化合物(R)-N＊6＊-乙基-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺及其作为抗精神病药...的制作方法
专利名称：化合物(R)-N＊6＊-乙基-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺及其作为抗精神病药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物及其作为抗精神病药的用途。具体的是，本发明涉及具有多 巴胺D2受体部分激动活性的化合物(及其盐)、制备该化合物及其盐的方法，和该化合物及 其盐用于治疗和药物筛选的目的的用途。
背景技术：
临床医生常规使用阻断多巴胺D2受体的抗精神病药。抗精神病药通常分为"典 型"和"非典型"抗精神病药。非典型抗精神病药相比于典型抗精神病药通常具有较低的 副作用发生率。仅有少数多巴胺耗竭药(dopamine-d印leting agents)(不是那些提供D2 受体阻断的药物)实现抗精神病活性。这些药物包括，例如，利舍平和α-甲基-对酪氨 酸。中度至严重的副作用(例如，弱耐受性)仍然是临床上开具处方的抗精神病药存在的 难题。例如，锥体外系副作用(“EPS")和/或者催乳素水平升高限制了可接受某些现行 的药物治疗的患者数量并降低了患者的顺应性。对于某些D2拮抗药物(例如，氨磺必利和 利培酮)而言，高催乳素血症(hyperprolactinemia)可导致继发的问题，诸如男性乳房发育(gynaecomastia)、乳房痛禾口闭经(amenorroea)。因此，需要一种新的有效的具有降低的副作用和改善的耐受性的抗精神病药。
发明内容
简而言之，本发明部分涉及式I化合物及其盐
权利要求
一种化合物或者其药用盐，其中该化合物在结构上符合式IFPA00001206693300011.tif
2.一种组合物，其中该组合物包含权利要求1的化合物或者其药用盐。
3.权利要求2的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的式I化合物或者其药用盐。
4.权利要求1的化合物或者其盐，其用作药物。
5.权利要求1的化合物或者其盐在制备用于治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的药 物的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自精神分裂症、帕金 森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性障碍。
7.一种在需要治疗的患者中治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的方法，其中该方法包 括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或者其盐。
8.权利要求7的方法，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自精神分裂症、帕金 森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性精神障碍。
9.一种制备权利要求1的化合物或者其盐的方法，其中该方法包括使N-((R)-6-乙基 氨基-6，7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr与氢溴酸反应，所述的 反应在足以得到(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr的条 件下进行。
10.权利要求9的方法，其中该方法还包括将得到的(R)-N6-乙基-6,7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2,6- 二胺· 2HBr在水中 溶解，以及加入碱使(R) -N6-乙基-6，7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6- 二胺沉淀析出。
11.权利要求9的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备N-((R)-6-乙基氨基-6， 7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr,所述的方法包括使氢溴酸和三异 丙基甲硅烷与((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑_6_基)-乙基-氨 基甲酸苄基酯.HBr反应，所述的反应在足以得到N-((R)-6-乙基氨基_6，7_ 二氢-5H-茚 并[5，6-d]噻唑-2-基)_苯甲酰胺.2HBr的条件下进行。
12.权利要求11的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((R)_2-苯甲酰基氨 基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr，所述的方法 包括使((S) -5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与异硫氰酸苯甲 酰酯的溶液反应，所述的反应在足以得到((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5， 6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr的条件下进行。
13.权利要求12的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-氨基-二氢化 茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使[(S) -5- ( 二苯亚甲基-氨基)-二 氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，所述的反应在 足以得到((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的条件下进行。
14.权利要求13的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备[(S)-5-(二苯亚甲2基-氨基)_ 二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯和甲 苯反应得到中间体溶液；以及在足以得到[(S) -5- ( 二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基 酯的条件下加入叔丁醇钠、经氮气净化的((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲 酸苄基酯的溶液和二苯甲酮亚胺。
15.权利要求14的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二氢化 茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使冷却的((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯的溶液与NaH在搅拌下 反应；在搅拌下加入碘乙烷；以及萃取((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯。
16.权利要求15的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二 氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使(S) -5-溴代-二氢化茚-2-基胺 (IR) - (-)-10-樟脑磺酸盐与氯甲酸苄基酯反应。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药用盐(R)-N＊6＊-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺。本发明还涉及式I化合物及其盐的制备方法、使用方法和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P25/30GK101952266SQ200980106110
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者丹·威德佐夫斯基, 丽贝卡·厄巴尼克, 刘建伟, 加里·斯蒂尔曼, 吴叶, 威廉·C·布莱克韦尔三世, 詹姆斯·赫尔西泽 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及新化合物及其作为抗精神病药的用途。具体的是，本发明涉及具有多 巴胺D2受体部分激动活性的化合物(及其盐)、制备该化合物及其盐的方法，和该化合物及 其盐用于治疗和药物筛选的目的的用途。
背景技术：
临床医生常规使用阻断多巴胺D2受体的抗精神病药。抗精神病药通常分为"典 型"和"非典型"抗精神病药。非典型抗精神病药相比于典型抗精神病药通常具有较低的 副作用发生率。仅有少数多巴胺耗竭药(dopamine-d印leting agents)(不是那些提供D2 受体阻断的药物)实现抗精神病活性。这些药物包括，例如，利舍平和α-甲基-对酪氨 酸。中度至严重的副作用(例如，弱耐受性)仍然是临床上开具处方的抗精神病药存在的 难题。例如，锥体外系副作用(“EPS")和/或者催乳素水平升高限制了可接受某些现行 的药物治疗的患者数量并降低了患者的顺应性。对于某些D2拮抗药物(例如，氨磺必利和 利培酮)而言，高催乳素血症(hyperprolactinemia)可导致继发的问题，诸如男性乳房发育(gynaecomastia)、乳房痛禾口闭经(amenorroea)。因此，需要一种新的有效的具有降低的副作用和改善的耐受性的抗精神病药。
发明内容
简而言之，本发明部分涉及式I化合物及其盐
权利要求
一种化合物或者其药用盐，其中该化合物在结构上符合式IFPA00001206693300011.tif
2.一种组合物，其中该组合物包含权利要求1的化合物或者其药用盐。
3.权利要求2的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的式I化合物或者其药用盐。
4.权利要求1的化合物或者其盐，其用作药物。
5.权利要求1的化合物或者其盐在制备用于治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的药 物的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自精神分裂症、帕金 森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性障碍。
7.一种在需要治疗的患者中治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的方法，其中该方法包 括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或者其盐。
8.权利要求7的方法，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自精神分裂症、帕金 森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性精神障碍。
9.一种制备权利要求1的化合物或者其盐的方法，其中该方法包括使N-((R)-6-乙基 氨基-6，7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr与氢溴酸反应，所述的 反应在足以得到(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr的条 件下进行。
10.权利要求9的方法，其中该方法还包括将得到的(R)-N6-乙基-6,7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2,6- 二胺· 2HBr在水中 溶解，以及加入碱使(R) -N6-乙基-6，7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6- 二胺沉淀析出。
11.权利要求9的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备N-((R)-6-乙基氨基-6， 7- 二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr,所述的方法包括使氢溴酸和三异 丙基甲硅烷与((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑_6_基)-乙基-氨 基甲酸苄基酯.HBr反应，所述的反应在足以得到N-((R)-6-乙基氨基_6，7_ 二氢-5H-茚 并[5，6-d]噻唑-2-基)_苯甲酰胺.2HBr的条件下进行。
12.权利要求11的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((R)_2-苯甲酰基氨 基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr，所述的方法 包括使((S) -5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与异硫氰酸苯甲 酰酯的溶液反应，所述的反应在足以得到((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5， 6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr的条件下进行。
13.权利要求12的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-氨基-二氢化 茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使[(S) -5- ( 二苯亚甲基-氨基)-二 氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，所述的反应在 足以得到((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的条件下进行。
14.权利要求13的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备[(S)-5-(二苯亚甲2基-氨基)_ 二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯和甲 苯反应得到中间体溶液；以及在足以得到[(S) -5- ( 二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基 酯的条件下加入叔丁醇钠、经氮气净化的((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲 酸苄基酯的溶液和二苯甲酮亚胺。
15.权利要求14的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二氢化 茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使冷却的((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯的溶液与NaH在搅拌下 反应；在搅拌下加入碘乙烷；以及萃取((S) -5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯。
16.权利要求15的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二 氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使(S) -5-溴代-二氢化茚-2-基胺 (IR) - (-)-10-樟脑磺酸盐与氯甲酸苄基酯反应。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药用盐(R)-N＊6＊-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺。本发明还涉及式I化合物及其盐的制备方法、使用方法和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P25/30GK101952266SQ200980106110
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者丹·威德佐夫斯基, 丽贝卡·厄巴尼克, 刘建伟, 加里·斯蒂尔曼, 吴叶, 威廉·C·布莱克韦尔三世, 詹姆斯·赫尔西泽 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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