R5的两个邻近的基团可以形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。FPA00001206209800011.tif,FPA00001206209800012.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中所述烷基是Cy烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述芳基是C5,芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述杂环是饱和的或不饱和的、单杂环或稠合杂环 的环，并且所述环包含至多4个选自氧、硫和氮的杂原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述杂环是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
6.根据权利要求1的化合物，其中在基团A中，R1、R2、R3、R4、R5中的一个或两个基团 选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、甲基或甲氧基，而A的其他取代基表示氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中m是1，η是0，R基团是H，Y是CH2，并且X是C= 0 或 so2。
8.根据权利要求1的化合物，其选自(幻-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(幻-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮； 0 )-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-2-(2-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(3-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-2-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(S)-(-)-2-(3-甲基异喊唑-5-羰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮；2_ (3-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-(2-氟苯磺酰基)-3，3-二甲基-六氢吡咯并[l，2-c]咪唑-5-酮；`3，3-二甲基-2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-1，5-二酮。
9.根据权利要求1-8的化合物，其用于治疗源于炎症或神经病的慢性疼痛。
10.根据权利要求1-9的化合物，其中所述慢性疼痛存在于患有如下疾病的患者中，所 述疾病是偏头痛、头痛、神经损伤或压迫、糖尿病、疱疹、由化疗药物、抗菌药或抗病毒药导 致的疼痛、骨关节炎、幻肢、多发性硬化或其他炎症性自身免疫疾病、纤维肌痛、腕和跗管综 合征，复合性局部疼痛综合征(CRPS)。
11.如权利要求1中所定义的化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
12.式⑴化合物
13.根据权利要求12的化合物，其中所述烷基是Cy烷基。
14.根据权利要求12的化合物，其中所述芳基是C5,芳基。
15.根据权利要求12的化合物，其中所述杂环是饱和的或不饱和的、单杂环或稠合杂 环的环，所述环包含至多4个选自氧、硫和氮的杂原子。
16.根据权利要求12的化合物，其中所述杂环是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
17.根据权利要求12的化合物，其中在基团A中，Rl、R2、R3、R4、R5中的一个或两个 基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、甲基或甲氧基，而A的其他取代基表示氢。
18.根据权利要求12的化合物，其中m是1，η是0，R基团是H，Y是CH2，并且X是C= O 或 S02。
19.根据权利要求12的化合物，其选自(幻-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(幻-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；0 )-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基)苯甲腈；(R)-2-(2-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(3-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(吡啶-2-基磺酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(7H)_酮；(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；(S)-(-)-2-(3-甲基异喊唑-5-羰基)六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(7H)_酮；2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮；2_ (3-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-酮；2-(2-氟苯磺酰基)-3，3-二甲基-六氢吡咯并[l，2-c]咪唑-5-酮；3，3-二甲基-2-对甲苯基-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-1，5-二酮。
20.根据权利要求12-19的化合物，其用于治疗。
21.包含根据权利要求12-19的化合物的药物组合物，其含有药用可接受的添加剂。
22.根据权利要求13的药物组合物，其还包含选自化疗药物、抗菌药、抗病毒药、镇痛 药的药物。
23.制备如权利要求12所述的式(I)化合物的方法，其包括将式(II)化合物，
24.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是C= O或SO2, 其中所述式(II)化合物分别与下式化合物反应，
25.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是C= N-CN,其中 所述式(II)化合物与下式化合物反应，
26.根据权利要求23的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是键，其中所述式 (II)化合物与式A-W化合物反应，其中A如权利要求12中所定义，并且W是卤素。
27.根据权利要求23-26的方法，该方法用于从所述式(II)化合物制备所述式(I)化 合物，其中在式(I)和(II)两者中n是0，Y是CH2并且R和m如权利要求12中所定义， 其中已经根据下列反应方案制备所述式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中所述R基团独立地是H、C1-6烷基、芳基、CF3；Y是CH2、C＝O；X是键、C＝O、SO2或C＝N-CN；m是0、1；n是0、1；A是如在申请文件中所定义的任选取代的杂环或苯基。化合物对不同起源的慢性疼痛病况具有活性；它们可以单独给予或与其他药物一同给予。大部分这些化合物是新的。本发明包括制备适于给药至患者的所述化合物和药物组合物的方法。
文档编号A61P25/00GK101945876SQ200980105813
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月22日
发明者C·帕里尼, C·盖拉尔迪尼, M·马尔提内里, S·劳佐尼 申请人:纽罗图恩股份公司
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