氮杂三环抗菌化合物的制作方法
专利名称：氮杂三环抗菌化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖氮杂三环抗菌化合物、含有其的医药抗菌组合物及该类化合物 用于制造用以治疗感染(例如细菌感染)的药剂的用途。该类化合物为适用的抗微生物 剂，其可有效对抗各种人类及兽类病原体，尤其包括革兰氏阳性及革兰氏阴性好氧细菌 及厌氧细菌及分枝杆菌。
背景技术：
抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性 机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长境况(例如在人造关节 中)且因支持长期宿主储集(例如在免疫功能不全患者中)而使抗性发展的问题加剧。在医院环境中，渐增数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球 菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿月农杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)变得具有多重耐药性且因此难以(甚至不可能)处理-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具抗性且目前甚至对万古霉素 (vancomycin)具抗性；-肺炎链球菌变得对盘尼西林(penicillin)或喹诺酮抗生素具有抗性且甚至对新大 环内酯具抗性；-肠球菌(Enteraccocci)具喹诺酮及万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对该类菌 株无效；-肠内菌科(Enterobacteriacea)具头孢菌素(cephalosporin)及喹喏酮抗性；-绿脓杆菌(Raeraginosa)具β-内酰胺及喹喏酮抗性。此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌科及绿脓杆菌)的发生率正不 断增加且已在以当前所使用的抗生素治疗期间所选择的新出现的生物体(如不动杆菌属 (Acinetobacterspp.))正成为医院环境中的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革 兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷 伯氏杆菌属(Klebsiellaspecies)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeraginosa))的新型抗菌剂存在 较高医学需要(Clinicallnfectious Diseases (2006)，42，657-668)。此外，正逐渐认识到引起持续感染的微生物为如胃溃疡或心脏病的严重慢性疾 病的病原体或辅因子。氮杂三环抗菌化合物已描述于WO 2007/071936及WO 2007/122258 (披露3-侧 氧基-1，2-二氢-3H_2a，6-二氮杂-乙烯合萘-1-甲基衍生物)、WO 2007/081597 (披 露4-侧氧基-1，2- 二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947 (披露3-侧氧基-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3_de]喹喏啉_6_甲基衍 生物)及 W02008/003690(特别披露 1-(7_ 侧氧基-5，6，9a，9b_ 四氢 _4H，7H-1， 6a_ 二氮杂-丙烯合萘-5-基)-哌啶-4-基及1-(5-侧氧基-2，3，7a，10b_四氢_1H， 5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基)-哌啶-4-基衍生物)中。此外，WO 2008/116815、W02008/125594、WO 2008/120003、WO 2008/128953、W02008/128962 及 WO 2009/000745披露其它氮杂三环抗菌化合物。
发明内容
申请人:现已发现对应于下文所述的式I的氮杂三环抗菌化合物的新家族。下文呈现本发明的各种实施方式。i)本发明首先涉及式I化合物
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.如权利要求1的式I化合物，其亦为式Ipi的化合物
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示CH;或该类化合物的盐。
4.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示N;或该类化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1表示F;或该类化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中U表示O;或该类化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中U表示CH2； 或该类化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G表示基团G1且Z表示CH;或 该类化合物的盐。
9.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G表示基团G2或G2'； 或该类化合物的盐。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自如下-2-({[ (R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑 啶-5-基甲基h氨基丨-甲基)_2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；-2- ({[(R) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑 啶-5-基甲基h氨基丨-甲基)_2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；-8-氟-6-(丨[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹 啉-3-酮；-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹 啉-3-酮；-6-({[(R)-3-(2, 3-二氢-苯并[1，4] 二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基 甲基]_氨基}_甲基)-8-氟_6，7- 二氢-5H-吡啶并[3，2，Hj]喹啉-3-酮；-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-8-氟-6-丨2-[2_侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹啉_3_酮；-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基 _3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基甲基h氨基丨_甲基)-2，3- 二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘_4_酮；-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3- 二氢-1-氧杂-3a_氮杂-丙烯合 萘-4-酮；-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a_ 二氮杂-丙烯合 萘-7-酮；-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a_ 二氮杂-丙烯合 萘-7-酮；-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基 _3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l, 5]萘 啶-7-酮；-(3)-9-氟-2-({[(10-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(S)_2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨_甲基)-I，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，l_ij]喹 啉-4-酮；-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶-7-酮；-5- ({2-[ (S) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶-7-酮；-2-(丨2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-2- ({2-[ (R) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨_甲基)_5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏 啉-3-酮；-(S)-5-(丨[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基) 噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨_甲基)_5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏 啉-3-酮；或该类化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其作为药剂。
12.—种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至10中任一项的式I化合 物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.一种如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于制造用以预防或治疗细菌感染的药剂。
14.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防 或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及式I(I)的抗菌化合物其中n为0或1；R1表示H或F；U表示CH2，或若n为1，则表示O或NH；″-----″为键或不存在；当″-----″为键时，V表示CH或N，或当″-----″不存在时，表示CH2或NH；W表示CH或N；A表示-(CH2)p-NH-(CH2)q-，其中p为1且q为1或2，或若U表示CH2且n为1，则p亦可为0且q则为2；G表示下列基团中的一个(II)(III)其中Z表示N或CH，且Q表示O或S；且Z0、Z1及Z2各自表示CH，或Z0及Z1各自表示CH且Z2表示N，或Z0表示CH，Z1表示N且Z2表示CH或N，或Z0表示N且Z1及Z2各自表示CH；且涉及该种化合物的盐。
文档编号A61K31/4745GK102015710SQ200980106055
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月20日
发明者克里斯蒂安·赫许威伦, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及新颖氮杂三环抗菌化合物、含有其的医药抗菌组合物及该类化合物 用于制造用以治疗感染(例如细菌感染)的药剂的用途。该类化合物为适用的抗微生物 剂，其可有效对抗各种人类及兽类病原体，尤其包括革兰氏阳性及革兰氏阴性好氧细菌 及厌氧细菌及分枝杆菌。
背景技术：
抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性 机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长境况(例如在人造关节 中)且因支持长期宿主储集(例如在免疫功能不全患者中)而使抗性发展的问题加剧。在医院环境中，渐增数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球 菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿月农杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)变得具有多重耐药性且因此难以(甚至不可能)处理-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具抗性且目前甚至对万古霉素 (vancomycin)具抗性；-肺炎链球菌变得对盘尼西林(penicillin)或喹诺酮抗生素具有抗性且甚至对新大 环内酯具抗性；-肠球菌(Enteraccocci)具喹诺酮及万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对该类菌 株无效；-肠内菌科(Enterobacteriacea)具头孢菌素(cephalosporin)及喹喏酮抗性；-绿脓杆菌(Raeraginosa)具β-内酰胺及喹喏酮抗性。此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌科及绿脓杆菌)的发生率正不 断增加且已在以当前所使用的抗生素治疗期间所选择的新出现的生物体(如不动杆菌属 (Acinetobacterspp.))正成为医院环境中的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革 兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷 伯氏杆菌属(Klebsiellaspecies)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeraginosa))的新型抗菌剂存在 较高医学需要(Clinicallnfectious Diseases (2006)，42，657-668)。此外，正逐渐认识到引起持续感染的微生物为如胃溃疡或心脏病的严重慢性疾 病的病原体或辅因子。氮杂三环抗菌化合物已描述于WO 2007/071936及WO 2007/122258 (披露3-侧 氧基-1，2-二氢-3H_2a，6-二氮杂-乙烯合萘-1-甲基衍生物)、WO 2007/081597 (披 露4-侧氧基-1，2- 二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947 (披露3-侧氧基-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3_de]喹喏啉_6_甲基衍 生物)及 W02008/003690(特别披露 1-(7_ 侧氧基-5，6，9a，9b_ 四氢 _4H，7H-1， 6a_ 二氮杂-丙烯合萘-5-基)-哌啶-4-基及1-(5-侧氧基-2，3，7a，10b_四氢_1H， 5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基)-哌啶-4-基衍生物)中。此外，WO 2008/116815、W02008/125594、WO 2008/120003、WO 2008/128953、W02008/128962 及 WO 2009/000745披露其它氮杂三环抗菌化合物。
发明内容
申请人:现已发现对应于下文所述的式I的氮杂三环抗菌化合物的新家族。下文呈现本发明的各种实施方式。i)本发明首先涉及式I化合物
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.如权利要求1的式I化合物，其亦为式Ipi的化合物
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示CH;或该类化合物的盐。
4.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示N;或该类化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1表示F;或该类化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中U表示O;或该类化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中U表示CH2； 或该类化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G表示基团G1且Z表示CH;或 该类化合物的盐。
9.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G表示基团G2或G2'； 或该类化合物的盐。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自如下-2-({[ (R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑 啶-5-基甲基h氨基丨-甲基)_2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；-2- ({[(R) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑 啶-5-基甲基h氨基丨-甲基)_2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；-8-氟-6-(丨[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹 啉-3-酮；-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹 啉-3-酮；-6-({[(R)-3-(2, 3-二氢-苯并[1，4] 二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基 甲基]_氨基}_甲基)-8-氟_6，7- 二氢-5H-吡啶并[3，2，Hj]喹啉-3-酮；-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-8-氟-6-丨2-[2_侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹啉_3_酮；-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基 _3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基甲基h氨基丨_甲基)-2，3- 二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘_4_酮；-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3- 二氢-1-氧杂-3a_氮杂-丙烯合 萘-4-酮；-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a_ 二氮杂-丙烯合 萘-7-酮；-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a_ 二氮杂-丙烯合 萘-7-酮；-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基 _3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l, 5]萘 啶-7-酮；-(3)-9-氟-2-({[(10-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(S)_2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基丨_甲基)-I，2- 二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹 啉-4-酮；-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，l_ij]喹 啉-4-酮；-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶-7-酮；-5- ({2-[ (S) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶-7-酮；-2-(丨2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-2- ({2-[ (R) -2-侧氧基-3- (3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁 唑啶-5-基甲基]-氨基丨-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；-(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨_甲基)_5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏 啉-3-酮；-(S)-5-(丨[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基) 噁唑啶-5-基甲基]-氨基丨_甲基)_5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁 嗪-6-基)_噁唑啶-5-基]-乙氨基丨-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏 啉-3-酮；或该类化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其作为药剂。
12.—种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至10中任一项的式I化合 物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.一种如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于制造用以预防或治疗细菌感染的药剂。
14.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防 或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及式I(I)的抗菌化合物其中n为0或1；R1表示H或F；U表示CH2，或若n为1，则表示O或NH；″-----″为键或不存在；当″-----″为键时，V表示CH或N，或当″-----″不存在时，表示CH2或NH；W表示CH或N；A表示-(CH2)p-NH-(CH2)q-，其中p为1且q为1或2，或若U表示CH2且n为1，则p亦可为0且q则为2；G表示下列基团中的一个(II)(III)其中Z表示N或CH，且Q表示O或S；且Z0、Z1及Z2各自表示CH，或Z0及Z1各自表示CH且Z2表示N，或Z0表示CH，Z1表示N且Z2表示CH或N，或Z0表示N且Z1及Z2各自表示CH；且涉及该种化合物的盐。
文档编号A61K31/4745GK102015710SQ200980106055
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月20日
发明者克里斯蒂安·赫许威伦, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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