喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用与流程

本发明涉及医药，具体地说，是一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、组蛋白去乙酰化酶（hdacs）是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶，可以催化水解组蛋白中赖氨酸残基侧链末端ε-氨基上的乙酰基，使组蛋白的正电荷密度增加，与带负电荷的dna之间的静电吸引力增强，从而使染色质呈紧密卷曲的阻抑结构，导致转录因子和rna聚合酶无法与dna结合，最终使基因转录受到抑制。另外，hdacs还参与调节多种非组蛋白的乙酰化作用，包括α-微管蛋白(α-tubulin)，皮层肌动蛋白(cortactin)，热休克蛋白90(hsp-90)和过氧化物还原酶i/ii(peroxiredoxins i/ii)等。hdacs底物的多样性决定了其功能的复杂性，因此hdacs功能的失调会引起许多疾病，而癌症就是其中之一。hdacs与癌症的发生发展密切相关，在肿瘤细胞中，常常存在着hdacs的异常过度表达，使得抑癌基因不能正常转录，促进了肿瘤细胞的发生和发展。hdacs对肿瘤的增殖、血管生成、转移、分化、自噬及凋亡等过程中均有重要作用。另外，研究表明组蛋白h4的过度去乙酰化是癌症发生早期的一个显著性标志。近年来，hdacs已经成为抗肿瘤研究的一个热点，抑制hdac的活性是肿瘤治疗的一种确证策略。截至目前，共有5个hdacs抑制剂伏立诺他(saha)、罗米地辛(fk228)、贝利司他(pxd101)、帕比司他(lbh589)和西达苯胺(cs055)被批准上市用于多种血液瘤的治疗。

2、尽管取得了这些进展，但设计更新颖、更有效的hdac抑制剂仍然是非常必要的。因此，本发明找到了更高活性的hdac抑制剂，目前还未见报道。

3、天然产物一直都是新药发现和发展的重要源泉。槐定碱(sophoridine)是从豆科槐属植物苦豆子中提取的喹诺里西啶生物碱单体，具有广泛的药理学作用，例如抗肿瘤、抗病毒、抗炎等。2005年盐酸槐定碱注射液被批准上市，用于治疗滋养细胞瘤。槐定碱与现有抗癌化疗药结构不同，是一类新型的抗癌新药，但其活性有限且抗瘤谱窄。通过对槐定碱进行结构修饰，获得结构新颖且安全有效的抗肿瘤药物，在本领域仍有巨大需求。槐定碱结构如下：。

4、本发明的发明人以槐定碱为先导化合物，通过对槐定碱的结构进行改造和修饰，得到了一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明即是基于以上发现而完成。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是，提供了一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐。

2、本发明的第二个目的是，提供如上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。特别是喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的典型化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤指的是乳腺癌。实验结果显示，所测试目标化合物均具有良好的hdac1抑制活性，能够显著抑制人乳腺癌细胞（mda-mb-231）和人肺癌细胞（a549）增殖，大多数化合物的活性均强于阳性药saha，其ic50值在0.12-2.99 μm之间，且对正常细胞l02细胞毒性较低。体内实验表明，化合物11e和19能够显著抑制人乳腺癌细胞株mda-mb-231裸鼠移植瘤生长，均明显优于阳性药saha，有进一步的研究价值。

3、本发明的第三个目的是，提供如上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法。

4、为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案是：

5、一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，具有如下通式（ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；

6、

7、其中：

8、5位碳原子立体构型为r-或者s-构型；

9、r1代表氢、苯基、杂环、酰基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；

10、r2代表氢、卤素、羟基、氨基、取代氨基、氰基、羧基、酰胺、苯基、杂环、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；

11、。

12、本发明所用的术语和定义含义如下：

13、“取代基”选自以下任意一种或几种：氢原子、卤素原子、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、羟基、巯基、羧基、烯基、氰基、氰基甲基、氨基、氨基烷基（如氨甲基等）硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、乙酰基等。

14、“芳香基”是指芳香族碳环基团。优选的芳环含有5至10个碳原子。

15、“杂芳基”是指芳族杂环，可以是单环、双环或骈环基团。优选的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基等。

16、“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有5至10个碳原子。

17、“杂烷基”是饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基可以是直链或支链，取代或未取代的。

18、“药学上可接受的盐”是指式（ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可以通过使用相应的酸处理碱性形式的（ⅰ）方便的获得阴离子盐，这样酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙二酸、乙磺酸、苯甲磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。

19、上述喹诺里西啶类化合物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。

20、本发明所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有说明，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10%，优选低于5%，特别是低于2%，最优选低于1%的其它异构体。

21、式（ⅰ）化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。

22、进一步地，作为本发明的一个优选实施方案，所述的式（ⅰ）喹诺里西啶类化合物优选为：

23、化合物7a：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

24、化合物7b： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-(三氟甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

25、化合物7c：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-(二氟甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

26、化合物7d： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((6-(三氟甲氧基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

27、化合物7e：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((5,6-二氟-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

28、化合物7f：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((6,7-二氯-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

29、化合物7g：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((5-氯-6-(三氟甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

30、化合物7h： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-甲基-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

31、化合物7i： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-异丙基-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

32、化合物7j： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-(2-甲氧乙基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

33、化合物7k：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-环丙基-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-  n-羟基苯甲酰胺;

34、化合物7l：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-环戊基-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-  n-羟基苯甲酰胺；

35、化合物7m： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

36、化合物7n： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-((氧杂环丁-2-基甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;

37、化合物7o： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-((噻吩-3-基甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;

38、化合物7p： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-((3-甲基异噁唑-5-基甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

39、化合物7q： n-羟基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-((呋喃-3-基甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；

40、化合物7r：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-(环丙基磺酰基)- 1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基))- n-羟基苯甲酰胺；

41、化合物11a：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-氰基-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

42、化合物11b：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((5-氰基-6-(三氟甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

43、化合物11c： n-环丙基-3-(((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)丁基)八氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-2(3 h)-基)甲基)-1 h-吲哚-7-甲酰胺；

44、化合物11d： n-(2,2-二氟乙基)-3-(((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基苯氧基)丁基)八氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-2(3 h)-基)甲基)-1 h-吲哚-7-甲酰胺；

45、化合物11e：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-(2,2-二氟乙酰胺)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

46、化合物11f：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-(2-氰基乙酰胺)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

47、化合物11g：4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-(环丙甲酰基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- n-羟基苯甲酰胺；

48、化合物14：( e)- n-(2-氨基苯基)-3-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((7-(三氟甲基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酰胺；

49、化合物19： n'-丙基-4-(4-((1 r,3a r,3a1 s,10a r)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1 h-吲哚-3-基)甲基)十氢-1 h,4 h-吡啶并[3,2,1- ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼。

50、它们的结构式和核磁质谱数据如下表1所示：

51、表1. 本发明典型化合物的结构式和核磁质谱数据

52、

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56、

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61、

62、

63、

64、

65、

66、为实现本发明的第二个目的，本发明所采取的技术方案是：

67、本发明提供了上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用。

68、上述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。

69、进一步地，作为本发明的一个优选实施方案，所述的肿瘤，为乳腺癌。

70、为实现本发明的第三个目的，本发明所采取的技术方案是：

71、上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂7a-7r、11a-11g、14和19制备方法：

72、反应流程通法一：化合物7a-7r的合成方法：

73、

74、

75、上述反应式中的试剂和条件：（a）氢氧化钠，水，回流，2小时，收率85%；（b）二氯亚砜，甲醇，0°c，4小时，收率82%；（c）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率68-75%；（d）氢化铝锂，四氢呋喃，0°c，2小时，收率65-72%；（e）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°c，2.5小时，收率55-60%；（f）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时，收率65-80%。

76、以市售槐定碱1为起始原料，先后经开环和酯化反应，得到关键中间体3，再与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物4a-4r；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物4a-4r还原成相应的醇5a-5r，再与对羟基苯甲酸甲酯经mitsunobu反应分别得到化合物6a-6r；最后，化合物6a-6r与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物7a-7r。

77、反应流程通法二：化合物11a-11g的合成：

78、

79、上述反应式中的试剂和条件：（a）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率67-75%；（b）硼氢化锂，四氢呋喃，0°c，2小时，收率60-77%；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°c，2.5小时，收率56-70%；（d）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时，收率50-76%。

80、中间体3与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物8a-8g；然后，以硼氢化锂为还原剂，将化合物8a-8g还原成相应的醇9a-9g，再与对羟基苯甲酸甲酯经mitsunobu反应分别得到化合物10a-10g；最后，化合物10a-10g与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物11a-11g。

81、反应流程通法三：化合物14的合成

82、

83、上述反应式中的试剂和条件：（a）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°c，2.5小时，收率62%；（b）氢氧化锂，四氢呋喃/水，室温，4小时，收率86%；（c）o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n′-四甲基脲六氟磷酸酯,二异丙基乙胺,室温，2小时，收率77%。

84、中间体5b与对香豆酸甲酯经mitsunobu反应得到化合物12，再经碱水解，得到相应的酸13，最后，化合物13与邻苯二胺经缩合反应，得到目标产物14。

85、反应流程通法四：化合物19的合成：

86、

87、上述反应式中的试剂和条件：（a）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率71%；（b）氢化铝锂，四氢呋喃，0°c，2小时，收率69%；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°c，2.5小时，收率52%；（d）水合肼，甲醇，回流，6小时，收率77%；（e）丙醛，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，回流，4小时，收率62%。

88、中间体3 与1-(2,2,2-三氟乙基)-1氢-吲哚通过曼尼希反应生成化合物15；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物15还原成相应的醇16，再与对羟基苯甲酸甲酯经mitsunobu反应得到化合物17；化合物17再与水合肼反应得到酰肼中间体18；最后，化合物18与丙醛经还原氨化反应，得到目标产物19。

89、本发明公开的部分化合物的组合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂制备成各种药物组合物，包括注射剂（粉针剂、水针剂、输液剂）、各种固体口服制剂、液体口服制剂等。

90、当非肠道给药时，本发明所述的具有抗肿瘤活性的化合物可以被制成注射剂形式给药，给药剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.1mg-1000mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg-10mg/kg，一次或几次给予。实际注射本发明的化合物物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。为制备注射用冻干粉针剂可采用甘露醇、氯化钠等材料作载体，保证粉针剂的形态及溶解性能。

91、当口服给药时，组合物可配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的粘合剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000，焦亚硫酸钠等；作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。

技术特征：

1.一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，具有如下通式（ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；

2.权利要求1所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于典型的化合物如下：

3.权利要求2所述典型化合物的制备方法，其特征在于上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂7a-7r、11a-11g、14和19制备方法：

4.权利要求1所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。

5.权利要求2所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的典型化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤指的是乳腺癌。

技术总结
本发明涉及喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。本发明所述的喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及上述式（Ⅰ）化合物的制备方法和应用。本发明的化合物具有较好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性、显著的抗肿瘤活性和较低的毒性。因此，本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤等与组蛋白去乙酰化酶表达异常相关疾病的药物。

技术研发人员：代霖霖,李冬冬,王慧,支爽,杨子博,王晓辉
受保护的技术使用者：天津市医药科学研究所（天津市医药与健康研究中心）
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23