一种轴手性联芳基醛类化合物的制备方法及其应用
本发明属于有机化合物合成工艺应用，尤其涉及轴手性联芳基醛类化合物的制备方法及其应用。
背景技术：
1、轴手性联芳基醛骨架广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中。此外，这类化合物也可以作为手性催化剂或者手性配体用于不对称合成反应中。[(1) meyers, a. i;willemsen, j. j. tetrahedron lett 1996, 37, 791-792; (2) fish, r. g;groundwater, p. w; morgan, j. j. g. tetrahedron : asymmetry 1995, , 873-876;(3) kozlowski, m. c; morgan, b. j; linton, e. c. chem. soc. rev. 2009, 38,3193-3207; (4) so, s. m; moozeh, k; lough, a. j; chin, j. angew. chem. int. ed. 2014, 53, 829-832.]。因此，发展高对映选择性合成轴手性联芳基醛类化合物的方法具有重要研究意义。截止目前，获得轴手性联芳基醛类化合物主要可以通过以下策略：(1)过渡金属催化的交叉偶联反应[(1) zhang, s. s; wang, z.-q; xu, m.-h; lin, g.-q. org. lett. 2010, 12, 5546-5549; (2) ding, l; sui, x; gu, z. acs catal. 2018, 8, 5630-5635; (3) xu, g; fu, w; liu, g; senanayake, g. h; tang, w. j. am. chem. soc. 2014, 136, 570-573; (4) chen, w.-w; zhao, q; xu, m.-h; lin, g.-q. org. lett. 2010, 12, 1072-1075.]; (2)过渡金属催化的c-h官能团化反应;[(1) liao,g; yao, q.-j; zhang, z.-z; wu, y.-j; huang, d.-y; shi, b.-f. angew. chem. int. ed. 2018, 57, 3661-3665; (2) liao, g; li, b; chen, h.-m; yao, q.-j; xia,y.-n; luo, j; shi, b.-f. angew. chem. int. ed. 2018, 57, 17151-17155; (3)zhang, j; xu, q; wu, j; fan, j; xie, m. org. lett. 2019, 21, 6361-6365; (4)dhawa, u; tian, c; wdowik, t; oliveira, j. c. a; hao, j; ackermann, l. angew. chem. int. ed. 2020, 59(32), 13451-13457.]; (3)有机小分子催化的aldol缩合反应[(1) link, a.; sparr, c. angew. chem. int. ed. 2014, 53, 5458-5461; (2)witzig, r. m.; fäseke, v. c.; häussinger, d.; sparr, c. nat. catal. 2019, 2,925-930; (3) yang, g.; li, z.; liu, y.; guo, d.; sheng, x.; wang, j. org. lett. 2021, 23, 8109-8113.]; (4)有机小分子催化的去对称化反应[(1) carbó lópez,m.; royal, g.; philouze, c.; chavant, p. y.; blandin, v. eur. j. org. chem.2014, 2014, 4884–4896; (2) zhao w.; liu j.; he x.-k.; jiang h.; lu l.-q.;xiao w.-j. chinese j org chem. 2022, 42, 2504-2514.]。但是，以上几类方法的具体实施案例中存在采用昂贵的过渡金属、对映选择性低、反应条件苛刻、底物范围受限等问题。因此，进一步开发高效、高选择性构建轴手性联芳基醛类化合物的方法，并将催化方法用于天然产物的合成具有重要的研究价值。
技术实现思路
1、本发明提供了一种基于动态动力学拆分策略，使用氮杂环卡宾作为催化剂，催化联芳基羟甲基醛类化合物与芳香醛反应制备轴手性联芳基醛类化合物的方法，该方法具有产物对映体过量值高、底物适用范围广、反应产率高、投料操作简便、反应条件温和等优点，并且为天然产物(+)-steganone提供了一条新型高效的合成路线。
2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种轴手性联芳基醛类化合物的制备方法，该方法通过氮杂环卡宾2催化联芳基羟甲基醛类化合物1与芳香醛的对映选择性酯化反应，制备得到具有轴手性的联芳基醛类化合物3，其反应通式如下：
3、
4、式中：r1, r2 为烷基、芳基、卤素等；
5、按上述方案，采用的碱为氢氧化锂。
6、按上述方案，采用的添加剂为4å分子筛。
7、按上述方案，采用的氧化剂为3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌。
8、按上述方案，采用的溶剂为无水1,2-二氯乙烷。
9、按上述方案，采用的温度为室温。
10、通过本发明制备所得的一种轴手性联芳基醛化合物，再进行两步反应即可得到天然产物(+)-steganone的合成前体，其反应式如下：
11、
12、按上述方案，采用的反应物a为甲基锂，反应物b为叔丁基二甲基氯硅烷，采用的碱为4-二甲氨基吡啶。
13、按上述方案，采用的溶剂a为无水四氢呋喃，溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺。
14、按上述方案，采用的温度a为零下78 ℃，温度b为0 ℃。
15、按上述方案，后续合成天然产物(+)-steganone的参考文献 [(1) takeda s; abeh; takeuchi y; harayama t. tetrahedron 2007, 63, 396-408.]。
16、与现有技术比较，本发明提供的技术方案带来的有益效果是：（1）本发明通过氮杂环卡宾催化剂催化联芳基羟甲基醛类化合物与芳香醛反应构建轴手性联芳基醛类化合物。采用有机小分子氮杂环卡宾催化剂，避免了易造成污染的贵金属的使用，降低了成本。而且该合成方法其具有产率高、对映选择性好等特点，与已有方法相比更为绿色环保，应用性更强。
17、（2）本发明的合成方法具有反应条件温和、操作简便、原料来源广泛、产品利用价值高和有利于工业化生产等特点，为轴手性联芳基醛类化合物的合成提供了一种经济实用的新方法。
18、（3）通过本发明制得的轴手性联芳基醛类化合物，再进行两步反应即可得到天然产物(+)-steganone的合成前体，并且本发明提供的该合成前体的合成方法具有产率高、对映选择性好等特点。
技术特征：
1.一种轴手性联芳基醛类化合物的合成方法及其应用，其特征在于，在溶剂中通过氮杂环卡宾化合物2催化联芳基羟甲基醛类化合物1与芳香醛的对映选择性酯化反应，制得轴手性联芳基醛类化合物3，所述反应过程如反应式(1)所示：
2.一种轴手性联芳基醛类化合物的合成方法及其应用，轴手性联芳基醛类化合物通过两步反应即可得到天然产物(+)-steganone的合成前体1-(6-((r)-6-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)乙醇，其特征在于，第一步，在溶剂中通过(r)-2-(6-醛基苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)-3,4,5-三甲氧基苄基菲-9-甲酸酯与甲基锂的脱酰基反应，制得1-(6-((r)-6-(羟甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)乙醇；第二步，在溶剂中通过1-(6-((r)-6-(羟甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)乙醇与叔丁基二甲基氯硅烷的选择性保护反应，制得1-(6-((r)-6-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)乙醇，所述反应过程如反应式(2)所示：
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述联芳基羟甲基醛类化合物与芳香醛、所述氮杂环卡宾化合物((5s)-5,6-dihydro-5-(phenylmethyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-8h-1,2,4-triazolo[3,4-c][1,4]oxazinium tetrafluoroborate))、碱(氢氧化锂)、氧化剂(3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌)的摩尔比分别为1：1.2、1：0.2、1：3、1：1.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂与联芳基羟甲基醛类化合物质量摩尔比为100 mg：0.1 mmol。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为无水1，2-二氯乙烷，且所述无水1，2-二氯乙烷与所述联芳基羟甲基醛类化合物体积摩尔比为2 ml：0.1 mmol。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应条件：室温反应，反应时间为1~7天。
7.如权利要求2所述得合成方法，其特征在于，所述(r)-2-(6-醛基苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)-3,4,5-三甲氧基苄基菲-9-甲酸酯(实例 18)与甲基锂的摩尔比为1:4，与无水四氢呋喃体积摩尔比为0.25 mmol :4 ml，且所述合成方法的反应条件：温度为-78 ℃，反应时间为1 h。
8.如权利要求2所述得合成方法，其特征在于，所述1-(6-((r)-6-(羟甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)乙醇(实例 19)与叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑、4-二甲氨基吡啶的摩尔比分别为1：2、1：2、1：0.2，与n，n-二甲基甲酰胺体积摩尔比为0.1mmol :0.8 ml，且所述合成方法的反应条件：温度为0 ℃，反应时间为1 h。
技术总结
本发明提供了一种高对映体过量值的轴手性联芳基醛类化合物的制备方法及其应用。该合成方法通过氮杂环卡宾催化剂催化联芳基羟甲基醛类化合物与芳香醛进行对映选择性酯化反应构建轴手性联芳基醛类化合物。该方法采用有机小分子氮杂环卡宾催化，避免贵金属的使用，降低了反应成本，同时该合成方法具有产率高、对映选择性好、反应条件温和、操作简捷、底物适用范围广、产物利用价值高和有利于工业化生产等特点，并且通过本发明制得的轴手性联芳基醛类化合物，再进行两步反应即可以高收率、高对映选择性获得天然产物(+)‑Steganone的合成前体。
技术研发人员：杨星,周庆龙,陈裕杭,魏立文,袁炜
受保护的技术使用者：湖南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23