一种供注射用麦芽糖的制备方法与流程

本发明涉及一种供注射用麦芽糖的制备方法，属于药品生产。

背景技术：

1、注射剂应当满足无菌无热原（细菌内毒素）的要求，因此，注射剂使用的各种辅料也应当是无菌、无热原的。特别是对于热敏性的注射剂，因为不能进行终端灭菌，其使用的原辅料应当在微生物残留和细菌内毒素方面进行更严格的控制。近年来，各国药典在无菌和细菌内毒素方面对新增订的注射用辅料不断提高要求，说明对注射用辅料因上述两项指标不符合要求而导致的风险已逐渐为各国所认同。

2、麦芽糖是由两分子d-葡萄糖通过小α-l,4糖苷键连接的还原性二糖。目前，麦芽糖的主要生产方法还是由液化、糖化、脱色、离子交换、浓缩等独立的单元操作组合而成，具体路线可概括如下：原料一调浆一液化一糖化一脱色一过滤一离子交换一真空浓缩一麦芽糖浆。传统生产的麦芽糖多为40%、50%、70%的麦芽糖浆以及含量大于90的结晶麦芽糖，而药用结晶麦芽糖的生产难度要大很多，主要在于结晶前的糖膏麦芽糖含量需大于92%，离心物料粘度大导致结晶分离的难度较大，而且结晶后杂糖太多，导致有关物质指标不合格。药用结晶麦芽糖的有关物质指标，主要是要除去除麦芽糖之外的杂糖，得到主峰前≦1.5%，主峰后≦0.5%；按无水物计算，含c12h22o11不得少于98.0%。

3、麦芽糖可以制成结晶体，但由于麦芽糖提纯过程复杂，一般纯度较低、结晶性差，结晶过程比较困难，多采用喷雾干燥或冷冻干燥的方式获得固体。医药级或有特殊用途的高纯度产品，往往采用先提纯，再进行周期较长的结晶方式来获得晶体。目前有使用乙醇结晶法、直接结晶法、离子交换法、活性炭吸附法等，但都存在安全系数低，运行成本高，收率低，设备投资大等问题。

4、因此，本领域迫切需要开发出一种能够满足可供注射用的低杂质、安全有效麦芽糖的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种供注射用麦芽糖的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种供注射用麦芽糖的制备方法，包括以下步骤：

4、1）溶解：取处方量食品级麦芽糖，加入麦芽糖处方投料量2~6倍量的纯化水，搅拌加热至50～70℃，保温搅拌，使物料充分溶解；

5、2）超滤：将经过过滤的麦芽糖溶液进入超滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液；

6、3）纳滤：将经过超滤处理的截留液进入纳滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液进行后续处理；

7、4）脱色除杂：将收集的纳滤截留液进行升温，加入麦芽糖处方投料量0.01~0.05倍量的活性炭在50～70℃保温搅拌，脱色除杂30~60分钟；

8、5）过滤：将经活性炭吸附除杂后的料液经粗过滤器、精过滤器两道过滤后的滤液收集，备用；

9、6）浓缩：收集滤液，于50～70℃，真空度维持在-0.070～-0.090mpa，启动搅拌，减压浓缩使其干物质质量百分比浓度为50~80%，停止浓缩；

10、7）结晶：采用程序降温的方式进行结晶；

11、8）离心：将结晶后的晶浆进行离心，收集晶体；

12、9）干燥：将离心收集的晶体，进行干燥，真空度为-0.080～-0.090mpa，干燥温度为50℃～70℃，时间为4~6h。

13、进一步地，在本发明的方法中，所述麦芽糖为一水麦芽糖、无水麦芽糖或其组合。

14、进一步地，在本发明的方法中，所述超滤、纳滤膜包括但不限于有机膜、陶瓷膜及其复合膜，其中超滤膜截留分子量为500～1000da，纳滤膜截留分子量为100~300da。

15、进一步地，在本发明的方法中，步骤2）过滤中所述的粗过滤器的滤膜孔径为1.0μm，所述的精过滤器的滤膜孔径为0.22μm。

16、进一步地，在本发明的方法中，步骤7）结晶的具体方法为：在10℃下结晶60～120min，以-0.3℃/min～-1.0℃/min的速度由10℃降至0℃，在0℃下结晶120～240min。

17、进一步地，在本发明的方法中，步骤8）离心前，先用纯化水洗干净出料搅笼、离心机分配槽、离心机专栏、料液管道、离心机下料斗，然后开始离心。

18、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

19、（1）本发明构建了超滤、纳滤、脱色除杂、多级过滤、结晶等多级组合纯化技术，有效去除麦芽糖原料中的原料残留、降解杂质、生物杂质和机械杂质等，实现了产品的深度纯化，尤其是内毒素控制水平远低于注射剂控制限度，可用于疫苗、单抗、血液制品等高端生物制剂。

20、（2）本发明根据膜分离生产工艺特点，使用了超滤与纳滤膜的组合技术，对物料进行分离、浓缩。可选择不同的膜组合，以确保得到合适的麦芽糖。本申请先进行超滤分离，保证得到的滤液中麦芽糖的分子量在膜切割分子量以下，使麦芽糖的品质可控，保证了麦芽糖的品质和活性。后进行纳滤，透过纳滤膜的是水和单糖以及单价无机盐，进一步提升麦芽糖的品质。

21、（3）本发明采用程序降温的技术对麦芽糖进行结晶提纯，温度的分阶段降低，可以使物质的溶解度逐渐变小，让溶液缓慢达到饱和，确保晶核的均一、稳定，避免快速降温造成晶核包块现象的产生，从而保证成品的溶解性。

22、（4）本发明整体精制工艺简单可行，收率高，成本较低，环境友好，适合于工业化大生产。

技术特征：

1.一种供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，所述麦芽糖为一水麦芽糖、无水麦芽糖或其组合。

3.如权利要求1所述的供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，所述超滤、纳滤膜包括但不限于有机膜、陶瓷膜及其复合膜，其中超滤膜截留分子量为500～1000da，纳滤膜截留分子量为100~300da。

4.如权利要求1所述的供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，步骤2）过滤中所述的粗过滤器的滤膜孔径为1.0μm，所述的精过滤器的滤膜孔径为0.22μm。

5.如权利要求1所述的供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，步骤7）结晶的具体方法为：在10℃下结晶60～120min，以-0.3℃/min～-1.0℃/min的速度由10℃降至0℃，在0℃下结晶120～240min。

6.如权利要求1所述的供注射用麦芽糖的制备方法，其特征在于，步骤8）离心前，先用纯化水洗干净出料搅笼、离心机分配槽、离心机专栏、料液管道、离心机下料斗，然后开始离心。

技术总结
本发明公开了一种供注射用麦芽糖的制备方法，本发明构建了超滤、纳滤、脱色除杂、多级过滤、结晶等多级组合纯化技术，有效去除麦芽糖原料中的原料残留、降解杂质、生物杂质和机械杂质等，实现了产品的深度纯化，尤其是内毒素控制水平远低于注射剂控制限度，可用于疫苗、单抗、血液制品等高端生物制剂。本发明公开的生产方法简单，高效，收率高，环境友好，适合工业化生产。

技术研发人员：马立,赵冰,王辉,肖江,王向峰,帅放文
受保护的技术使用者：湖南尔康制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23