吡咯并吡嗪激酶抑制剂的制作方法
专利名称：吡咯并吡嗪激酶抑制剂的制作方法
吡咯并吡嗪激酶抑制剂本发明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和 SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调 节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种 人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导 的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为 良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制 剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。JAK (JAnus Kinese)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl，JAK2， JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Armu.Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过磷酸化细胞因子受体 而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于 称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK 结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白， 并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子_应答基因的 启动子中存在的特异性 DNA 序列上(Leonard 等，(2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 877-888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫响应如变态反应，哮喘，自身免疫疾 病如移植(同种异体移植)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化 的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向 JAK-STAT路径的一个要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中 被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细 胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。还知道它 们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细 胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于 JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病 或症状(Kudlacz 等，(2004) Am. J. Transplant 4 51-57 ；Changelian (2003) Science 302 875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的 症状包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗 宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和 调节的表达。尽管一些JAK(JAKl，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在 它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的Y链的细 胞因子；IL-2，IL-4，IL-I, IL_9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其 中JAKl与细胞因子IL-2，IL-4，IL-T, IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9 和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4， IL-7，IL-9, IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且 有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物研究表明JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于 保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞 增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱 导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和、链-信号传导(Suzuki等，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用 (Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807_813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken, (2001)， Transpl. Proc. 33 =3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中早期和晚期的 类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 3894-3901)；家族性肌萎缩 性脊髓侧索硬化症(Trieu 等，(2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22_25)白血病 (Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一 种形式(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和异常细胞生长 (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂器官移植，异种移植， 狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮 喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆，白血病 和其中免疫抑制是适宜的其它症状。还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，第2009-2018页)，JAK3在其它组织或器官中具有必要的非多余功能似乎是不 太可能的。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效毒性比。因此，在理论上， 靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫响应的细胞)提供免疫抑制，而不导 致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT+菌株中已经描述了缺陷性免疫响 应(J. Investig. Med. 44(1996)，pp. 304-311 ；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第 233-239 页)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经 促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受体酪氨酸激酶，它对于通 过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因 此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期 阻断(Cheng 等，Nature 378 :303，1995 ；Turner 等，Nature 378 :298，1995)。因此，细胞中 SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。除了 SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之夕卜，它还在Fc ε RI介导的肥 大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应病症，包括哮喘 (综述于 Wong 等，Expert Opin Investig Drugsl3 :743，2004)。SYK 经由其 SH2 结构域而 结合到Fc ε RI的磷酸化、链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等，Mol. Cell. Biol. 15 :4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分 泌(Costello等，Oncogene 13 :2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理试剂 也已经表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther 306 :1174，2003)。在哮喘的动物模型中， 用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton 等，J Immunol 169:1028,2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对Fc ε R刺激的响 应中受损的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96 =2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制 剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即 明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的 病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于治疗其中 靶向JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗 上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免 疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性 疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的 化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且 是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物 可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于 治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以 抑制JAK3和JAKl，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗 自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。本申请提供式I化合物R 是 R1，R2，R3，或 R4 ；R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个Rla取代；Rla 是 Rlb 或 Rlc ；Rlb是卤素，氧代，羟基，或-CN;Rlc 是-C ( = 0) 0 (Rlf)，-C ( = 0) CH2 (Rle)，-S (Rlf)，-S (0) 2 (Rlf)，或-S ( = 0) (Rlf)， 低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级商代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷 基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个Rld取代；1^是!1，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；Rle是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环 烧基；Rlf是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R2 是 N (R2a)2 ；每个R2a独立地是H或R2b ；每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基， 其任选被一个或多个R2e取代；R2c 是 R2d 或 R2e ；R2d是卤素，氧代，或羟基； R2e 是-N (R2g) 2，-C ( = 0) (R2g)，-C ( = 0) 0 (R2g)，-C ( = 0) N (R2g) 2，-N (R2g) C ( = 0) (R2g), -S ( = 0)2 (R2g), -S (O)2N (R2g)2,低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基，苯基，杂芳基， 杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，商素，低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；R3 是-C ( = 0) R3a ；R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N (R3b)2 ；每个R3b独立地是H或低级烷基；R4 是-O(R4a);R4a 是 H 或 R4b ；R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级商代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一 个或多个沪取代；R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基； Q3 是-O-Q3a, -S-Q3a, -C( = 0) (Q3a)，_0(CH2)mC( = 0) (Q3a)，-S( = 0) (Q3a)，-S(= 0)2 (Q3a), -N (Q3a)2，-N (Q3a) S ( = 0)2 (Q3a), -N (Q3a) C ( = 0) (Q3a)-C ( = 0) N (Q3a)2，或-N(Q3a) C( = 0)N(Q3a)2 ；每个Q3a独立地是Q3b或Q3e ；M 是 0，1，或 2;Q3b 是 H ；Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个 或多个Q3d取代；并且每个Q3d独立地是Q3e或Q3f ；Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其 任选被一个或多个Q3g取代；并且每个Q3g独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级羟烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧 基；或其药用盐。在上述实施方案的一种变体中，R是R1。在上述实施方案的一种变体中，R1是低级烷基。在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是叔丁基。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是叔丁基，Q是Q1，Qla是Qlc;，Qlc是Qle， 016是沪’，并且沪’是吡咯烷。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是-CHC(CH3) 3。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是异丁基。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是-CHC (CH3) 3。在式I化合物的一个实施方案中，R1是异丁基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是杂环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是苄基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是苯基。在式I化合物的一个实施方案中，R是R2。在式I化合物的一个实施方案中，R是R2并且R2是NH(R2a)。在上述实施方案的一种变体中，R2a是R2b。在上述实施方案的一种变体中，R2b是低级烷基。在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基亚烷基。在上述实施方案的一种变体中，杂环烷基是吡咯烷。在上述实施方案的一种变体中，亚烷基是亚甲基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是吡咯烷亚甲基。在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式II的化合物 R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷
10基，其任选被一个或多个Rla取代；Rla 是 Rlb 或 Rlc ；Rlb是卤素，氧代，羟基，或-CN; Rlc 是-C ( = 0) 0 (Rlf)，-C ( = 0) (CH2) m (Rle)，_0 (CH2) m (Rle)，-S (Rlf)，-S (0) 2 (Rlf)， 或-S( = 0) (Rlf)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷 基，杂环烷基，环烷氧基，或杂环烷氧基，其任选被一个或多个Rld取代；1^是!1，卤素，羟基，低级烷基，氨基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；Rle是H，低级烷基，低级烷氧基，氰基，低级商代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂 环烷基；Rlf是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；m 是 0，1，或 2;并且Q3如本文所定义。在式II的某些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基。在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式III的化合物R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任 选被一个或多个R2e取代；R2c 是 R2d 或 R2e ；R2d是卤素，氧代，或羟基；R2e 是-N (R2g) 2，-C ( = 0) (R2g)，-C ( = 0) 0 (R2g)，-C ( = 0) N (R2g) 2，-N (R2g) C ( = 0) (R2g), -S ( = 0)2 (R2g), -S (O)2N (R2g)2,低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基，苯基，杂芳基， 杂芳氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；且Q3如本文所定义。在式III的某些实施方案中，R2b是低级烷基。在式I，II 或 III 任一个的某些实施方案中，Q3 是-0-Q3a，_C( = 0) (Q3a)，-O(CH2) mC( = 0) (Q3a)，-S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a)2, -N(Q3a) S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a) C( = 0) (Q3a)，-C(= 0) N (Q3a)2，或-N (Q3a) C ( = 0) N (Q3a) 2，其中 m 和 Q3a 如本文所定义。在式I，II或III任一个的某些实施方案中，Q3a是低级烷基，苯基或环烷基，其任 选被一个或多个Q3d取代。在式I，II 或 III 任一个的某些实施方案中，Q3 是-0-Q3a，-c( = 0) (Q3a)，-O(CH2) mC( = 0) (Q3a)，-S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a)2, -N(Q3a) S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a) C( = 0) (Q3a)，-C(= 0) N(Q3a)2,或-N(Q3a) C ( = 0) N(Q3a) 2，其中m如本文所定义并且Q3a是H，低级烷基，苯基或环烷基，其任选被一个或多个Q3d取代。本申请提供式I化合物，其选自由以下化合物组成的组2_(环戊基-甲基-氨基)-5H_吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸异丙酰胺；1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_ 吡咯并[2，3_b]吡嗪 _2_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-苯甲酰胺；环己烷羧酸[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-酰 胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]_N_甲基-苯甲 酰胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-苯磺酰胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]_N_甲基-苯磺 酰胺；7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_甲酸二甲酰胺；7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_甲酸异丙酰胺；1-(2_乙酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2,2- 二甲基-l-[2-(2-甲基-苯甲酰基)_5H_卩比咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-(2_苯甲酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_甲酸环戊酰胺；2，2_ 二甲基-1-[2-(吡啶-4-羰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]-丙酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(吡啶-3-羰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]-丙酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_环己氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_异丙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_乙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2，2_ 二甲基-l-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1，2_ 二甲基-丙氧基)-5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _7_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_异丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-[2-(1-苄基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)_5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _7_ 基]_2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-脲；1-环庚基_3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲；2,2- 二甲基-1-[2-(甲基-苯基-氨基)-5H_卩比咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-(2_仲-丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2，2-二甲基-1-(2-苯基氨基_5!1-吡咯并[2，3-13]吡嗪_7_基)-丙酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-[2_(环戊基-甲基-氨基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；2，2-二甲基-1-(2-苯氧基_5!1-吡咯并[2，3-13]吡嗪_7_基)-丙酮；2，2-二甲基-1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪基)_苯基氨基]_5H_吡咯并[2,3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-脲；1-环庚基_3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲；1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _2_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；和1-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]_2，2_ 二 甲基-丙-1-酮。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法 包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在上述方法的一种变体中，上述方法还包括给药另外的治疗剂，所述另外的治疗 剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗 心血管疾病的药物，用于治疗糖尿病的药物，或用于治疗免疫缺陷病症的药物。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的 患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R1。在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R2。在上述方法的一种变体中，所述增殖病症是癌症。在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮， 多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿 病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴 呆和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形 式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植或异种移植排斥和慢性同种 异体移植或异种移植排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形 式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植或异种移植排斥和慢性同种 异体移植或异种移植排斥，该方法包括向需要其的患者给药式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出 100毫微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出 10毫微摩尔以下的IC5Q。在一个方面，本申请提供一种用于抑制SYK活性的方法，该方法包括给药式I化合 物，其中该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出 100毫微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出10 毫微摩尔以下的IC5(I。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合 物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将治疗有效 量的消炎化合物与式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制 药化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将治疗有效 量的免疫抑制药化合物与式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形 剂或稀释剂混合的式I化合物。在一种变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化 学治疗剂或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗心血 管疾病的药物，用于治疗糖尿病的药物，和用于治疗免疫缺陷病症的药物。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中 的应用。在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药 物中的应用。在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物，其用于治疗炎性病症或自身免疫病症。本申请提供式IV化合物，
1权利要求
式I化合物其中R是R1，R2，R3，或R4；R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；R1a是R1b或R1c；R1b是卤素，氧代，羟基，或 CN；R1c是 C(＝O)O(R1f)， C(＝O)CH2(R1e)， S(R1f)， S(O)2(R1f)，或 S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；R1e是H，低级烷基，低级烷氧基， CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R2是N(R2a)2；每个R2a独立地是H或R2b；每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；R2c是R2d或R2e；R2d是卤素，氧代，或羟基；R2e是 N(R2g)2， C(＝O)(R2g)， C(＝O)O(R2g)， C(＝O)N(R2g)2， N(R2g)C(＝O)(R2g)， S(＝O)2(R2g)， S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；R3是 C(＝O)R3a；R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；每个R3b独立地是H或低级烷基；R4是 O(R4a)；R4a是H或R4b；R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；Q3是 O Q3a， S Q3a， C(＝O)(Q3a)， O(CH2)mC(＝O)(Q3a)， S(＝O)(Q3a)， S(＝O)2(Q3a)， N(Q3a)2， N(Q3a)S(＝O)2(Q3a)， N(Q3a)C(＝O)(Q3a)， C(＝O)N(Q3a)2，或 N(Q3a)C(＝O)N(Q3a)2；每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；m是0，1，或2；Q3b是H；Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3d取代；并且每个Q3d独立地是Q3e或Q3f；Q3e是卤素或羟基；Q3f是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3g取代；并且每个Q3g独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级羟烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；或其药用盐。FPA00001207269200011.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中R是R1。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是低级烷基，优选叔丁基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R是R2，并且R2是NH(R2a)，而R2a是R2b,优选R2b是 低级烷基。
5.式II化合物
6.式III化合物
7.根据权利要求1或5的化合物，其中R1是低级烷基，优选叔丁基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中Q3a是低级烷基，苯基或环烷基，其 任选被一个或多个Q3d取代，其中Q3d如权利要求1中所定义。
9.选自由下面化合物组成的组中的化合物2_(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙酰胺； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； N-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-苯甲酰胺； 环己烷羧酸[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-酰胺； ^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺； N-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-苯磺酰胺； N- [7- (2，2- 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺； 7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸二甲酰胺； 7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸异丙酰胺； 1-(2_乙酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_苯甲酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸环戊酰胺； 2，2-二甲基-1-[2-(批啶-4-羰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-[2-(批啶-3-羰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；1-(2_环己氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_异丙氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_乙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2-二甲基-1-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1，2_ 二甲基-丙氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_异丁氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(1-苄基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-`2，2-二 甲基-丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-脲； 1-环庚基-3_[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲； 2，2-二甲基-1-[2-(甲基-苯基-氨基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_仲-丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-(2-苯基氨基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；`2，2-二甲基-1-(2-苯氧基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 2，2_ 二甲基-l-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基氨基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7基}_丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-脲； 1-环庚基-3_[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；和1-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1酮。
10.一种用于治疗炎性或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗 有效量的权利要求1所述的化合物。
11.一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权 利要求1所述的化合物。
12.一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效 量的权利要求1所述的化合物，优选其中所述增殖病症是癌症。
13.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性病症 或自身免疫病症。
14.用于治疗炎性病症或自身免疫病症的根据权利要求1至9中任何一项的化合物。
15.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的应用，其中变量Q和R如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
文档编号A61P29/00GK101952294SQ200980106057
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月16日 优先权日2008年2月25日
发明者娄岩, 戴维·伯纳德·史密斯, 托德·理查德·埃尔沃西, 拉马·K·孔杜, 朴宰玄, 杨汉飚, 罗伯特·坦·亨德里克斯, 蒂莫西·D·欧文斯, 迈克尔·索思, 黛西·乔·杜波依斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
吡咯并吡嗪激酶抑制剂本发明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和 SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调 节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种 人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导 的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为 良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制 剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。JAK (JAnus Kinese)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl，JAK2， JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Armu.Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过磷酸化细胞因子受体 而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于 称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK 结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白， 并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子_应答基因的 启动子中存在的特异性 DNA 序列上(Leonard 等，(2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 877-888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫响应如变态反应，哮喘，自身免疫疾 病如移植(同种异体移植)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化 的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向 JAK-STAT路径的一个要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中 被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细 胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。还知道它 们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细 胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于 JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病 或症状(Kudlacz 等，(2004) Am. J. Transplant 4 51-57 ；Changelian (2003) Science 302 875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的 症状包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗 宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和 调节的表达。尽管一些JAK(JAKl，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在 它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的Y链的细 胞因子；IL-2，IL-4，IL-I, IL_9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其 中JAKl与细胞因子IL-2，IL-4，IL-T, IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9 和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4， IL-7，IL-9, IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且 有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物研究表明JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于 保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞 增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱 导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和、链-信号传导(Suzuki等，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用 (Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807_813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken, (2001)， Transpl. Proc. 33 =3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中早期和晚期的 类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 3894-3901)；家族性肌萎缩 性脊髓侧索硬化症(Trieu 等，(2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22_25)白血病 (Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一 种形式(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和异常细胞生长 (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂器官移植，异种移植， 狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮 喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆，白血病 和其中免疫抑制是适宜的其它症状。还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，第2009-2018页)，JAK3在其它组织或器官中具有必要的非多余功能似乎是不 太可能的。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效毒性比。因此，在理论上， 靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫响应的细胞)提供免疫抑制，而不导 致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT+菌株中已经描述了缺陷性免疫响 应(J. Investig. Med. 44(1996)，pp. 304-311 ；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第 233-239 页)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经 促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受体酪氨酸激酶，它对于通 过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因 此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期 阻断(Cheng 等，Nature 378 :303，1995 ；Turner 等，Nature 378 :298，1995)。因此，细胞中 SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。除了 SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之夕卜，它还在Fc ε RI介导的肥 大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应病症，包括哮喘 (综述于 Wong 等，Expert Opin Investig Drugsl3 :743，2004)。SYK 经由其 SH2 结构域而 结合到Fc ε RI的磷酸化、链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等，Mol. Cell. Biol. 15 :4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分 泌(Costello等，Oncogene 13 :2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理试剂 也已经表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther 306 :1174，2003)。在哮喘的动物模型中， 用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton 等，J Immunol 169:1028,2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对Fc ε R刺激的响 应中受损的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96 =2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制 剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即 明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的 病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于治疗其中 靶向JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗 上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免 疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性 疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的 化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且 是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物 可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于 治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以 抑制JAK3和JAKl，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗 自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。本申请提供式I化合物R 是 R1，R2，R3，或 R4 ；R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个Rla取代；Rla 是 Rlb 或 Rlc ；Rlb是卤素，氧代，羟基，或-CN;Rlc 是-C ( = 0) 0 (Rlf)，-C ( = 0) CH2 (Rle)，-S (Rlf)，-S (0) 2 (Rlf)，或-S ( = 0) (Rlf)， 低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级商代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷 基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个Rld取代；1^是!1，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；Rle是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环 烧基；Rlf是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R2 是 N (R2a)2 ；每个R2a独立地是H或R2b ；每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基， 其任选被一个或多个R2e取代；R2c 是 R2d 或 R2e ；R2d是卤素，氧代，或羟基； R2e 是-N (R2g) 2，-C ( = 0) (R2g)，-C ( = 0) 0 (R2g)，-C ( = 0) N (R2g) 2，-N (R2g) C ( = 0) (R2g), -S ( = 0)2 (R2g), -S (O)2N (R2g)2,低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基，苯基，杂芳基， 杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，商素，低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；R3 是-C ( = 0) R3a ；R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N (R3b)2 ；每个R3b独立地是H或低级烷基；R4 是-O(R4a);R4a 是 H 或 R4b ；R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级商代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一 个或多个沪取代；R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基； Q3 是-O-Q3a, -S-Q3a, -C( = 0) (Q3a)，_0(CH2)mC( = 0) (Q3a)，-S( = 0) (Q3a)，-S(= 0)2 (Q3a), -N (Q3a)2，-N (Q3a) S ( = 0)2 (Q3a), -N (Q3a) C ( = 0) (Q3a)-C ( = 0) N (Q3a)2，或-N(Q3a) C( = 0)N(Q3a)2 ；每个Q3a独立地是Q3b或Q3e ；M 是 0，1，或 2;Q3b 是 H ；Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个 或多个Q3d取代；并且每个Q3d独立地是Q3e或Q3f ；Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其 任选被一个或多个Q3g取代；并且每个Q3g独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级羟烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧 基；或其药用盐。在上述实施方案的一种变体中，R是R1。在上述实施方案的一种变体中，R1是低级烷基。在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是叔丁基。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是叔丁基，Q是Q1，Qla是Qlc;，Qlc是Qle， 016是沪’，并且沪’是吡咯烷。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是-CHC(CH3) 3。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是异丁基。在上述实施方案的另一种变体中，低级烷基是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是-CHC (CH3) 3。在式I化合物的一个实施方案中，R1是异丁基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是杂环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是苄基。在式I化合物的一个实施方案中，R1是苯基。在式I化合物的一个实施方案中，R是R2。在式I化合物的一个实施方案中，R是R2并且R2是NH(R2a)。在上述实施方案的一种变体中，R2a是R2b。在上述实施方案的一种变体中，R2b是低级烷基。在上述实施方案的一种变体中，低级烷基是异丙基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是环烷基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基亚烷基。在上述实施方案的一种变体中，杂环烷基是吡咯烷。在上述实施方案的一种变体中，亚烷基是亚甲基。在式I化合物的一个实施方案中，R2b是吡咯烷亚甲基。在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式II的化合物 R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷
10基，其任选被一个或多个Rla取代；Rla 是 Rlb 或 Rlc ；Rlb是卤素，氧代，羟基，或-CN; Rlc 是-C ( = 0) 0 (Rlf)，-C ( = 0) (CH2) m (Rle)，_0 (CH2) m (Rle)，-S (Rlf)，-S (0) 2 (Rlf)， 或-S( = 0) (Rlf)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷 基，杂环烷基，环烷氧基，或杂环烷氧基，其任选被一个或多个Rld取代；1^是!1，卤素，羟基，低级烷基，氨基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；Rle是H，低级烷基，低级烷氧基，氰基，低级商代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂 环烷基；Rlf是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；m 是 0，1，或 2;并且Q3如本文所定义。在式II的某些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基。在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式III的化合物R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任 选被一个或多个R2e取代；R2c 是 R2d 或 R2e ；R2d是卤素，氧代，或羟基；R2e 是-N (R2g) 2，-C ( = 0) (R2g)，-C ( = 0) 0 (R2g)，-C ( = 0) N (R2g) 2，-N (R2g) C ( = 0) (R2g), -S ( = 0)2 (R2g), -S (O)2N (R2g)2,低级烷基，低级烷氧基，低级商代烷基，苯基，杂芳基， 杂芳氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；且Q3如本文所定义。在式III的某些实施方案中，R2b是低级烷基。在式I，II 或 III 任一个的某些实施方案中，Q3 是-0-Q3a，_C( = 0) (Q3a)，-O(CH2) mC( = 0) (Q3a)，-S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a)2, -N(Q3a) S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a) C( = 0) (Q3a)，-C(= 0) N (Q3a)2，或-N (Q3a) C ( = 0) N (Q3a) 2，其中 m 和 Q3a 如本文所定义。在式I，II或III任一个的某些实施方案中，Q3a是低级烷基，苯基或环烷基，其任 选被一个或多个Q3d取代。在式I，II 或 III 任一个的某些实施方案中，Q3 是-0-Q3a，-c( = 0) (Q3a)，-O(CH2) mC( = 0) (Q3a)，-S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a)2, -N(Q3a) S ( = 0)2 (Q3a)，-N(Q3a) C( = 0) (Q3a)，-C(= 0) N(Q3a)2,或-N(Q3a) C ( = 0) N(Q3a) 2，其中m如本文所定义并且Q3a是H，低级烷基，苯基或环烷基，其任选被一个或多个Q3d取代。本申请提供式I化合物，其选自由以下化合物组成的组2_(环戊基-甲基-氨基)-5H_吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸异丙酰胺；1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_ 吡咯并[2，3_b]吡嗪 _2_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-苯甲酰胺；环己烷羧酸[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-酰 胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]_N_甲基-苯甲 酰胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-苯磺酰胺；^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]_N_甲基-苯磺 酰胺；7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_甲酸二甲酰胺；7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_甲酸异丙酰胺；1-(2_乙酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2,2- 二甲基-l-[2-(2-甲基-苯甲酰基)_5H_卩比咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-(2_苯甲酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；7-(2，2-二甲基-丙酰基)_5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_甲酸环戊酰胺；2，2_ 二甲基-1-[2-(吡啶-4-羰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]-丙酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(吡啶-3-羰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]-丙酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_环己氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_异丙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-(2_乙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2，2_ 二甲基-l-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1，2_ 二甲基-丙氧基)-5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _7_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_异丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-[2-(1-苄基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)_5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _7_ 基]_2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-脲；1-环庚基_3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲；2,2- 二甲基-1-[2-(甲基-苯基-氨基)-5H_卩比咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-(2_仲-丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；2，2-二甲基-1-(2-苯基氨基_5!1-吡咯并[2，3-13]吡嗪_7_基)-丙酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)_2，2_ 二甲基-丙酮；1-[2_(环戊基-甲基-氨基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；2，2-二甲基-1-(2-苯氧基_5!1-吡咯并[2，3-13]吡嗪_7_基)-丙酮；2，2-二甲基-1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪基)_苯基氨基]_5H_吡咯并[2,3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-脲；1-环庚基_3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲；1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H_ 吡咯并[2,3-b]吡嗪 _2_ 基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；和1-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基]_2，2_ 二 甲基-丙-1-酮。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法 包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在上述方法的一种变体中，上述方法还包括给药另外的治疗剂，所述另外的治疗 剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗 心血管疾病的药物，用于治疗糖尿病的药物，或用于治疗免疫缺陷病症的药物。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的 患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R1。在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R2。在上述方法的一种变体中，所述增殖病症是癌症。在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需 要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮， 多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿 病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴 呆和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形 式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植或异种移植排斥和慢性同种 异体移植或异种移植排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形 式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植或异种移植排斥和慢性同种 异体移植或异种移植排斥，该方法包括向需要其的患者给药式I化合物。在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出 100毫微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出 10毫微摩尔以下的IC5Q。在一个方面，本申请提供一种用于抑制SYK活性的方法，该方法包括给药式I化合 物，其中该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出 100毫微摩尔以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出10 毫微摩尔以下的IC5(I。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合 物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将治疗有效 量的消炎化合物与式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制 药化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将治疗有效 量的免疫抑制药化合物与式I化合物组合地向需要它的患者共同给药。本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形 剂或稀释剂混合的式I化合物。在一种变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化 学治疗剂或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养性因子，用于治疗心血 管疾病的药物，用于治疗糖尿病的药物，和用于治疗免疫缺陷病症的药物。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中 的应用。在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药 物中的应用。在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。在一个方面，本申请提供式I，II或III化合物，其用于治疗炎性病症或自身免疫病症。本申请提供式IV化合物，
1权利要求
式I化合物其中R是R1，R2，R3，或R4；R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；R1a是R1b或R1c；R1b是卤素，氧代，羟基，或 CN；R1c是 C(＝O)O(R1f)， C(＝O)CH2(R1e)， S(R1f)， S(O)2(R1f)，或 S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；R1e是H，低级烷基，低级烷氧基， CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R2是N(R2a)2；每个R2a独立地是H或R2b；每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；R2c是R2d或R2e；R2d是卤素，氧代，或羟基；R2e是 N(R2g)2， C(＝O)(R2g)， C(＝O)O(R2g)， C(＝O)N(R2g)2， N(R2g)C(＝O)(R2g)， S(＝O)2(R2g)， S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；R3是 C(＝O)R3a；R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；每个R3b独立地是H或低级烷基；R4是 O(R4a)；R4a是H或R4b；R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；Q3是 O Q3a， S Q3a， C(＝O)(Q3a)， O(CH2)mC(＝O)(Q3a)， S(＝O)(Q3a)， S(＝O)2(Q3a)， N(Q3a)2， N(Q3a)S(＝O)2(Q3a)， N(Q3a)C(＝O)(Q3a)， C(＝O)N(Q3a)2，或 N(Q3a)C(＝O)N(Q3a)2；每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；m是0，1，或2；Q3b是H；Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3d取代；并且每个Q3d独立地是Q3e或Q3f；Q3e是卤素或羟基；Q3f是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3g取代；并且每个Q3g独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级羟烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；或其药用盐。FPA00001207269200011.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中R是R1。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是低级烷基，优选叔丁基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R是R2，并且R2是NH(R2a)，而R2a是R2b,优选R2b是 低级烷基。
5.式II化合物
6.式III化合物
7.根据权利要求1或5的化合物，其中R1是低级烷基，优选叔丁基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中Q3a是低级烷基，苯基或环烷基，其 任选被一个或多个Q3d取代，其中Q3d如权利要求1中所定义。
9.选自由下面化合物组成的组中的化合物2_(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙酰胺； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； N-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-苯甲酰胺； 环己烷羧酸[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-酰胺； ^[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺； N-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-苯磺酰胺； N- [7- (2，2- 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺； 7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸二甲酰胺； 7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸异丙酰胺； 1-(2_乙酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-[2-(2-甲基-苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_苯甲酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸环戊酰胺； 2，2-二甲基-1-[2-(批啶-4-羰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-[2-(批啶-3-羰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；1-(2_环己氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_异丙氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_乙氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2-二甲基-1-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1，2_ 二甲基-丙氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]_2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；1-(2_异丁氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(1-苄基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-`2，2-二 甲基-丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-脲； 1-环庚基-3_[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲； 2，2-二甲基-1-[2-(甲基-苯基-氨基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-丙-1-酮； 1-(2_仲-丁氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2-二甲基-1-(2-苯基氨基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-(2_环戊氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2_ 二甲 基-丙-1-酮；`2，2-二甲基-1-(2-苯氧基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 2，2_ 二甲基-l-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基氨基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7基}_丙-1-酮；1-环己基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-脲； 1-环庚基-3_[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-脲； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；和1-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1酮。
10.一种用于治疗炎性或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗 有效量的权利要求1所述的化合物。
11.一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权 利要求1所述的化合物。
12.一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效 量的权利要求1所述的化合物，优选其中所述增殖病症是癌症。
13.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性病症 或自身免疫病症。
14.用于治疗炎性病症或自身免疫病症的根据权利要求1至9中任何一项的化合物。
15.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的应用，其中变量Q和R如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
文档编号A61P29/00GK101952294SQ200980106057
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月16日 优先权日2008年2月25日
发明者娄岩, 戴维·伯纳德·史密斯, 托德·理查德·埃尔沃西, 拉马·K·孔杜, 朴宰玄, 杨汉飚, 罗伯特·坦·亨德里克斯, 蒂莫西·D·欧文斯, 迈克尔·索思, 黛西·乔·杜波依斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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