N-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2H-吲唑-4-甲酰胺及其中间体的制备的制作方法

本披露的领域总体上涉及用于制备n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑-4-甲酰胺及其中间体的方法。

背景技术：

1、国际公开号wo 2015/038503披露了有用的杀有害生物吲唑化合物及其制备方法。对应于cas登记号1689545-27-4的n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑-4-甲酰胺属于所披露的吲唑化合物。

2、需要用于制备n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑-4-甲酰胺和相关中间体化合物的改进方法。

技术实现思路

1、本披露的一个方面涉及一种用于制备化合物775的方法。该方法包括根据以下方案形成包含化合物223、ch3cl、碱金属碘化物、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物775的反应产物混合物

2、

3、

4、本披露的另一个方面涉及根据第一方案、第二方案或第三方案制备化合物200的方法。

5、用于制备化合物200的第一个这样的方案包括步骤1至3。

6、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物775、hcl和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物069的反应产物混合物

7、

8、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物069、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物079的反应产物混合物

9、

10、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物079、氧化剂、任选地碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物200的反应产物混合物

11、

12、用于制备化合物200的第二个这样的方案包括步骤1至2。

13、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物900、chx3、碱、溶剂体系和相转移催化剂的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物905的反应产物混合物

14、

15、其中r选自cooch3、cooch2ch3、cooh和cn，并且其中每个x独立地选自cl、br和i。

16、当r为cooch3、cooch2ch3或cn时，该方法进一步包括步骤1b，即，根据以下反应方案形成包含化合物905、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物906的反应产物混合物

17、

18、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物906、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物200的反应产物混合物

19、

20、当r为cooh时，该方法包括步骤2'，步骤2'包括根据以下方案形成包含化合物905、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物200的反应产物混合物

21、

22、用于制备化合物200的第三个这样的方案包括步骤1和2。

23、步骤1包括根据以下反应方案形成包含乙酸、化合物100、碱、光催化剂和溶剂体系的反应混合物，以及通过暴露于从至少一个光源发射的光使反应混合物反应以形成包含化合物110的反应产物混合物

24、

25、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物110、溶剂体系和碱的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物200的反应产物混合物

26、

27、

28、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物070的方法，该方法包括第一方案和第二方案。

29、第一方案包括两个步骤：

30、步骤1，根据以下反应方案，其包括子步骤(a)，其包括形成包含化合物200、氯化试剂、任选地催化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含酰氯中间体的反应产物混合物，随后是子步骤(b)，其包括通过将来自子步骤(a)的反应产物混合物与氨源合并来形成反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物144的反应产物混合物

31、

32、步骤2，根据以下反应方案，其包括子步骤(a)，其包括形成包含化合物144、碱、氧化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含n-卤代甲酰胺中间体的反应产物混合物，随后是子步骤(b)，其包括加热包含n-卤代甲酰胺中间体的反应产物混合物以形成包含化合物070的反应产物混合物

33、

34、第二方案包括三个步骤：

35、步骤1，其包括根据以下反应方案形成包含化合物900、chx3、碱、溶剂体系和相转移催化剂的反应混合物，以及使混合物反应以形成包含化合物905的反应产物混合物

36、

37、其中r是conh2；并且

38、其中每个x独立地选自cl、br和i；以及

39、步骤2，其包括根据以下反应方案形成包含化合物905、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物144的反应产物混合物

40、以及

41、步骤3，其包括根据以下反应方案形成包含化合物144、碱、氧化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含n-卤代甲酰胺中间体的反应产物混合物，随后加热包含n-卤代甲酰胺中间体的反应产物混合物以形成包含化合物070的反应产物混合物

42、

43、在一个方面，化合物905a是可用于制备化合物070的中间体化合物，并且具有以下结构：

44、

45、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物070的方法，该方法包括第一方案、第二方案和第三方案，第一方案包括：

46、步骤1，其包括根据以下方案形成包含化合物403、酸和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物070的反应产物混合物

47、

48、第二方案包括两个步骤，即包括：

49、步骤1，其包括根据以下方案形成包含化合物994、活化剂和溶剂体系的反应混合物，使反应混合物反应以形成包含化合物403的反应产物混合物

50、

51、步骤2，其包括根据以下方案形成包含化合物403和酸以及溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物070的反应产物混合物

52、

53、第三方案包括三个步骤，即包括：

54、步骤1，其包括根据以下反应方案形成包含化合物079、羟胺源、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物994的反应产物混合物

55、

56、步骤2，其包括根据以下反应方案形成包含化合物994、活化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物403的反应产物混合物

57、

58、步骤3，其包括根据以下反应方案形成包含化合物403、酸和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物070的反应产物混合物

59、

60、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物070的方法。该方法包括根据以下方案形成包含乙腈、乙基卤化镁、钛试剂和溶剂的反应混合物，使反应混合物反应，向反应混合物中添加酸，以及进一步使反应混合物反应以形成包含化合物070的反应产物混合物

61、

62、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物093a的方法，该方法包括步骤1至4。

63、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物339、br源、任选地光敏或热敏自由基引发剂和溶剂体系的反应混合物，以及在光化学条件下使反应混合物反应以形成包含化合物181a的反应产物混合物

64、

65、步骤2包括通过(i)步骤2(a)与步骤2(b)的组合或通过(ii)步骤2形成化合物378。

66、步骤2(a)包括根据以下反应方案形成包含化合物181a、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物050的反应产物混合物

67、

68、步骤2(b)包括根据以下反应方案形成包含化合物050、氧化试剂、相转移催化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物378的反应产物混合物

69、

70、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物181a、氧化试剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物378的反应产物混合物

71、

72、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物378、3-氨基吡啶、酸催化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物003a的反应产物混合物

73、

74、步骤4包括根据以下反应方案形成包含化合物003a、膦或亚磷酸酯和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物093a的反应产物混合物

75、

76、其中膦选自三(c1-4)烷基膦和三芳基膦，并且亚磷酸酯选自亚磷酸三(c1-4)烷基酯和亚磷酸三芳基酯。

77、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物093a的方法，该方法包括步骤1至7。

78、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物150、酸、3-氨基吡啶和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物086的反应产物混合物

79、

80、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物086、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物084的反应产物混合物

81、

82、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物084、用于将胺部分转化成亚硝胺部分的试剂、酸和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物085的反应产物混合物

83、

84、根据以下反应方案，步骤4包括(a)形成包含化合物085、还原剂、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应，随后(a)酸化以形成包含化合物048的反应产物混合物

85、

86、步骤5包括根据以下反应方案形成包含化合物048、乙酸酐、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物083的反应产物混合物

87、

88、步骤6包括根据以下反应方案形成包含化合物083、配体、过渡金属催化剂、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物082的反应产物混合物

89、

90、步骤7包括根据以下反应方案形成包含化合物082、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物093a的反应产物混合物

91、

92、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物093a的方法，该方法包括步骤1-3。

93、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物150、乙酰肼、溶剂体系和有机酸的反应混合物溶液，以及使反应混合物反应以形成包含化合物197的反应产物混合物

94、

95、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物197、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物040的反应产物混合物

96、

97、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物040、3-溴吡啶、配体、过渡金属催化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物093a的反应产物混合物

98、

99、本披露的另一个方面涉及一种用于根据第一方案或第二方案制备化合物093a或093b的方法。

100、本公开的另一个方面涉及根据第一方案或第二方案获得化合物093a或093b的替代性程序。

101、用于制备化合物093a或093b的第一方案包括步骤1至2。

102、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物181a或181b、化合物520和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以分别形成包含化合物182a或182b的反应产物混合物。

103、

104、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物182a或182b、还原剂、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以分别形成包含化合物093a或093b的反应产物混合物

105、

106、用于制备化合物093a或093b的第二个这样的方案包括步骤1至3。

107、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物114a或114b、氧化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以分别形成包含化合物115a或115b的反应产物混合物。

108、

109、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物115a或115b、溴源或氯源和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物在光化学条件下反应以形成包含化合物116a、116b、116c或116d的反应产物混合物。

110、

111、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物116a、116b、116c或116d、化合物520和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以分别形成包含化合物093a或93b的反应产物混合物。

112、

113、本披露的另一个方面涉及一种制备化合物182a或182b的替代性方法。该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物003a或003b、还原剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以分别形成包含化合物182a或182b的反应产物混合物。

114、

115、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物061的方法。该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物093a或093b、co、催化剂、配体、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物061的反应产物混合物

116、

117、本披露的另一个方面涉及一种用于根据第一方案、第二方案或第三方案制备化合物038的方法。

118、用于制备化合物038的第一个这样的方案包括步骤1至3。

119、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物400、氧化剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物500的反应产物混合物

120、

121、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物500、溴源或氯源和溶剂体系的反应混合物，以及在光化学条件下使反应混合物反应以形成包含化合物510a或510b的反应产物混合物

122、

123、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物510a或510b、化合物520和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物038的反应产物混合物

124、

125、用于制备化合物038的第二个这样的方案包括步骤1至3。

126、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物400、溴源或氯源和溶剂体系的反应混合物，以及通过暴露于光源使反应混合物反应以形成包含化合物410的反应产物混合物

127、

128、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物410、化合物420、酸和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物430的反应产物混合物

129、

130、步骤3包括根据以下反应方案形成包含化合物430、强酸和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物038的反应产物混合物

131、

132、用于制备化合物038的第三种这样的方案包括根据以下反应方案形成包含化合物093a或093b、催化剂、配体、co、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物038的反应产物混合物

133、

134、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物061的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物038、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物061的反应产物混合物

135、

136、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物038的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物061、酸、任选地添加剂和含有甲醇的溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物038的反应产物混合物

137、

138、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构：

139、

140、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构：

141、

142、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构。

143、

144、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构和盐酸盐：

145、

146、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构：

147、

148、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构：

149、

150、在一个方面，中间体化合物可用于制备化合物093a且具有以下结构

151、

152、在一个方面，化合物具有化合物520a的结构：

153、

154、在一个方面，化合物具有化合物182a或182b的结构：

155、

156、在一个方面，化合物具有化合物115b的结构：

157、

158、在一个方面，化合物具有化合物116a-d的结构：

159、

160、在一个方面，化合物具有化合物500的结构：

161、

162、在一个方面，化合物具有化合物510a或510b的结构：

163、

164、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物092的方法，该方法包括步骤1和2。

165、步骤1包括根据以下反应方案形成包含化合物061、氯化试剂和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物930的反应产物混合物

166、

167、步骤2包括根据以下反应方案形成包含化合物930、化合物070、有机碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

168、

169、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物092的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物093a或93b、化合物070、催化剂、配体、co、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物。

170、

171、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物092的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物061、化合物070、活化剂、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

172、

173、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物092的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物038、化合物070、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

174、

175、本披露的另一个方面涉及一种用于制备化合物092盐的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物092、溶剂体系、酸的反应混合物，以及使反应混合物反应以形成包含化合物092盐的反应产物混合物

176、

177、本披露的另一个方面涉及一种命名为形式a的n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑4-甲酰胺的多晶型物，其特征在于根据图1的x-射线粉末衍射图。

178、本披露的另一个方面涉及一种命名为形式b的n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑4-甲酰胺的多晶型物，其特征在于根据图2的x-射线粉末衍射图。

技术特征：

1.一种用于制备化合物092的方法，该方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中，对于步骤1：

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，该步骤1反应混合物进一步包含催化剂。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，该催化剂选自二甲基甲酰胺或吡啶。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，对于步骤2：

6.一种用于制备化合物092的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物061、活化剂、碱、化合物070和溶剂体系的反应混合物溶液，以及使该反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

7.如权利要求6所述的方法，其中，(a)该活化剂选自酰氯、酸酐、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、酰基咪唑和三嗪氯化物，或者(b)该活化剂是对甲苯磺酰氯。

8.如权利要求6和权利要求7所述的方法，其中，(a)该碱是有机碱，(b)该碱是叔胺碱，(c)该碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉，(d)该碱选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、3-甲基吡啶、咪唑或n-甲基咪唑，或(e)该碱是n-甲基咪唑。

9.一种用于根据以下方案制备化合物092的方法，该方法包括形成包含化合物038、化合物070、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使该反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

10.如权利要求9所述的方法，其中，(a)该碱是有机金属碱，(b)该碱选自有机锂、有机镁或有机铝碱，(c)该碱选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁，或(d)该碱是异丙基氯化镁。

11.一种用于制备化合物092的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物093a或93b、化合物070、催化剂、配体、co、碱和溶剂体系的反应混合物，以及使该反应混合物反应以形成包含化合物092的反应产物混合物

12.如权利要求11所述的方法，其中：

13.一种命名为形式a的n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑4-甲酰胺的多晶型物，其特征在于根据图1的x-射线粉末衍射图。

14.一种命名为形式b的n-(1-甲基环丙基)-2-(3-吡啶基)-2h-吲唑4-甲酰胺的多晶型物，其特征在于根据图2的x-射线粉末衍射图。

15.一种用于制备化合物092盐的方法，该方法包括根据以下反应方案形成包含化合物092、溶剂体系、酸的反应混合物，以及使该反应混合物反应以形成包含化合物092盐的反应产物混合物

技术总结
披露了用于制备杀有害生物剂N‑(1‑甲基环丙基)‑2‑(3‑吡啶基)‑2H‑吲唑4‑甲酰胺的方法。还披露了用于制备其中间体N‑(1‑甲基环丙基)‑2‑(3‑吡啶基)‑2H‑吲唑4‑甲酰胺的方法。

技术研发人员：I·S·巴尔迪切夫,A·埃尔-阿瓦,C·霍夫曼,J·L·克林肯贝格,K·森诺高,C·S·斯托弗,J·K·万泽尔,T·沃格勒,J·凯姆,B·勒施
受保护的技术使用者：FMC公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23