一种阿达帕林EP杂质A的制备方法与流程

本发明涉及化学合成，具体涉及一种阿达帕林ep杂质a的制备方法。

背景技术：

1、阿达帕林(adapalene,ada)是人工合成的第三代维a酸类药物，对受体的选择性强，不良反应小，在较低浓度下可达到治疗效果，是外用维a酸类治疗痤疮的一线选择药物。阿达帕林适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗，亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。阿达帕林主要与rarβ、rarγ结合，与rarα的结合力很弱。在体外能抑制角质形成细胞的谷氨酰胺转化酶，对角化过程有抑制作用，并能调控细胞分化。

2、[2,2'-联萘]-6,6'-二甲酸是ep和usp药典中收录的阿达帕林杂质，杂质是药品的关键质量属性，可影响药品的安全性和有效性，ep和usp药典均规定阿达帕林原料药中该杂质的含量不得过0.3％。目前并没有文献报道[2,2'-联萘]-6,6'-二甲酸的合成方法，这不利于阿达帕林的质量控制。

3、

4、阿达帕林ep杂质a

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种利用6-溴-2-萘甲酸和频哪醇硼烷制备阿达帕林ep杂质a的方法，为阿达帕林的质量控制提供合格的对照品。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、在钯/碳催化剂和碱的存在下，6-溴-2-萘甲酸与频哪醇硼烷反应生成硼酸酯，硼酸酯再与6-溴-2-萘甲酸经过suzuki偶联得到阿达帕林ep杂质a，具体包括如下步骤：

4、步骤(1)于惰性气氛中，将6-溴-2-萘甲酸、钯/碳催化剂、碱混合，再加入非质子溶剂，室温搅拌1～2小时后，将频哪醇硼烷加入到反应体系中，然后在80～100℃下反应6～8小时；

5、步骤(2)加入6-溴-2-萘甲酸、碱、水，于80～100℃继续反应4～6小时，反应完成后将反应体系降至室温，过滤，得滤饼1；

6、步骤(3)将步骤(2)所得滤液浓缩至原体积的1/4～1/3，降至室温后过滤，得滤饼2，合并滤饼1和滤饼2，然后于n,n-二甲基甲酰胺与非质子溶剂的混合溶剂中重结晶，得到阿达帕林ep杂质a。

7、优选的，所述的碱为碳酸钠或三乙胺，所述的非质子溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。

8、优选的，步骤(1)中，6-溴-2-萘甲酸、碱、频哪醇硼烷的摩尔比为1:(2-3):(2-3)，6-溴-2-萘甲酸与钯/碳催化剂的质量比为1:(0.03-0.1)。

9、优选的，步骤(1)和(2)中加入的6-溴-2-萘甲酸的摩尔比为1:(0.8-1.2)。

10、优选的，步骤(1)中的6-溴-2-萘甲酸与步骤(2)中的碱的摩尔比为1:(2-3)。

11、优选的，步骤(1)中的6-溴-2-萘甲酸与步骤(2)中的水的用量比为1g:(2-3)ml。

12、优选的，步骤(3)中，n,n-二甲基甲酰胺与非质子溶剂的体积比为2:3。

13、优选的，步骤(3)中的重结晶方法为：将滤饼加入到n,n-二甲基甲酰胺与非质子溶剂的混合溶剂中，升温至70～80℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0～5℃析晶3h，然后过滤，将滤饼于40～50℃真空干燥，即得。

14、与现有技术相比，本发明的优点和有益效果为：

15、(1)本发明的方法，原料来源广泛、价格低廉，工艺操作简单，反应条件温和，有利于工业化生产。

16、(2)本发明选用6-溴-2-萘甲酸为反应原料，可以使用最简单的钯/碳进行催化反应，不需要使用昂贵的磷配体催化剂。

17、(3)本发明的方法收率高，在80％以上，所得阿达帕林ep杂质a的纯度大于96％，满足杂质对照品的要求。

18、(4)本发明提供了一种阿达帕林ep杂质a的合成思路，弥补了阿达帕林ep杂质a合成方法的空白，对阿达帕林的质量控制具有重要意义。

技术特征：

1.一种阿达帕林ep杂质a的制备方法，其特征在于，在钯/碳催化剂和碱的存在下，6-溴-2-萘甲酸与频哪醇硼烷反应生成硼酸酯，硼酸酯再与6-溴-2-萘甲酸经过suzuki偶联得到阿达帕林ep杂质a。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠或三乙胺，所述的非质子溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，6-溴-2-萘甲酸、碱、频哪醇硼烷的摩尔比为1:(2-3):(2-3)，6-溴-2-萘甲酸与钯/碳催化剂的质量比为1:(3%-10%)。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中加入的6-溴-2-萘甲酸的摩尔比为1:(0.8-1.2)；

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，n,n-二甲基甲酰胺与非质子溶剂的体积比为2:3。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的重结晶方法为：将滤饼加入到n,n-二甲基甲酰胺与非质子溶剂的混合溶剂中，升温至70~80℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0~5℃析晶3h，然后过滤，将滤饼于40~50℃真空干燥，得到阿达帕林ep杂质a。

技术总结
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿达帕林EP杂质A的制备方法。在钯/碳催化剂和碱的存在下，6‑溴‑2‑萘甲酸与频哪醇硼烷反应生成硼酸酯，硼酸酯再与6‑溴‑2‑萘甲酸经过Suzuki偶联得到阿达帕林EP杂质A。本发明的方法，原料来源广泛、价格低廉，工艺操作简单，反应条件温和，有利于工业化生产；方法的收率高，在80%以上，所得阿达帕林EP杂质A的纯度大于96%，满足杂质对照品的要求。本发明提供了一种阿达帕林EP杂质A的合成思路，弥补了阿达帕林EP杂质A合成方法的空白，对阿达帕林的质量控制具有重要意义。

技术研发人员：朱迪,李江,郑懿,朱仁政,黄阳滨,柯兴发
受保护的技术使用者：湖北广济医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23