含有异麦芽酮糖醇的混合物的制作方法
专利名称：含有异麦芽酮糖醇的混合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于生产快速崩解药片的含有异麦芽酮糖醇(益寿糖)的混合物，较 佳地处于成团物的形式，包括成团的异麦芽酮糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合 物。
背景技术：
在口中快速崩解的药片由于药物口服正变得日益重要。这种药片必须在口腔中在 短时间内崩解，具有令人愉快的味道，决不能留下沙沙的感觉。此外，它们应该容易通过与 湿法造粒相比具有很大优势的直接压制成片进行生产。而且，药片应该具有高机械强度，以 便它们经受包装过程、运输和从包装内挤压出，而没有损坏。到目前为止描述的产品和工艺没有满足这些要求，或仅这样做非常不够。快速崩解药片往往由糖及糖醇、泡腾系统、微晶纤维素和其它非水溶性填料、磷酸 氢钙、纤维素衍生物、玉米淀粉或多肽组成。此外，使用了水溶性聚合物、惯常崩解剂例如 交联PVP、交联聚乙烯吡咯烷酮的钠盐和钙盐、羧甲基淀粉的钠盐、低取代的羟丙基纤维素 L-HPC和必需的无机水不溶性成分，如二氧化硅、硅酸盐、无机颜料。此外，药片还可以包括 表面活性剂。EP 0028905B1披露了包括异麦芽酮糖的药片和用于生产它们的方法。其说明书披 露了异麦芽酮糖作为稀释剂用于生产压缩产品的有利使用，因为异麦芽酮糖可以直接压缩 而无需粘结剂和控制造粒。根据该说明书，从蔗糖至异麦芽酮糖的酶转化制备的结晶的异 麦芽酮糖是直接用于压片的。DE 19634339C2披露了包括异麦芽酮糖醇和异麦芽酮糖醇变体的压缩产品。压缩 产品的生产通过单独组分的简单压缩来进行，而无需提供单独组分的特定的机械和/或化 学处理。WO 01/19401和EP 1214093B1描述了一种用于生产由异麦芽酮糖、异麦芽酮糖醇 或异麦芽酮糖醇变体制成的压缩产品的方法。由于这一方法，有可能生产能导致高药片硬 度的压缩产品，即使在低压缩压力下。同时，这些压缩产品的特征在于改善的感官性能。WO 2003/051338披露了一种直接可压片的和容易可压缩的包括甘露醇和山梨醇 的辅助制剂。US 2002/0071864A1披露了一种药片，在口腔内在60秒内崩解，主要从喷雾干燥 的甘露醇和粗粒度的交联聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物以及活性成分的受限选择来制成。 这些药片具有约40 N的断裂强度，产生令人不愉快的、沙沙的口感。根据US 6696085 B2，一种C型甲基丙烯酸共聚物试图用作崩解剂。除了低断裂强 度(< 20N)外，药片具有高脆性(> 7% )，包括在15%重量的粗粒度崩解剂范围的高比 例。因此，它们具有低机械强度，以及由于粗粒度崩解剂的高比例，产生令人不愉快的、沙沙 的口感。WO 2007/071581 A2披露了一种用于生产快速崩解药片的药物制剂。这种药物制
4剂除其它外包括由糖或糖醇，如海藻糖、甘露醇、赤藓糖醇或山梨醇制成的成团物。由该药 物制剂生产的药片的特征在于口服后非常迅速的崩解时间。然而，到目前为止描述的用于生产药片的方法的一个缺点就是这些药片的特征仍 然在于太慢的崩解时间和太低的机械强度，就它们的感官性能而言，需要改进。
发明内容
因此，本发明基于提供药片的技术问题，该药片首先口服后迅速崩解，第二其特征 在于高机械稳定性，尤其是改善的耐磨性和较高的药片硬度。本发明通过提供一种混合物解决了其基于的技术问题，该混合物包括，a)60至97%重量的成团的异麦芽酮糖醇，b) 1至25%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP)，c) 0. 1至15%重量，优选1至15%重量的润滑剂，尤其是硬脂酸镁，d) 1至15%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0至15%重量的水溶性聚合物和f)0至15%重量的其它药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量(基于总混合物的干物质)。本发明的这样一种含有异麦芽酮糖醇的混合物特别适于作为药物制剂，并在一有 利和优选具体实施例中，除组分a)至f)外，相应地可以包括活性成分，特别是药物活性成 分。此外，根据本发明，还提供了一种用于生产这种混合物的方法。特别地，本发明还 涉及药片，该药片包括或基本包括根据本发明的混合物，或由根据本发明的混合物组成。令人惊讶地，已经确定使用根据本发明的具有成团的异麦芽酮糖醇的混合物制备 的药片，口服后，具有小于40秒，优选小于30秒，特别优选小于20秒的非常快速的崩解时 间。此外，已经确定这些药片证明是特别稳定的。因此，根据本发明的药片的特征在于高耐 磨性和高机械稳定性。根据本发明的混合物包括，作为组分a)，60至97%重量，优选70至95%重量，特 别优选75至93%重量，特别85%至95%重量的成团的异麦芽酮糖醇。与本发明有关，术语异麦芽酮糖醇理解成指的是包括6-0-α-D-批喃葡糖 基-D-山梨糖醇(6-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1,6-GPS)和 1-0- α -D-吡喃葡糖 基-D-甘露糖醇(1-0- α -D-Glucopyranosyl-D-mannit, 1，1-GPM)的混合物，特别是异麦 芽酮糖醇ST(IsomaItST)、异麦芽酮糖醇GS (Isomalt GS)、异麦芽酮糖醇变体，特别是含有 1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(l-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1，1-GPS)的 1，I-GPM和1，6-GPS的混合物。异麦芽酮糖醇ST，也已知为Palatinit ,指的是两个立体异构体6-0- α -D-吡喃葡 糖基-D-山梨糖醇和1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇的几乎等摩尔混合物。根据本发 明，在一个优选具体实施例中提供了异麦芽酮糖醇是异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS。 异麦芽酮糖醇ST指的是53至47%重量的1，6-GPS和47至53%重量的1，I-GPM的混合物。 异麦芽酮糖醇GS指的是60至80%重量，特别75%重量的1，6-GPS和20至40%重量，特别 25%重量的1，I-GPM的混合物。异麦芽酮糖醇变体可以是10至50%重量的1，6_GPS、2至20%重量的1，I-GPS和30-70%重量的1，I-GPM的混合物或者是5至10%重量的1，6_GPS、 30至40%重量的1，I-GPS和45-60%重量的1，I-GPM的混合物。异麦芽酮糖醇变体也可以 是富含1，6-GPS或1，I-GPM得混合物。富含1，6-GPS的混合物的特征在于57至99%重量 的1，6-GPS比例和43至重量的1，I-GPM比例，而含有1，I-GPM的混合物的特征在于1 至43%重量的1,6-GPS比例和57至99%重量的1，I-GPM比例。为了生产成团的异麦芽酮糖醇，使用的异麦芽酮糖醇，因此例如异麦芽酮糖醇ST 或异麦芽酮糖醇GS，首先是，优选干燥形式，碾碎或捣碎的。在进一步的方法步骤中，具有 其中存在的颗粒的某一最大尺寸的部分被分离出去。分离出去的碾碎部分然后与液体粘结 剂，例如水，异麦芽酮糖醇溶液或异麦芽酮糖醇悬浮液或聚乙烯吡咯烷酮混合。此外，还优 选在碱性或水溶液中的粘结剂，就象例如在制药行业在湿粒生产中惯常的那样。特别优选 具有作为纤维素例如比如来自玉米、小麦或马铃薯的HPMC、MC、HPC、NaCMC, EC、改性淀粉的 可能的修饰的甲基化、乙基化，羟丙基化、磺化、硝化或乙酰化的纤维素衍生物。液体粘结剂可以例如通过喷雾方式引入到碾碎部分。通过喷雾方式将碾碎的异麦 芽酮糖醇引入液体粘结剂中或通过喷雾方式将两者同时彼此接触，当然也是可能的。成团 物的形成优选通过流化床凝聚器来进行。在一个优选的具体实施例中，成团的异麦芽酮糖醇处于磨碎的形式，具有最大颗 粒大小为100微米，优选最多50微米，特别是具有最大大小40微米，优选最多35微米和特 别优选最多30微米。如果合适，可以提供通过碾磨调整颗粒大小。与本发明有关，颗粒直径也理解为指的是颗粒大小，其中例如最多100微米的颗 粒大小或颗粒直径意味着至少90%的颗粒具有最多100微米的直径。在一个特别优选的具体实施例中，本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物以其部分 以成团物的形式存在，包括组分a)至d)和可选的e)和f)。在一个特别优选的具体实施例 中，含有异麦芽酮糖醇的混合物的成团物具有0. 063至500微米的大小。在一个特别优选的具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包 括含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片，包括异麦芽酮糖醇作为唯一的甜味剂，即没有其它 甜味剂如糖、糖醇、糖替代品或强力甜味剂存在于混合物或药片中。在一进一步的优选具 体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混合物的药片，包括异麦芽 酮糖醇作为唯一糖醇。在一进一步的优选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合 物，特别是包括该混合物的药片，包括异麦芽酮糖醇作为唯一稠化甜味剂。在一进一步的优 选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混合物的药片，是无糖 的。在一进一步的优选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混 合物的药片，是不含葡萄糖、果糖、乳糖和/或蔗糖的。在一优选具体实施例中，含有异麦芽 酮糖醇的混合物，特别是包括这些混合物的药片，是适于糖尿病患者的，具有降低的热值， 对牙齿友好的和/或不会致龋的。作为组分b)，以1到25%重量，优选2到15%重量，特别优选3至10%重量的用 量使用交联聚乙烯吡咯烷酮。这种交联聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的，但不成膜。交联聚 乙烯吡咯烷酮可以具有平均颗粒大小为2至60微米，优选小于50微米，特别优选小于30 微米。很特别优选具有大于6.5克/克水化能力的交联聚乙烯吡咯烷酮。在这里，水化能 力根据以下方法确定
称取2g聚合物至离心管中，并用40毫升水膨胀15分钟。然后，该混合物在 2000rpm离心15分钟，尽可能彻底倒掉上清液。水化能力=(最终重量-Tare) /最初重量交联聚乙烯吡咯烷酮的高水化能力导致混合物和由此制备的药物制剂或药片非 常迅速崩解，并产生特别柔软的口感。作为组分c)，可以以0. 1至15%重量，优选1至15%重量，尤其是0. 1至5%重量 的用量使用润滑剂。与本发明有关，润滑剂理解为指的是一种改善压片机上压缩并导致药 片和模壁之间摩擦减少的试剂。根据本发明优选的润滑剂也是硬脂酸钙或硬脂酸铝、硬脂 酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸或癸酸、滑石粉、聚乙二醇、硅酸盐、月桂基硫酸盐、淀粉、氢化 植物油如Cutina或Sterotex、山嵛酸盐(酯)(Behenate)或其组合。优选地，设想使用硬 脂酸镁作为润滑剂。特别优选地，设想使用硬脂酸镁和聚乙二醇的混合物作为润滑剂，特别 是使用0. 1至2%重量的硬脂酸镁和1至6%重量的PEG的混合物，尤其是0. 5%重量的硬 脂酸镁和2至5%重量的PEG，特别是PEG 6000，优选6000P (精细，科莱恩(Clariant))的 混合物。与仅包括硬脂酸镁的混合物相比，可以显示出硬脂酸镁和PEG，特别是PEG 6000, 优选PEG 6000P的这种组合加速崩解。根据本发明的处于成团物形式的优选的混合物的制备可以通过在混合器、流化床 仪器或喷雾塔中凝聚来进行。为此，固体起始原料和造粒液体首先相互混合，然后烘干湿的 混合原料。根据本发明，使用的造粒液体至少是组分d)，水不溶性聚合物的水分散体。作为组分d)，以1至15%重量，优选1到10%重量的用量使用水不溶性聚合物。 优选在1到14的PH值范围内不溶的聚合物，即在水中在任何PH值都具有不依赖于PH值 的不溶性。此外，优选在6到14的pH值范围内在任何pH均水不溶的聚合物。在一个优选的具体实施例中，聚合物是成膜聚合物。关于这一点，成膜指的是聚合 物在水分散体中具有从-20至+150°C，优选0至100°C的最低成膜温度。合适的和优选的聚合物是聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯 共聚物、甲基丙烯酸甲酯_丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯-三甲铵甲 基丙烯酸乙酯三元共聚物，甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺乙酯三元共聚物。丙烯酸 酯-甲基丙烯酸酯共聚物更详细地在欧洲药典中描述为30%聚丙烯酸酯分散体、在美国药 典(USP)中描述为胺基_甲基丙烯酸酯共聚物、在日本药典(JPE)中描述为氨烷基-甲基 丙烯酸酯共聚物E。作为优选的组分d)，使用了聚醋酸乙烯酯。这可以作为具有10至45%重量的固 体含量的水分散体来使用。此外，优选分子量在100000和1000000道尔顿之间，特别优选 200000和800000道尔顿之间的聚醋酸乙烯酯。此外，根据本发明的混合物包括从0到15%重量的水溶性聚合物作为组分e)。 合适的水溶性聚合物是，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙 烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇，乙二 醇-丙二醇嵌段共聚物，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、果胶、 黄原胶、藻酸盐。如果合适，通过加入0到15%重量的药物辅料作为组分f)，例如酸化剂、缓冲物 质、强力甜味剂、香精、增味剂和染料，更佳地可能去进一步改善包括根据本发明的含有异
7麦芽酮糖醇的混合物的药片的口味和外观。关于这一点，以下物质是特别优选的柠檬酸、 酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠盐、甜蜜素、糖精钠、阿斯巴甜、薄荷醇、薄荷香精、水果香精、 香草香精、谷氨酸、核黄素、β胡萝卜素、水溶性染料、磨碎的色淀。通过添加增稠剂如高分 子量多糖，口感可以通过增加柔软性和体积感觉得到额外改善。优选地，表面活性剂也可以加入作为组分f)。优选的表面活性剂是，例如，十二烷 基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯，烷氧基化山梨醇酯例如聚三梨醇酯80、蓖麻油或氢化蓖麻油 的聚烷氧基化衍生物，例如Cremophor RH 40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羟基脂肪酸、烷 氧基化脂肪醇、脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。此外，为了进一步改善崩解，也可能添加磨碎的颜料，因为它们增加内部界面，从 而水可以更迅速地穿透进药片中。这些颜料，如铁氧化物、二氧化钛、硅胶或沉积二氧化硅、 碳酸钙、磷酸钙，自然要磨得非常碎，否则将再次出现颗粒状味道。在用于生产根据本发明的优选的成团物状的含有异麦芽酮糖醇的混合物的流化 床中的凝聚过程中，水不溶性聚合物的水分散体喷雾在成团的异麦芽酮糖醇和交联PVP的 流化混合物上，导致精细颗粒成团。进口空气温度为30至100°C，出口空气温度为20至 70 "C。在喷雾塔中生产的情况中，优选使用所谓的FSD或SBD技术(FSD 流化喷雾干燥； SBD 喷雾床干燥)。在这里，在水中的成团的异麦芽酮糖醇的悬浮液首先喷雾干燥；在喷雾 干燥器的下部或在所附的流化床中，加入交联PVP，喷进水不溶性聚合物的水分散体，导致 颗粒成团。而且，如果适当再循环，精细颗粒可以在成团的异麦芽酮糖醇溶液的喷嘴前再次 被吹，从而通过喷雾团聚另外成团。对于提供的优选的成团方法，优选进行多级喷雾方法。在开始时，喷雾率优选保持 在较低水平，以防止产品初始进料及由此形成的成团物过湿。随着处理时间的增加，优选地 可以增加喷雾率，从而可以提高成团趋势。优选在过程中以合适的方式使进风量和/或温 度合适。特别是在干燥阶段，减少进风量是有利的，从而防止由于高机械应力导致的成团物 磨损。粘结剂溶液或分散体的喷雾雾滴细度(通过雾化气体压力可调)、喷嘴几何形状 和从产品床到喷嘴的距离可以进一步考虑用于根据本发明的优选的成团物状的含有异麦 芽酮糖醇的混合物的成团物大小的适应参数。喷雾越细越均勻，形成的成团物越细越均勻。 喷嘴离产品床越远，成团行为越差。此外，根据本发明的优选的成团物也可以通过采用混合进行连续聚合的方法在 混合器中制备。这种采用混合进行聚合的连续形式是所谓的“Schugi式造粒(Schugi Granulation) ”。在这里，固体起始原料和包括水不溶性聚合物的造粒液体在连续运转的垂 直设置的高速混合器(可参见 M. Bohnet，“Mechanische Verfahrenstechnik”，Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004，S. 198 ff.)中相互混合。根据一个特定的具体实施例，交联PVP是悬浮在水不溶性聚合物的水分散体中 的。在一个特别优选的具体实施例中，本发明还涉及一种用于制备本发明的混合物特 别是以成团物形式存在的混合物的方法，其中成团的异麦芽酮糖醇和交联聚乙烯吡咯烷酮 在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚。在一进一步优选的具体实施例中，本发明涉及一种用于制备本发明的混合物特别是以成团物形式存在的混合物的方法， 其中成团的异麦芽酮糖醇在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚，该水分 散体还包括悬浮状的交联聚乙烯吡咯烷酮。有利的，以这种方式提供的团聚可以在一个优 选的具体实施例中在流化床凝聚器、混合器或喷雾塔中进行。在以这种方式获得的成团物形式的优选混合物中，成团的异麦芽酮糖醇具有最大 颗粒大小100微米，优选少于50微米，优选小于40微米，优选小于35微米，特别优选30微 米。水不溶性成膜聚合物在这里作为凝聚剂用于凝聚精细的异麦芽酮糖醇颗粒和交联PVP 的颗粒。在一个特别优选的具体实施例中以成团物存在的含有异麦芽酮糖醇的混合物，包 括成团的异麦芽酮糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂和水不溶性成膜聚合物，以及可选的 水溶性聚合物和药物辅料，在一个优选具体实施例中具有颗粒大小0. 063到500微米，优选 63到300微米。根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物还可以有利地用于生产在使用前在一 杯水中崩解的药片。整个吞食的药片的生产自然也是可能的。对于药片的生产，可以使用惯常方法，结合提供独特优势的直接压片和辊压。由于 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的特别的特性，通常只需要至少一种活性成分和 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物。因此，药片配方很简单，容易重复，方法容易验 证。根据本发明，已经发现水不溶性成膜聚合物与PVP和异麦芽酮糖醇一起加快药片 崩解到令人惊讶的巨大程度。此外，根据本发明的混合物具有格外好的流动性和压缩性，从而导致机械性非常 稳定的药片。借助于根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物生产的药片的断裂强度> 50N。断裂强度通常高于80N，即使使用很难压缩的活性成分。易碎性<0.2%。因此，在惯 常的药片操作中不会出现损害。由于成团的异麦芽酮糖醇和精细的交联聚乙烯吡咯烷酮，在潮湿条件下储存时， 事实上药片表现出药片表面没有变化。相对于粗大的交联聚乙烯吡咯烷酮，由于严重的肿 胀颗粒，没有疙瘩形成。包括根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片在储存上是 非常稳定的，表现出只有轻微磨损或根本没有磨损，并保持其美观外观。在一个特别优选的具体实施例中，本发明涉及包括根据本发明的混合物的药片。 在一个特别优选的具体实施例中，根据本发明的药片的特征在于它们在水介质中具有小 于等于25秒的崩解数据。在一进一步的优选具体实施例中，根据本发明的药片的特征在 于断裂强度大于或等于50N。在一进一步的优选具体实施例中，药片的特征在于它们具有 20-99%重量的本发明的混合物。有利地，在一个优选具体实施例中，药片可选择地还具有 辅料。在本发明的一个特别优选的具体实施例中，提供了根据本发明的药片具有包衣。 在一个特别优选的具体实施例中，这种包衣是一种无糖包衣。在一个特别优选的具体实施 例中，本发明有利地提供了具有包衣的药片，该包衣包括异麦芽酮糖醇GS或基本由其组成 或由其组成。在一进一步的优选具体实施例中，包衣可以由两层或更多层单独的层以多层 包衣的形式组成。还可以提供该包衣是异麦芽酮糖醇ST包衣。在一个优选的具体实施例中，还可以提供包衣由不同类型的异麦芽酮糖醇组成，例如包括一层异麦芽酮糖醇GS包衣 和一层异麦芽酮糖醇ST包衣，或者每种两层或更多层。进一步的优选的具体实施例从从属权利要求产生。本发明通过参照实例在下面更 详细地进行解释。
具体实施例方式实例1 压缩产品的制备异麦芽酮糖醇ST (标准，1，I-GPM和1，6-GPS的几乎等摩尔混合物)在分级磨粉 器中研磨干燥至d9(1 = 50微米。同样地，对异麦芽酮糖醇GS (组成约76% 1，6-GPS和24% 1,1-GPM)也进行该过程。为了产生成团物，在分批生产中使用流化床凝聚器，特别是来自Aeromatic的 STREA 7凝聚器。实验批次在每种情况中均是10公斤。在这里，磨碎的散装物料置于流化 床凝聚器中，流化床在约60°C建立。一旦达到该温度，约75°C的粘结剂热溶液喷雾进流化 床中，使用了 3%重量的Kollidon 30。使用的喷雾压力在2.0和4. bar之间，使用了 0.4 到0. Sbar的预压力。形成的成团物然后在约80°C的恒定进气温度至约60°C的出气温度下 干燥，产品冷却采用外界空气进行。然后，通过一个具有0.8毫米至0. 1毫米的筛管的滚筒 式筛分机，进行了大小分级。在该方法中，太大的颗粒和灰尘被分离掉。实例2至7实例2至7显示了与水溶性聚合物相比，作为水不溶性聚合物的聚醋酸乙烯酯的 崩解促进效果。首先，成团物根据实例1和根据下面的表1在流化床中从成团的异麦芽酮糖醇进 行制备，成团的异麦芽酮糖醇和交联PVP作为初始进料进入并与通过顶部喷雾方法喷雾至 流化床凝聚器(Glatt，GPCG3. 1)中的粘结剂水溶液/分散体团聚。通过两阶段团聚方法进行制备，首先选择较低的喷雾速率，然后增加喷雾速率。在两阶段团聚方法中使用了下列制备条件
权利要求
一种含有异麦芽酮糖醇的混合物，其特征在于，包括a)60 97％重量的成团的异麦芽酮糖醇，b)1 25％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1 15％重量的润滑剂，d)1 15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0 15％重量的水溶性聚合物和f)0 15％重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100％重量。
2.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，成团的异麦芽酮糖醇是成团的异麦芽 酮糖醇ST或成团的异麦芽酮糖醇GS。
3.根据权利要求1或2所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇ST包括47-53%重 量的6-0-α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6-GPS)和53_47%重量的l-0-α -D-吡喃葡 糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每种情况中均基于异麦芽酮糖醇的干物质)。
4.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇GS包括60-80% 重量，优选75%重量的6-0-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6_GPS)和40-20%重量，优 选25%重量的1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每种情况中均基于异麦 芽酮糖醇的干物质)。
5.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇的最大颗粒大小 是100微米，优选最多50微米，优选最多40微米，优选最多35微米，特别优选最多30微米。
6.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有小于或等于50微米平 均颗粒大小的交联聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有大于6.5克/克水化能 力的交联聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的润滑剂是硬脂酸镁，优选 与聚乙二醇一起的硬脂酸镁。
9.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 聚醋酸乙烯酯。
10.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 水分散体形式的聚醋酸乙烯酯。
11.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水溶性聚合物是聚乙烯 吡咯烷酮。
12.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的药物辅料是酸化剂、强 力甜味剂、香精、增味剂、染料、增稠剂、表面活性剂或磨碎的颜料。
13.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物处于成团物形式。
14.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，成团物具有颗粒大小0.063至 500微米，优选63到300微米。
15.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)70-95%重量的成团的异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS，b)2-15%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15%重量的润滑剂，d)1-10%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量。
16.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)85-95%重量的成团的异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS，b)3-10%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-5%重量的润滑剂，d)1-10%重量的聚醋酸乙烯酯，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量。
17.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物处于药物制剂的形式。
18.一种药片，其特征在于，包括根据权利要求1-17任一所述的混合物，其中药片在水 介质中具有小于或等于25秒的崩解时间。
19.根据权利要求18所述的药片，其特征在于，药片具有大于或于50N的断裂强度。
20.根据权利要求18或19所述的药片，其特征在于，包括基于总药片重量占20-99% 重量的根据权利要求1-17任一所述的混合物。
21.根据权利要求18-20任一所述的药片，其特征在于，还包括辅料。
22.根据权利要求18-21任一所述的药片，其特征在于，药片用异麦芽酮糖醇GS包裹。
23.一种用于制备根据权利要求1-17任一所述的混合物的方法，其特征在于，成团的 异麦芽酮糖醇和交联聚乙烯吡咯烷酮在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体 团聚。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，成团的异麦芽酮糖醇在润滑剂存在条 件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚，该水分散体还包括悬浮状的交联聚乙烯吡咯烷酮。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，团聚在流化床凝聚器、混合器或喷 雾塔中进行。
全文摘要
含有异麦芽酮糖醇的混合物，包括a)60-97％重量的成团的异麦芽酮糖醇，b)1-25％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15％重量的润滑剂，d)1-15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-15％重量的水溶性聚合物和f)0-15％重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100％重量，以及用于制备含有异麦芽酮糖醇的混合物的方法和包括该混合物的药片。
文档编号A61K9/20GK101965180SQ200980106178
公开日2011年2月2日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年3月3日
发明者奥利弗·卢恩, 约尔格·科瓦尔奇克 申请人:曼海姆/奥克森福特旭德楚克股份公司
技术领域：
本发明涉及用于生产快速崩解药片的含有异麦芽酮糖醇(益寿糖)的混合物，较 佳地处于成团物的形式，包括成团的异麦芽酮糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合 物。
背景技术：
在口中快速崩解的药片由于药物口服正变得日益重要。这种药片必须在口腔中在 短时间内崩解，具有令人愉快的味道，决不能留下沙沙的感觉。此外，它们应该容易通过与 湿法造粒相比具有很大优势的直接压制成片进行生产。而且，药片应该具有高机械强度，以 便它们经受包装过程、运输和从包装内挤压出，而没有损坏。到目前为止描述的产品和工艺没有满足这些要求，或仅这样做非常不够。快速崩解药片往往由糖及糖醇、泡腾系统、微晶纤维素和其它非水溶性填料、磷酸 氢钙、纤维素衍生物、玉米淀粉或多肽组成。此外，使用了水溶性聚合物、惯常崩解剂例如 交联PVP、交联聚乙烯吡咯烷酮的钠盐和钙盐、羧甲基淀粉的钠盐、低取代的羟丙基纤维素 L-HPC和必需的无机水不溶性成分，如二氧化硅、硅酸盐、无机颜料。此外，药片还可以包括 表面活性剂。EP 0028905B1披露了包括异麦芽酮糖的药片和用于生产它们的方法。其说明书披 露了异麦芽酮糖作为稀释剂用于生产压缩产品的有利使用，因为异麦芽酮糖可以直接压缩 而无需粘结剂和控制造粒。根据该说明书，从蔗糖至异麦芽酮糖的酶转化制备的结晶的异 麦芽酮糖是直接用于压片的。DE 19634339C2披露了包括异麦芽酮糖醇和异麦芽酮糖醇变体的压缩产品。压缩 产品的生产通过单独组分的简单压缩来进行，而无需提供单独组分的特定的机械和/或化 学处理。WO 01/19401和EP 1214093B1描述了一种用于生产由异麦芽酮糖、异麦芽酮糖醇 或异麦芽酮糖醇变体制成的压缩产品的方法。由于这一方法，有可能生产能导致高药片硬 度的压缩产品，即使在低压缩压力下。同时，这些压缩产品的特征在于改善的感官性能。WO 2003/051338披露了一种直接可压片的和容易可压缩的包括甘露醇和山梨醇 的辅助制剂。US 2002/0071864A1披露了一种药片，在口腔内在60秒内崩解，主要从喷雾干燥 的甘露醇和粗粒度的交联聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物以及活性成分的受限选择来制成。 这些药片具有约40 N的断裂强度，产生令人不愉快的、沙沙的口感。根据US 6696085 B2，一种C型甲基丙烯酸共聚物试图用作崩解剂。除了低断裂强 度(< 20N)外，药片具有高脆性(> 7% )，包括在15%重量的粗粒度崩解剂范围的高比 例。因此，它们具有低机械强度，以及由于粗粒度崩解剂的高比例，产生令人不愉快的、沙沙 的口感。WO 2007/071581 A2披露了一种用于生产快速崩解药片的药物制剂。这种药物制
4剂除其它外包括由糖或糖醇，如海藻糖、甘露醇、赤藓糖醇或山梨醇制成的成团物。由该药 物制剂生产的药片的特征在于口服后非常迅速的崩解时间。然而，到目前为止描述的用于生产药片的方法的一个缺点就是这些药片的特征仍 然在于太慢的崩解时间和太低的机械强度，就它们的感官性能而言，需要改进。
发明内容
因此，本发明基于提供药片的技术问题，该药片首先口服后迅速崩解，第二其特征 在于高机械稳定性，尤其是改善的耐磨性和较高的药片硬度。本发明通过提供一种混合物解决了其基于的技术问题，该混合物包括，a)60至97%重量的成团的异麦芽酮糖醇，b) 1至25%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP)，c) 0. 1至15%重量，优选1至15%重量的润滑剂，尤其是硬脂酸镁，d) 1至15%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0至15%重量的水溶性聚合物和f)0至15%重量的其它药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量(基于总混合物的干物质)。本发明的这样一种含有异麦芽酮糖醇的混合物特别适于作为药物制剂，并在一有 利和优选具体实施例中，除组分a)至f)外，相应地可以包括活性成分，特别是药物活性成 分。此外，根据本发明，还提供了一种用于生产这种混合物的方法。特别地，本发明还 涉及药片，该药片包括或基本包括根据本发明的混合物，或由根据本发明的混合物组成。令人惊讶地，已经确定使用根据本发明的具有成团的异麦芽酮糖醇的混合物制备 的药片，口服后，具有小于40秒，优选小于30秒，特别优选小于20秒的非常快速的崩解时 间。此外，已经确定这些药片证明是特别稳定的。因此，根据本发明的药片的特征在于高耐 磨性和高机械稳定性。根据本发明的混合物包括，作为组分a)，60至97%重量，优选70至95%重量，特 别优选75至93%重量，特别85%至95%重量的成团的异麦芽酮糖醇。与本发明有关，术语异麦芽酮糖醇理解成指的是包括6-0-α-D-批喃葡糖 基-D-山梨糖醇(6-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1,6-GPS)和 1-0- α -D-吡喃葡糖 基-D-甘露糖醇(1-0- α -D-Glucopyranosyl-D-mannit, 1，1-GPM)的混合物，特别是异麦 芽酮糖醇ST(IsomaItST)、异麦芽酮糖醇GS (Isomalt GS)、异麦芽酮糖醇变体，特别是含有 1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(l-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1，1-GPS)的 1，I-GPM和1，6-GPS的混合物。异麦芽酮糖醇ST，也已知为Palatinit ,指的是两个立体异构体6-0- α -D-吡喃葡 糖基-D-山梨糖醇和1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇的几乎等摩尔混合物。根据本发 明，在一个优选具体实施例中提供了异麦芽酮糖醇是异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS。 异麦芽酮糖醇ST指的是53至47%重量的1，6-GPS和47至53%重量的1，I-GPM的混合物。 异麦芽酮糖醇GS指的是60至80%重量，特别75%重量的1，6-GPS和20至40%重量，特别 25%重量的1，I-GPM的混合物。异麦芽酮糖醇变体可以是10至50%重量的1，6_GPS、2至20%重量的1，I-GPS和30-70%重量的1，I-GPM的混合物或者是5至10%重量的1，6_GPS、 30至40%重量的1，I-GPS和45-60%重量的1，I-GPM的混合物。异麦芽酮糖醇变体也可以 是富含1，6-GPS或1，I-GPM得混合物。富含1，6-GPS的混合物的特征在于57至99%重量 的1，6-GPS比例和43至重量的1，I-GPM比例，而含有1，I-GPM的混合物的特征在于1 至43%重量的1,6-GPS比例和57至99%重量的1，I-GPM比例。为了生产成团的异麦芽酮糖醇，使用的异麦芽酮糖醇，因此例如异麦芽酮糖醇ST 或异麦芽酮糖醇GS，首先是，优选干燥形式，碾碎或捣碎的。在进一步的方法步骤中，具有 其中存在的颗粒的某一最大尺寸的部分被分离出去。分离出去的碾碎部分然后与液体粘结 剂，例如水，异麦芽酮糖醇溶液或异麦芽酮糖醇悬浮液或聚乙烯吡咯烷酮混合。此外，还优 选在碱性或水溶液中的粘结剂，就象例如在制药行业在湿粒生产中惯常的那样。特别优选 具有作为纤维素例如比如来自玉米、小麦或马铃薯的HPMC、MC、HPC、NaCMC, EC、改性淀粉的 可能的修饰的甲基化、乙基化，羟丙基化、磺化、硝化或乙酰化的纤维素衍生物。液体粘结剂可以例如通过喷雾方式引入到碾碎部分。通过喷雾方式将碾碎的异麦 芽酮糖醇引入液体粘结剂中或通过喷雾方式将两者同时彼此接触，当然也是可能的。成团 物的形成优选通过流化床凝聚器来进行。在一个优选的具体实施例中，成团的异麦芽酮糖醇处于磨碎的形式，具有最大颗 粒大小为100微米，优选最多50微米，特别是具有最大大小40微米，优选最多35微米和特 别优选最多30微米。如果合适，可以提供通过碾磨调整颗粒大小。与本发明有关，颗粒直径也理解为指的是颗粒大小，其中例如最多100微米的颗 粒大小或颗粒直径意味着至少90%的颗粒具有最多100微米的直径。在一个特别优选的具体实施例中，本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物以其部分 以成团物的形式存在，包括组分a)至d)和可选的e)和f)。在一个特别优选的具体实施例 中，含有异麦芽酮糖醇的混合物的成团物具有0. 063至500微米的大小。在一个特别优选的具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包 括含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片，包括异麦芽酮糖醇作为唯一的甜味剂，即没有其它 甜味剂如糖、糖醇、糖替代品或强力甜味剂存在于混合物或药片中。在一进一步的优选具 体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混合物的药片，包括异麦芽 酮糖醇作为唯一糖醇。在一进一步的优选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合 物，特别是包括该混合物的药片，包括异麦芽酮糖醇作为唯一稠化甜味剂。在一进一步的优 选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混合物的药片，是无糖 的。在一进一步的优选具体实施例中，提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物，特别是包括该混 合物的药片，是不含葡萄糖、果糖、乳糖和/或蔗糖的。在一优选具体实施例中，含有异麦芽 酮糖醇的混合物，特别是包括这些混合物的药片，是适于糖尿病患者的，具有降低的热值， 对牙齿友好的和/或不会致龋的。作为组分b)，以1到25%重量，优选2到15%重量，特别优选3至10%重量的用 量使用交联聚乙烯吡咯烷酮。这种交联聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的，但不成膜。交联聚 乙烯吡咯烷酮可以具有平均颗粒大小为2至60微米，优选小于50微米，特别优选小于30 微米。很特别优选具有大于6.5克/克水化能力的交联聚乙烯吡咯烷酮。在这里，水化能 力根据以下方法确定
称取2g聚合物至离心管中，并用40毫升水膨胀15分钟。然后，该混合物在 2000rpm离心15分钟，尽可能彻底倒掉上清液。水化能力=(最终重量-Tare) /最初重量交联聚乙烯吡咯烷酮的高水化能力导致混合物和由此制备的药物制剂或药片非 常迅速崩解，并产生特别柔软的口感。作为组分c)，可以以0. 1至15%重量，优选1至15%重量，尤其是0. 1至5%重量 的用量使用润滑剂。与本发明有关，润滑剂理解为指的是一种改善压片机上压缩并导致药 片和模壁之间摩擦减少的试剂。根据本发明优选的润滑剂也是硬脂酸钙或硬脂酸铝、硬脂 酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸或癸酸、滑石粉、聚乙二醇、硅酸盐、月桂基硫酸盐、淀粉、氢化 植物油如Cutina或Sterotex、山嵛酸盐(酯)(Behenate)或其组合。优选地，设想使用硬 脂酸镁作为润滑剂。特别优选地，设想使用硬脂酸镁和聚乙二醇的混合物作为润滑剂，特别 是使用0. 1至2%重量的硬脂酸镁和1至6%重量的PEG的混合物，尤其是0. 5%重量的硬 脂酸镁和2至5%重量的PEG，特别是PEG 6000，优选6000P (精细，科莱恩(Clariant))的 混合物。与仅包括硬脂酸镁的混合物相比，可以显示出硬脂酸镁和PEG，特别是PEG 6000, 优选PEG 6000P的这种组合加速崩解。根据本发明的处于成团物形式的优选的混合物的制备可以通过在混合器、流化床 仪器或喷雾塔中凝聚来进行。为此，固体起始原料和造粒液体首先相互混合，然后烘干湿的 混合原料。根据本发明，使用的造粒液体至少是组分d)，水不溶性聚合物的水分散体。作为组分d)，以1至15%重量，优选1到10%重量的用量使用水不溶性聚合物。 优选在1到14的PH值范围内不溶的聚合物，即在水中在任何PH值都具有不依赖于PH值 的不溶性。此外，优选在6到14的pH值范围内在任何pH均水不溶的聚合物。在一个优选的具体实施例中，聚合物是成膜聚合物。关于这一点，成膜指的是聚合 物在水分散体中具有从-20至+150°C，优选0至100°C的最低成膜温度。合适的和优选的聚合物是聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯 共聚物、甲基丙烯酸甲酯_丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯-三甲铵甲 基丙烯酸乙酯三元共聚物，甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺乙酯三元共聚物。丙烯酸 酯-甲基丙烯酸酯共聚物更详细地在欧洲药典中描述为30%聚丙烯酸酯分散体、在美国药 典(USP)中描述为胺基_甲基丙烯酸酯共聚物、在日本药典(JPE)中描述为氨烷基-甲基 丙烯酸酯共聚物E。作为优选的组分d)，使用了聚醋酸乙烯酯。这可以作为具有10至45%重量的固 体含量的水分散体来使用。此外，优选分子量在100000和1000000道尔顿之间，特别优选 200000和800000道尔顿之间的聚醋酸乙烯酯。此外，根据本发明的混合物包括从0到15%重量的水溶性聚合物作为组分e)。 合适的水溶性聚合物是，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙 烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇，乙二 醇-丙二醇嵌段共聚物，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、果胶、 黄原胶、藻酸盐。如果合适，通过加入0到15%重量的药物辅料作为组分f)，例如酸化剂、缓冲物 质、强力甜味剂、香精、增味剂和染料，更佳地可能去进一步改善包括根据本发明的含有异
7麦芽酮糖醇的混合物的药片的口味和外观。关于这一点，以下物质是特别优选的柠檬酸、 酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠盐、甜蜜素、糖精钠、阿斯巴甜、薄荷醇、薄荷香精、水果香精、 香草香精、谷氨酸、核黄素、β胡萝卜素、水溶性染料、磨碎的色淀。通过添加增稠剂如高分 子量多糖，口感可以通过增加柔软性和体积感觉得到额外改善。优选地，表面活性剂也可以加入作为组分f)。优选的表面活性剂是，例如，十二烷 基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯，烷氧基化山梨醇酯例如聚三梨醇酯80、蓖麻油或氢化蓖麻油 的聚烷氧基化衍生物，例如Cremophor RH 40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羟基脂肪酸、烷 氧基化脂肪醇、脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。此外，为了进一步改善崩解，也可能添加磨碎的颜料，因为它们增加内部界面，从 而水可以更迅速地穿透进药片中。这些颜料，如铁氧化物、二氧化钛、硅胶或沉积二氧化硅、 碳酸钙、磷酸钙，自然要磨得非常碎，否则将再次出现颗粒状味道。在用于生产根据本发明的优选的成团物状的含有异麦芽酮糖醇的混合物的流化 床中的凝聚过程中，水不溶性聚合物的水分散体喷雾在成团的异麦芽酮糖醇和交联PVP的 流化混合物上，导致精细颗粒成团。进口空气温度为30至100°C，出口空气温度为20至 70 "C。在喷雾塔中生产的情况中，优选使用所谓的FSD或SBD技术(FSD 流化喷雾干燥； SBD 喷雾床干燥)。在这里，在水中的成团的异麦芽酮糖醇的悬浮液首先喷雾干燥；在喷雾 干燥器的下部或在所附的流化床中，加入交联PVP，喷进水不溶性聚合物的水分散体，导致 颗粒成团。而且，如果适当再循环，精细颗粒可以在成团的异麦芽酮糖醇溶液的喷嘴前再次 被吹，从而通过喷雾团聚另外成团。对于提供的优选的成团方法，优选进行多级喷雾方法。在开始时，喷雾率优选保持 在较低水平，以防止产品初始进料及由此形成的成团物过湿。随着处理时间的增加，优选地 可以增加喷雾率，从而可以提高成团趋势。优选在过程中以合适的方式使进风量和/或温 度合适。特别是在干燥阶段，减少进风量是有利的，从而防止由于高机械应力导致的成团物 磨损。粘结剂溶液或分散体的喷雾雾滴细度(通过雾化气体压力可调)、喷嘴几何形状 和从产品床到喷嘴的距离可以进一步考虑用于根据本发明的优选的成团物状的含有异麦 芽酮糖醇的混合物的成团物大小的适应参数。喷雾越细越均勻，形成的成团物越细越均勻。 喷嘴离产品床越远，成团行为越差。此外，根据本发明的优选的成团物也可以通过采用混合进行连续聚合的方法在 混合器中制备。这种采用混合进行聚合的连续形式是所谓的“Schugi式造粒(Schugi Granulation) ”。在这里，固体起始原料和包括水不溶性聚合物的造粒液体在连续运转的垂 直设置的高速混合器(可参见 M. Bohnet，“Mechanische Verfahrenstechnik”，Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004，S. 198 ff.)中相互混合。根据一个特定的具体实施例，交联PVP是悬浮在水不溶性聚合物的水分散体中 的。在一个特别优选的具体实施例中，本发明还涉及一种用于制备本发明的混合物特 别是以成团物形式存在的混合物的方法，其中成团的异麦芽酮糖醇和交联聚乙烯吡咯烷酮 在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚。在一进一步优选的具体实施例中，本发明涉及一种用于制备本发明的混合物特别是以成团物形式存在的混合物的方法， 其中成团的异麦芽酮糖醇在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚，该水分 散体还包括悬浮状的交联聚乙烯吡咯烷酮。有利的，以这种方式提供的团聚可以在一个优 选的具体实施例中在流化床凝聚器、混合器或喷雾塔中进行。在以这种方式获得的成团物形式的优选混合物中，成团的异麦芽酮糖醇具有最大 颗粒大小100微米，优选少于50微米，优选小于40微米，优选小于35微米，特别优选30微 米。水不溶性成膜聚合物在这里作为凝聚剂用于凝聚精细的异麦芽酮糖醇颗粒和交联PVP 的颗粒。在一个特别优选的具体实施例中以成团物存在的含有异麦芽酮糖醇的混合物，包 括成团的异麦芽酮糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂和水不溶性成膜聚合物，以及可选的 水溶性聚合物和药物辅料，在一个优选具体实施例中具有颗粒大小0. 063到500微米，优选 63到300微米。根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物还可以有利地用于生产在使用前在一 杯水中崩解的药片。整个吞食的药片的生产自然也是可能的。对于药片的生产，可以使用惯常方法，结合提供独特优势的直接压片和辊压。由于 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的特别的特性，通常只需要至少一种活性成分和 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物。因此，药片配方很简单，容易重复，方法容易验 证。根据本发明，已经发现水不溶性成膜聚合物与PVP和异麦芽酮糖醇一起加快药片 崩解到令人惊讶的巨大程度。此外，根据本发明的混合物具有格外好的流动性和压缩性，从而导致机械性非常 稳定的药片。借助于根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物生产的药片的断裂强度> 50N。断裂强度通常高于80N，即使使用很难压缩的活性成分。易碎性<0.2%。因此，在惯 常的药片操作中不会出现损害。由于成团的异麦芽酮糖醇和精细的交联聚乙烯吡咯烷酮，在潮湿条件下储存时， 事实上药片表现出药片表面没有变化。相对于粗大的交联聚乙烯吡咯烷酮，由于严重的肿 胀颗粒，没有疙瘩形成。包括根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片在储存上是 非常稳定的，表现出只有轻微磨损或根本没有磨损，并保持其美观外观。在一个特别优选的具体实施例中，本发明涉及包括根据本发明的混合物的药片。 在一个特别优选的具体实施例中，根据本发明的药片的特征在于它们在水介质中具有小 于等于25秒的崩解数据。在一进一步的优选具体实施例中，根据本发明的药片的特征在 于断裂强度大于或等于50N。在一进一步的优选具体实施例中，药片的特征在于它们具有 20-99%重量的本发明的混合物。有利地，在一个优选具体实施例中，药片可选择地还具有 辅料。在本发明的一个特别优选的具体实施例中，提供了根据本发明的药片具有包衣。 在一个特别优选的具体实施例中，这种包衣是一种无糖包衣。在一个特别优选的具体实施 例中，本发明有利地提供了具有包衣的药片，该包衣包括异麦芽酮糖醇GS或基本由其组成 或由其组成。在一进一步的优选具体实施例中，包衣可以由两层或更多层单独的层以多层 包衣的形式组成。还可以提供该包衣是异麦芽酮糖醇ST包衣。在一个优选的具体实施例中，还可以提供包衣由不同类型的异麦芽酮糖醇组成，例如包括一层异麦芽酮糖醇GS包衣 和一层异麦芽酮糖醇ST包衣，或者每种两层或更多层。进一步的优选的具体实施例从从属权利要求产生。本发明通过参照实例在下面更 详细地进行解释。
具体实施例方式实例1 压缩产品的制备异麦芽酮糖醇ST (标准，1，I-GPM和1，6-GPS的几乎等摩尔混合物)在分级磨粉 器中研磨干燥至d9(1 = 50微米。同样地，对异麦芽酮糖醇GS (组成约76% 1，6-GPS和24% 1,1-GPM)也进行该过程。为了产生成团物，在分批生产中使用流化床凝聚器，特别是来自Aeromatic的 STREA 7凝聚器。实验批次在每种情况中均是10公斤。在这里，磨碎的散装物料置于流化 床凝聚器中，流化床在约60°C建立。一旦达到该温度，约75°C的粘结剂热溶液喷雾进流化 床中，使用了 3%重量的Kollidon 30。使用的喷雾压力在2.0和4. bar之间，使用了 0.4 到0. Sbar的预压力。形成的成团物然后在约80°C的恒定进气温度至约60°C的出气温度下 干燥，产品冷却采用外界空气进行。然后，通过一个具有0.8毫米至0. 1毫米的筛管的滚筒 式筛分机，进行了大小分级。在该方法中，太大的颗粒和灰尘被分离掉。实例2至7实例2至7显示了与水溶性聚合物相比，作为水不溶性聚合物的聚醋酸乙烯酯的 崩解促进效果。首先，成团物根据实例1和根据下面的表1在流化床中从成团的异麦芽酮糖醇进 行制备，成团的异麦芽酮糖醇和交联PVP作为初始进料进入并与通过顶部喷雾方法喷雾至 流化床凝聚器(Glatt，GPCG3. 1)中的粘结剂水溶液/分散体团聚。通过两阶段团聚方法进行制备，首先选择较低的喷雾速率，然后增加喷雾速率。在两阶段团聚方法中使用了下列制备条件
权利要求
一种含有异麦芽酮糖醇的混合物，其特征在于，包括a)60 97％重量的成团的异麦芽酮糖醇，b)1 25％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1 15％重量的润滑剂，d)1 15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0 15％重量的水溶性聚合物和f)0 15％重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100％重量。
2.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，成团的异麦芽酮糖醇是成团的异麦芽 酮糖醇ST或成团的异麦芽酮糖醇GS。
3.根据权利要求1或2所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇ST包括47-53%重 量的6-0-α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6-GPS)和53_47%重量的l-0-α -D-吡喃葡 糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每种情况中均基于异麦芽酮糖醇的干物质)。
4.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇GS包括60-80% 重量，优选75%重量的6-0-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6_GPS)和40-20%重量，优 选25%重量的1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每种情况中均基于异麦 芽酮糖醇的干物质)。
5.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，异麦芽酮糖醇的最大颗粒大小 是100微米，优选最多50微米，优选最多40微米，优选最多35微米，特别优选最多30微米。
6.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有小于或等于50微米平 均颗粒大小的交联聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有大于6.5克/克水化能 力的交联聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的润滑剂是硬脂酸镁，优选 与聚乙二醇一起的硬脂酸镁。
9.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 聚醋酸乙烯酯。
10.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 水分散体形式的聚醋酸乙烯酯。
11.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水溶性聚合物是聚乙烯 吡咯烷酮。
12.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的药物辅料是酸化剂、强 力甜味剂、香精、增味剂、染料、增稠剂、表面活性剂或磨碎的颜料。
13.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物处于成团物形式。
14.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，成团物具有颗粒大小0.063至 500微米，优选63到300微米。
15.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)70-95%重量的成团的异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS，b)2-15%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15%重量的润滑剂，d)1-10%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量。
16.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)85-95%重量的成团的异麦芽酮糖醇ST或异麦芽酮糖醇GS，b)3-10%重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-5%重量的润滑剂，d)1-10%重量的聚醋酸乙烯酯，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100%重量。
17.根据前述权利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物处于药物制剂的形式。
18.一种药片，其特征在于，包括根据权利要求1-17任一所述的混合物，其中药片在水 介质中具有小于或等于25秒的崩解时间。
19.根据权利要求18所述的药片，其特征在于，药片具有大于或于50N的断裂强度。
20.根据权利要求18或19所述的药片，其特征在于，包括基于总药片重量占20-99% 重量的根据权利要求1-17任一所述的混合物。
21.根据权利要求18-20任一所述的药片，其特征在于，还包括辅料。
22.根据权利要求18-21任一所述的药片，其特征在于，药片用异麦芽酮糖醇GS包裹。
23.一种用于制备根据权利要求1-17任一所述的混合物的方法，其特征在于，成团的 异麦芽酮糖醇和交联聚乙烯吡咯烷酮在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体 团聚。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，成团的异麦芽酮糖醇在润滑剂存在条 件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚，该水分散体还包括悬浮状的交联聚乙烯吡咯烷酮。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，团聚在流化床凝聚器、混合器或喷 雾塔中进行。
全文摘要
含有异麦芽酮糖醇的混合物，包括a)60-97％重量的成团的异麦芽酮糖醇，b)1-25％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15％重量的润滑剂，d)1-15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-15％重量的水溶性聚合物和f)0-15％重量的药物辅料，其中组分a)至f)的总和为100％重量，以及用于制备含有异麦芽酮糖醇的混合物的方法和包括该混合物的药片。
文档编号A61K9/20GK101965180SQ200980106178
公开日2011年2月2日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年3月3日
发明者奥利弗·卢恩, 约尔格·科瓦尔奇克 申请人:曼海姆/奥克森福特旭德楚克股份公司
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