一种司美格鲁肽的连续制备方法与流程
本发明涉及化学制药，具体而言涉及一种司美格鲁肽的连续制备方法。
背景技术：
1、司美格鲁肽，化学名：nε26[(s)-(22,40-二羧酸-10，19，24-三氧代-3，6，12-15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十烷-1-酰基)][aib8,arg34]glp-1(7-37)，用于降糖，也用于减肥、减重。司美格鲁肽降血糖的作用机制是胰高血糖素样肽1(glp-1)受体激动剂。这种类型的药物只有皮下注射的剂型。胰高血糖素样肽是由人体的胃肠道黏膜分泌出的一种“肠促胰素”，它具有抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌的作用。胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物，以葡萄糖浓度依赖的方式，增强人体内胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，达到调节血糖的目的，所以适用于2型糖尿病的血糖控制。
2、目前制备司美格鲁肽的方法主要包括固相合成法和半合成法。现有技术中，专利号为cn201510459093.9、cn201811653280.0、cn202210698338.3、cn202211159916.2的发明申请中均有涉及关于司美格鲁肽的制备方法。固相合成法在制备过程中不断地上保护、脱保护产生大量的废弃物，其成本较高。半合成法主要通过由生物法得到二十九肽，再接二肽与侧链，或者先接侧链后接二肽，再脱保护；反应过程中用到如dmf、乙腈、甲醇等有机溶剂，会对环境造成巨大影响。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种司美格鲁肽的连续制备方法，该制备方法具有操作简单、环境友好、收率高、纯度高的优点。
2、本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种司美格鲁肽的连续制备方法，所述制备方法主要包括如下步骤：
3、1)二十九肽与trt-异丁氨酸活性酯以纯水为溶剂进行缩合反应，得到三十肽中间体；
4、2)将三十肽中间体进行脱trt保护，得到脱trt三十肽中间体；
5、3)将trt-组氨酸活性酯与脱trt三十肽中间体缩合，得到三十一肽中间体；
6、4)加入侧链活性酯与三十一肽中间体反应，得到司美格鲁肽前体；
7、5)司美格鲁肽前体脱保护，得到司美格鲁肽粗品；
8、其中，所述的二十九肽为被boc保护的赖氨酸；
9、具体的制备路线如下：
10、
11、
12、所述侧链的结构如下：
13、
14、进一步地，所述制备方法为连续化反应，反应过程中不分离中间体，通过调节反应体系的ph值，制备司美格鲁肽。
15、进一步地，所述ph调节采用无机酸或无机碱，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠中的一种或多种，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、氢氧化钙、磷酸钠中的一种或多种。
16、进一步地，所述步骤1)的ph值为8～9；所述步骤2)的ph值为3～7；所述步骤3)的ph值为8～10；所述步骤4)中，ph值先调整为1～2，再调整为9～11；所述步骤5)中，ph值先调整为1～2，再调整为5～6。
17、进一步地，所述trt-异丁氨酸活性酯与二十九肽的摩尔比为1～2：1；所述trt-组氨酸活性酯与脱trt三十肽中间体的摩尔比为1～2：1；所述侧链活性酯与三十一肽中间体的摩尔比为1～2：1。
18、更进一步地，所述trt-异丁氨酸活性酯与二十九肽的摩尔比为1～1.2：1；所述trt-组氨酸活性酯与脱trt三十肽中间体的摩尔比为1～1.2：1；所述侧链活性酯与三十一肽中间体的摩尔比为1～1.2：1。
19、进一步地，所述trt-异丁氨酸活性酯、trt-组氨酸活性酯以及侧链活性酯中，r取代基团为五氟苯氧基、丁二酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、n-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基、1-苯并三氮唑基、7-偶氮苯并三氮唑基中的任意一种或多种的组合。
20、进一步地，所述司美格鲁肽粗品在纯化过程中采用的流动相为醇和水，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇。
21、本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供的司美格鲁肽的制备方法，采用连续化反应，在通过调节ph的情况下，不分离中间态，制备司美格鲁肽；采用纯水作为溶剂，环境友好；制备的司美格鲁肽收率可达65％，hplc纯度大于99％。
技术特征：
1.一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于，所述制备方法主要包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述制备方法为连续化反应，反应过程中不分离中间体，通过调节反应体系的ph值，制备司美格鲁肽。
3.如权利要求2所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述ph调节采用无机酸或无机碱，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠中的一种或多种，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、氢氧化钙、磷酸钠中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述步骤1)的ph值为8～9；所述步骤2)的ph值为3～7；所述步骤3)的ph值为8～10；所述步骤4)中，ph值先调整为1～2，再调整为9～11；所述步骤5)中，ph值先调整为1～2，再调整为5～6。
5.如权利要求1所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述trt-异丁氨酸活性酯与二十九肽的摩尔比为1～2：1；所述trt-组氨酸活性酯与脱trt三十肽中间体的摩尔比为1～2：1；所述侧链活性酯与三十一肽中间体的摩尔比为1～2：1。
6.如权利要求5所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述trt-异丁氨酸活性酯与二十九肽的摩尔比为1～1.2：1；所述trt-组氨酸活性酯与脱trt三十肽中间体的摩尔比为1～1.2：1；所述侧链活性酯与三十一肽中间体的摩尔比为1～1.2：1。
7.如权利要求1所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述trt-异丁氨酸活性酯、trt-组氨酸活性酯以及侧链活性酯中，r取代基团为五氟苯氧基、丁二酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、n-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基、1-苯并三氮唑基、7-偶氮苯并三氮唑基中的任意一种或多种的组合。
8.如权利要求1所述的一种司美格鲁肽的连续制备方法，其特征在于：所述司美格鲁肽粗品在纯化过程中采用的流动相为醇和水，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇。
技术总结
本发明公开了一种司美格鲁肽的连续制备方法，属于化学制药技术领域。以二十九肽(赖氨酸被Boc保护)为起始原料，与Trt‑异丁氨酸缩合，得到三十肽中间体；Trt‑组氨酸活性酯与脱Trt三十肽中间体缩合，得到三十一肽中间体；侧链活性酯与三十一肽反应，得到司美格鲁肽前体；司美格鲁肽前体脱保护，得到司美格鲁肽。反应通过调节pH值，不分离中间态，制备司美格鲁肽。调节pH使用无机酸碱，所有反应使用水为溶剂，实现环境友好。反应总收率65％左右，HPLC纯度≥99％。
技术研发人员：翟富民,范豪,祁高富,时彬,黄潇,黄琳,朱艳
受保护的技术使用者：恒敬合创生物医药（浙江）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23