用于治疗阿尔茨海默氏病的ALZ-801的制作方法
背景技术：
1、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)目前被列为美国第六大死因。尽管疾病进展的速度可能有所不同，但ad的症状会随着时间的推移而恶化。ad的阶段分为三类：早期、中期和晚期ad(通常也称为轻度、中度和重度ad)。由于阿尔茨海默氏病对不同人的影响不同，每个人所经历的症状或进展阶段可能会有所不同。
2、alz-801是一种很有前景的ad新型治疗方法，目前正在针对早期ad患者(mmse>22)进行临床试验。使用265mg alz-801每日两次(bid)口服剂量的初始数据显示，与安慰剂相比，认知(adas-cog)获益约125％，并且功能(cdr-sb)获益约81％。参见例如tolar等人,int.j.mol.sci.2021,22,6355。alz-801具有良好的血脑屏障穿透性，并具有靶向有毒的可溶性淀粉样蛋白低聚物的能力。
3、尽管有这些好处，但仍然需要治疗患有中度至重度ad(mmse<22)的患者。
技术实现思路
1、现已发现，超过530mg/天(例如265mg bid)的alz-801剂量可能会对患有中度至重度ad的受试者产生疾病改善作用。在最近根据扩大获取(expanded access)ind进行的一项同情使用研究中，已经观察到这种新发现作用的证据。例如，参见下文的同情使用研究，其中一名73岁女性受试者被诊断为患有阿尔茨海默型严重神经认知障碍(即根据症状，mmse被认为<22)在接受265mg alz-801bid治疗后最初表现出症状改善和稳定，但随后在14个月治疗期之后或治疗结束时表现出认知改善的倒退和/或相关症状。值得注意的是，将受试者的alz-801剂量从265mg bid增加至265mg tid后，受试者的动机、言语输出、身体活动、日常生活活动(即与看护者的合作互动、执行小任务的能力等)、情绪和步态均得到了快速而明显的改善。较高剂量也具有良好耐受性。这种最初的临床改善期持续了大约一年，此后，受试者开始表现出以认知恶化、冷漠和普遍活动减少为特征的衰退。总共服用alz-801 265mgtid约十五个月后，受试者剂量增加至265mg qid(每日四次)。受试者在过去六个月内一直在接受此qid给药。与tid给药一样，qid给药具有良好耐受性，并且受试者在tid剂量方案的后期阶段得到改善，警觉性提高，反应能力增强，并且性格更积极。
2、因此，在一个方面，提供了通过向受试者施用至少约700mg/天的alz-801来治疗患有中度至更重度ad(例如mmse评分低于22)的受试者的阿尔茨海默氏病的方法。
3、在其它方面，提供了通过以下来治疗阿尔茨海默氏病的方法：a)向受试者施用约400mg/天至约600mg/天(例如约530mg/天)的第一剂量的alz-801，持续约50周或更长的时间段，或直到受试者表现出对第一剂量的治疗反应降低；和b)此后施用至少比第一剂量大1.5倍(例如至少约700mg/天)的第二剂量的alz-801。
4、在某些方面，当受试者表现出对第二剂量的治疗反应降低时，向受试者施用比第一剂量至少大2倍(例如至少约1000mg/天)的第三剂量。
5、进一步提供了治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法使用至少约700mg/天的alz-801(例如约265mg tid)或至少约1000mg/天的alz-801(例如约265mg qid)。
6、在某些方面，通过本方法治疗的受试者的mmse评分低于某个阈值或在特定范围内。
7、在某些方面，通过本方法治疗的受试者患有中度至重度ad。在其它方面，通过本方法治疗的受试者患有轻度ad并且已经进展至轻度ad的恶化程度，或进展至中度或重度ad(例如，通过一种或多种认知测试或其它方法确定)。在其它方面，通过本方法治疗的受试者患有中度ad并且已进展为重度ad。
8、在某些方面，通过本方法治疗的受试者呈apoe4阳性。
技术特征：
1.一种治疗mmse评分为21或更低的受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少约700mg/天的alz-801的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约700mg/天至约1.0g/天。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中向所述受试者施用约795mg/天的alz-801。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约265mg alz-801tid。
5.一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的方法，其中所述第一时间段为约52至约65周。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中在所述第一时间段内向所述受试者施用约530mg/天的alz-801。
8.如权利要求7所述的方法，其中在所述第一时间段内向所述受试者施用约265mgalz-801bid。
9.如权利要求5至8中任一项所述的方法，其中此后向所述受试者施用约795mg/天的alz-801。
10.如权利要求9所述的方法，其中此后向所述受试者施用约265mg alz-801tid。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者的mmse评分为21或更低。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述受试者的mmse评分为16或更低。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述受试者的mmse评分为16至21。
14.如权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在此后施用所述至少约700mg/天的alz-801之前的mmse评分为16或更低。
15.一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第二剂量比所述第一剂量高1.5倍至小于2倍。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二时间段直至所述受试者表现出对所述第二剂量的治疗反应降低；并且其中所述方法还包括在第三时间段内施用比所述第一剂量高至少2倍的第三剂量。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述第三剂量比所述第一剂量高2倍至小于2.5倍。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述第三时间段直至所述受试者表现出对所述第三剂量的治疗反应降低；并且其中所述方法还包括施用比所述第一剂量高2.5倍或更多倍的第四剂量。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述第四剂量比所述第一剂量高2.5倍至小于3倍。
21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中alz-801的所述第二剂量为至少约700mg/天。
22.如权利要求21所述的方法，其中alz-801的所述第二剂量为约795mg/天。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中alz-801的所述第二剂量以tid施用。
24.如权利要求17-23中任一项所述的方法，其中alz-801的所述第三剂量为至少约1000mg/天。
25.如权利要求24所述的方法，其中alz-801的所述第三剂量为约1060mg/天。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中alz-801的所述第三剂量以tid或qid施用。
27.如权利要求26所述的方法，其中alz-801的所述第三剂量以qid施用。
28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其中所述第四剂量为至少约1300mg/天。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述第四剂量为约1325mg/天至约1590mg/天。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述第七实施方案中描述的alz-801的所述第四剂量以tid、qid、每天五次或每天六次施用。
31.如权利要求15至30中任一项所述的方法，其中所述治疗反应降低在至少约两周、约两周至约三周、至少约6个月、或约6个月至约1年的时间段内得到证实。
32.如权利要求15至31中任一项所述的方法，其中所述治疗反应降低通过以下一者或多者来证明：运动技能降低、言语表达减少、对话减少、理解力降低、自己进食的能力降低、食物消耗减少、活动能力降低、与看护者的合作减少、抑郁增加、躁动增加、异常运动行为增加或重复运动增加。
33.如权利要求15至31中任一项所述的方法，其中所述治疗反应降低通过一种或多种认知测试来证明。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种认知测试选自简易精神状态检查(mmse)、mini-cog测试以及临床痴呆评定量表-箱线总和(cdr-sb)，或其组合。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述治疗反应降低通过以下一者或多者来证明：
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者为apoe4+。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述受试者为apoe4纯合的。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述alz-801被配制成片剂、胶囊、液体、口腔溶解片剂、小袋或洒剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述alz-801被配制成胶囊。
40.一种药物试剂盒，所述药物试剂盒包括彼此分开的单独剂量的alz-801，其中所述试剂盒中的alz-801的所述剂量以三的倍数或四的倍数存在。
技术总结
本文提供了使用增加剂量的ALZ‑801治疗阿尔茨海默氏病的方法。
技术研发人员：S·阿布沙克拉,N·W·弗兰兹赖克,J·海伊,M·托勒
受保护的技术使用者：阿尔泽恩股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23