一种注射用尼莫地平组合物的制作方法

本发明提供了稀释稳定，极低有机溶剂比例的尼莫地平组合物，适用于静脉持续给药。

背景技术：

1、尼莫地平(nimodipine)其化学名为异丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有血管舒张特性。临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。临床上使用的尼莫地平用药剂型包括片剂、胶囊剂、注射液以及注射用粉针。

2、尼莫地平在美国以拜尔的口服充液胶囊剂型获批，但并未获批静脉给药，然而为快速有效控制蛛网膜下腔出血(sah)后的疾病进展，美国的医师选择从充液胶囊中吸取药业给病人静脉注射。药剂师从胶囊中吸取药液的操作浓度较大导致体积不准，从而引起剂量误差。

3、因起效迅速，尼莫地平注射液临床用于脑血管疾病治疗时具有其他剂型不可比拟的优势，欧洲批准了拜尔的静脉注射制剂尼因尼莫地平不溶于水，尼莫通注射液使用乙醇(23.7％)和peg400(17％)作增溶剂，以提高尼莫地平的溶解度。虽然乙醇为可接受的用于注射给药的非水溶剂，但用量不宜过大。直接输注时，乙醇比例为23.7％，非水溶剂比例为40.7，在注射部位会引起疼痛和刺激。此外临床长时间静脉输液(输注时间往往需要24h以上)时血管刺激性大，易引发静脉炎。

4、尼莫通直接稀释时非常容易析出晶体。为降低静脉输注的非水溶剂浓度，尼莫通可以使用三通阀与5％葡萄糖、0.9％氯化钠、乳酸钠林格氏液、含镁乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液或6％的haes聚氧-2-羟乙基淀粉，以大致1：4的比例同时静脉输注。但该输注方式存在较大安全风险，滴注速度和混合比例不易控制，容易产生不便察觉的药物析晶，操作过程繁琐且用药成本较高等不足，故在临床上用药的顺应性较差，风险高。

5、尼莫通中的大量的乙醇对患有酒精中毒和酒精代谢受损的人以及妊娠期哺乳期的妇女是有害的。

6、对于难以或不能吞咽的患者来说，尼莫地平的静脉给药途径制剂存在不可缺少的临床需求。

7、中国专利cn116889552a公开了一种尼莫地平冻干组合物，为了重构或稀释溶液稳定60h，以满足临床使用的需求，环糊精与尼莫地平质量比必须高达500：1；辅料比500以下无法满足临床使用60h的要求；辅料比400以下，稀释稳定时间36-48h；辅料比300以下稀释稳定时间小于12h；cn116889552a[0367]中为解决尼莫地平注射剂的稀释稳定性和满足临床使用60h以上的需求，大幅提供磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平的的质量比，≥500。

8、本发明通过研究发现，在磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平的的质量比100-300也可以满足临床用于60h以上的需求。

9、因此，为改善目前尼莫地平注射液临床使用存在的顺应性差，降低尼莫通制剂中非水溶剂的比例、降低辅药比、提高稀释稳定性有着非常急切的临床意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种尼莫地平组合物。

2、本发明的又一目的是提供一种注射用尼莫地平的制备方法。

3、本发明的另一目的是提供制备的注射用尼莫地平。

4、根据上述及其他目的，本发明提供低非水溶剂、低乙醇暴露的尼莫地平制剂。低非水溶剂、低乙醇暴露指的是非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于1％(w/w)。

5、本发明提供重构或稀释后低非水溶剂、低乙醇暴露的尼莫地平制剂。低非水溶剂、低乙醇暴露指的是非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于1％(w/v)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于0.1％(w/v)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于0.01％(w/v)。

6、本发明提供临床输注不易析晶的尼莫地平制剂。不易析晶指的是通过注射用水、生理盐水、葡萄糖或其他输注溶液进行重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/ml后，可以在室温稳定8小时不析出晶体。在一些实施例中，重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/ml后，可以在室温稳定24小时不析出晶体。重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/ml后，可以在室温稳定72小时不析出晶体。

7、本发明的尼莫地平制剂使用环糊精改善溶解性和重构/稀释稳定性。

8、本发明的目的可通过以下技术方案实现：

9、一种尼莫地平组合物，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％(w/w)。

10、在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于0.1％(w/w)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于0.01％(w/w)。

11、作为本发明的一种优选，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～300：1，溶解以后的制备过程中(比如旋蒸，定容等)应澄清透明，不出现晶体析出或其他形式的固形物。

12、作为本发明的进一步优选，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～200：1或者200～300:1。

13、在本发明的一些实例中，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100：1，150：1，160:1，170:1，180:1，190:1，200:1，210:1，220:1，230:1，240:1，250:1，260:1，270:1，280:1，290:1，300:1。

14、作为本发明的一种优选，所述的稳定剂1为乙醇，稳定剂2为pvpk12，乙醇的含量为0.01～0.1％，pvpk12与尼莫地平的质量比为0-200：1。

15、作为本发明的一种优选，pvpk12用量为0。

16、作为本发明的另一种优选，pvpk12与尼莫地平的质量比为1～200：1，优选1～100:1，进一步优选10～50:1，更进一步优选15～25:1。

17、在本发明的一些实例中，vpk12与尼莫地平的质量比为15:1，20:1，25:1。

18、作为本发明的一种优选，磺丁基-β-环糊精：pvpk12：尼莫地平的质量比为100～300:10～30:1，优选150～300:10～50:1，进一步优选150～300:15～25:1，更进一步优选150～200:15～25:1，或者150～200:15～25:1。

19、在本发明的一些实例中磺丁基-β-环糊精：pvpk12：尼莫地平的质量比为100:20:1、150:20:1，200:20:1，300:20:1。

20、一种注射用尼莫地平的制备方法，由所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。

21、作为本发明的一种优选，所述的制备方法包括以下步骤：

22、1)称取1份尼莫地平，500-1000份乙醇溶解得尼莫地平乙醇溶液；

23、2)称取100-300份磺丁基-β-环糊精和0-200份稳定剂2，用1000份水溶解得磺丁基-β-环糊精水溶液；

24、3)混合所述的尼莫地平乙醇溶液与所述的磺丁基-β-环糊精水溶液，在合适温度下搅拌，得澄清中间体1；

25、4)澄清中间体1经旋蒸去除乙醇，调整浓度得澄清中间体2，过滤分装冻干封装得注射用尼莫地平。

26、作为本发明的一种优选，步骤3)中搅拌温度为30～80℃，优选40～80℃，进一步优选50～60℃。

27、作为本发明的一种优选，步骤4)中澄清中间体2中乙醇浓度为0.1～1％。

28、按照本发明所述的制备方法制备的注射用尼莫地平制剂。

29、本发明的优势：

30、1)本发明的注射用尼莫地平组合物中磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平质量比更小，可预期得降低由磺丁基醚-β-环糊精环糊精带来的安全隐患。

31、2)本发明的注射用尼莫地平组合物的乙醇比例较尼莫通显著降低，避免使用大量有机溶媒带来的毒性问题，提高患者使用顺应性。

32、3)本发明的注射用尼莫地平组合物稀释稳定性提高。注射用尼莫地平可直接中生理盐水、5％葡萄糖注射液、注射用水重构至0.04～0.2mg/ml，不需要使用三通阀，提高使用安全性和便利性。

33、综上所述，本发明提供了一种含磺丁基醚-β-环糊精的注射用尼莫地平，可显著降低环糊精的比例，显著降低有机相的比例。显著提高尼莫地平的稀释稳定性，改善患者使用的顺应性及临床使用的便捷性，具有非常好的临床应用前景。

技术特征：

1.一种尼莫地平组合物，其特征在于，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％。

2.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物，其特征在于，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～300：1，优选磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～200：1或者200～300:1。

3.根据权利要求2所述的尼莫地平组合物，其特征在于所述的稳定剂1为乙醇，稳定剂2为pvpk12，乙醇的含量为0.01～0.1％，pvpk12与尼莫地平的质量比为0-200：1。

4.根据权利要求3所述的尼莫地平组合物，其特征在于pvpk12用量为0，或者pvpk12与尼莫地平的质量比为1～200：1，优选1～100:1，进一步优选10～50:1，更进一步优选15～25:1。

5.根据权利要求3所述的尼莫地平组合物，其特征在于磺丁基-β-环糊精：pvpk12：尼莫地平的质量比为100～300:10～30:1，优选150～300:10～50:1，进一步优选150～300:15～25:1，更进一步优选150～200:15～25:1，或者150～200:15～25:1。

6.一种注射用尼莫地平的制备方法，其特征在于，由权利要求1-5中任一项所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述，其特征在于，步骤3)中搅拌温度为30～80℃，优选40～80℃，进一步优选50～60℃。

9.根据权利要求7所述，其特征在于，步骤4)中澄清中间体2中乙醇浓度为0.1～1％。

10.按照权利要求7～9中任一项所述的制备方法制备的注射用尼莫地平制剂。

技术总结
本发明公开了一种注射用尼莫地平组合物。一种尼莫地平组合物，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％(w/w)。一种注射用尼莫地平的制备方法，由所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。本发明的注射用尼莫地平组合物中磺丁基醚‑β‑环糊精与尼莫地平质量比更小，可预期得降低由磺丁基醚‑β‑环糊精环糊精带来的安全隐患。本发明的注射用尼莫地平组合物的乙醇比例较尼莫通显著降低，避免使用大量有机溶媒带来的毒性问题，提高患者使用顺应性。

技术研发人员：王刚,董祥玉,李莉,许英挺
受保护的技术使用者：比卡生物科技（广州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23