EVT-401药物的体内氧化代谢物M4、其类似物及其制备方法和用途与流程
本发明涉及有机合成与医药，尤其涉及evt-401药物的体内氧化代谢物m4、其类似物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、evt-401，化学式c22h20f4n2o3，其结构如下所示：
2、
3、evt-401是白细胞介素1β配体(il-1β)调节剂和嘌呤受体p2x7受体拮抗剂，作为一种ⅰ类新药主要用于炎症性疾病：镇痛(急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛)；炎症介导的疾病和障碍(关节炎、类风湿性关节炎等)；神经炎症介导的疾病和障碍(创伤性脑损伤、脑炎等)；呼吸和气道疾病和障碍(过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和copd等及多发性硬化等)。
4、目前还没有关于evt-401药物在动物体内以及人体内的体内代谢物、及其代谢物类似物的相关报道，更没有关于这些代谢物和类似物的制备方法及潜在应用的报道。因此，提供关于evt-401药物的体内代谢物及其类似物，并进行相应的潜在适应症用途研究，对于evt-401药物的临床应用、对于类似于evt-401药物的新药研究，具有重要的研究意义。
技术实现思路
1、本发明的目的之一，就是在以evt-401为原料的基础上，提供一种evt-401药物体内氧化代谢物m4，以解决上述问题。
2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
3、在evt-401的小鼠、大鼠、狗、猴和人肝细胞的细胞代谢产物检测中，监测到evt-401的多种代谢产物。选择最接近人代谢产物谱的适用的五个物种，进行代谢产物谱比较，结果在人肝细胞中，evt-401的羧酸代谢物m4约占残留母体的9％。其中m4的化学名为：(r)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代异喹啉-2(1h)基)丙酸，经过lc-ms分析其具有以下结构：
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5、本发明的目的之二，在于提供上述的evt-401药物体内氧化代谢物m4的类似物，即化合物ⅱ，其具有如下式所示的结构：
6、
7、其中，y为ch或ch-oh；z为ch或ch-oh；r1为cho、cooh、ch2oh或ch(oh)2；r2为h、ch3、ch2oh、cho或cooh；r3为h或oh；其结构式包括但不限于：
8、
9、本发明的目的之三，在于提供上述的evt-401药物体内氧化代谢物m4的制备方法，采用的技术方案为，在氧化剂、添加剂存在下，将化合物evt-401在溶剂中被氧化得到m4；反应温度为-30～100℃，反应时间为3～48h，所述化合物evt-401:氧化剂:添加剂的投料摩尔比为1:1～10:0.1～10；反应式如下：
10、
11、作为优选的技术方案，根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为jones试剂、pcc试剂、pdc试剂、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的至少一种。
12、作为优选的技术方案，所述添加剂为分子筛、乙酸、乙酸酐、ppts、ptfa或硅藻土中的至少一种。
13、作为优选的技术方案，所述溶剂为ch2cl2、thf、dmf或丙酮，溶剂的用量为：每摩尔evt-401溶于1～10ml溶剂。
14、本发明的目的之四，在于提供上述的evt-401药物体内氧化代谢物m4的类似物，即化合物ii，的制备方法，采用技术方案为，在氧化剂、添加剂存在下，将化合物evt-401在溶剂中被氧化得到所述m4的类似物，即化合物ii；反应温度为-30～120℃，反应时间为3～48h，所述evt-401:氧化剂:添加剂的投料摩尔比为1:1～10:0.1～10；反应式如下：
15、
16、作为优选的技术方案，所述氧化方法包括但不限于：kmno4氧化、mno2氧化、jones氧化、pcc氧化、pdc氧化、swern氧化、dess-martin氧化、sarett氧化、corey-kim氧化、tempo氧化、k2cr2o4氧化、稀hno3氧化、ruo4氧化、rucl3氧化、naio4和fe(no3)3·9h2o/tempo氧化。
17、进一步优选所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、水、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环或丙酮中的至少一种，溶剂的用量为：每摩尔evt-401溶于1～10ml溶剂；
18、进一步优选所述添加剂为分子筛、乙酸、乙酸酐、ppts、ptfa和硅藻土中的至少一种。
19、本发明的目的之五，在于提供上述的化合物m4、m4的类似物(化合物ii)作为药物的潜在应用，特别是在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途。
20、作为优选的技术方案，在pma(佛波酯)和lps(脂多糖)诱导thp-1(人单核细胞白血病细胞)的炎症模型中，化合物可显著降低炎性因子il-1β的水平，且抑制作用随着化合物的浓度升高而增强，呈现一定的浓度依赖性，说明化合物具有明显的抗炎止痛活性，可作为干预炎症性疾病方面的新型候选药物。
21、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明以evt-401药物为源头，对evt-401药物在体内的代谢物m4、m4的类似化合物ii进行合成制备，并对这些化合物可作为药物的潜在应用，特别是在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途进行说明。同时，本发明也可为深入开展evt-401药物的代谢机理研究提供对照品，也有助于深入研究evt-401药物在体内的代谢过程，为进一步的合理用药提供科学依据。
技术特征：
1.一种evt-401药物体内氧化代谢物m4，其特征在于，所述m4的化学名为：(r)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代异喹啉-2(1h)基)丙酸，其结构式为：
2.权利要求1所述的evt-401药物的体内氧化代谢物m4的类似物，其特征在于，其具有如下式ⅱ所示的结构：
3.权利要求1所述的evt-401药物体内氧化代谢物m4的制备方法，其特征在于，在氧化剂、添加剂存在下，将化合物evt-401在溶剂中被氧化得到m4；反应温度为-30～100℃，反应时间为3～48h，所述化合物evt-401:氧化剂:添加剂的投料摩尔比为1:1～10:0.1～10；反应式如下：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为jones试剂、pcc试剂、pdc试剂、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述添加剂为分子筛、乙酸、乙酸酐、ppts、ptfa或硅藻土中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或丙酮，溶剂的用量为：每摩尔evt-401溶于1～10ml溶剂。
7.权利要求2所述的evt-401药物体内羧酸代谢物m4的类似物,即化合物ii的制备方法，其特征在于，在氧化剂、添加剂存在下，将化合物evt-401在溶剂中被氧化得到所述m4的类似物(化合物ii)；反应温度为-30～120℃，反应时间为3～48h，所述evt-401:氧化剂:添加剂的投料摩尔比为1:1～10:0.1～10；反应式如下
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化方法包括但不限于：kmno4氧化、mno2氧化、jones氧化、pcc氧化、pdc氧化、swern氧化、dess-martin氧化、sarett氧化、corey-kim氧化、tempo氧化、k2cr2o4氧化、稀hno3氧化、ruo4氧化、rucl3氧化、naio4和fe(no3)3·9h2o/tempo氧化；
9.权利要求1或2所述中的任意一种化合物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。
技术总结
本发明公开了一种EVT‑401药物的体内氧化代谢物M4、其类似物及其制备方法和用途，属于有机合成与医药技术领域，所述M4的化学名为：(R)‑2‑(5‑(2‑(3‑氟‑4‑(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)‑6‑甲基‑1‑氧代异喹啉‑2(1H)基)丙酸；本发明以EVT‑401药物为源头，对EVT‑401药物在体内的代谢物M4、M4的类似化合物II进行合成制备，公开了上述化合物在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途；本发明也可为深入开展EVT‑401药物的代谢机理研究提供对照品，也有助于深入研究EVT‑401药物在体内的代谢过程，为进一步的合理用药提供科学依据。
技术研发人员：金庆平,袁伟成,陈斌,蔡华路,余斌,陈炎
受保护的技术使用者：浙江金华康恩贝生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23