凋亡抑制蛋白抑制剂的制作方法
专利名称：凋亡抑制蛋白抑制剂的制作方法
凋亡抑制蛋白抑制剂
背景技术：
发明领域本发明描述了抑制IAP(凋亡抑制蛋白，inhibitors of apoptosis proteins)的 化合物，其制备过程，含有它们的药物组合物，及其在治疗中的用途。本发明的化合物用于 治疗癌症、自身免疫性疾病和其他其中涉及细胞凋亡缺陷的疾病。相关领域细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着 重要作用。细胞凋亡可以因为外界因素例如趋化因子(外部途径)或通过胞内事件例如 DNA损伤(内部途径)而在一个细胞内开始。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变 化，此类病变包括发育障碍、癌、自身免疫性疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用 方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。细胞凋亡在不同物种之间是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执 行，胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。这些包含半胱 氨酸的天冬氨酸特异蛋白酶类(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在细胞中产 生的，并且在细胞凋亡期间经过酶解作用变成活化的蛋白酶类。一旦活化，效应因子胱天蛋 白酶导致广谱细胞靶点的蛋白水解裂解，其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正 常成活细胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的，它们的蛋白 水解活性可以由称为IAPs (细胞凋亡蛋白的抑制剂)的进化保守蛋白家族来抑制。通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白 抑制细胞凋亡。已经鉴别了一些独特的哺乳动物IAPs包括XIAP、c-IAPl、c-IAP2、ML-IAP、 NAIP (神经元的细胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin)，并且它们在细胞培养 中都显示出抗凋亡活性。最初在杆状病毒中通过IAPs的功能性能力替代P35蛋白(一种 抗凋亡基因)发现了 IAPs。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了 IAPs，并且已经知道它 们在许多人类癌症中有过表达。一般而言，IAPs包括一种至三种杆状病毒IAP重复(BIR) 区域，并且它们中的大多数还具有羧基-末端的环指结构基元。BIR区域本身是大约70个 残基(包含4个α螺旋和3个β折叠)的锌结合域，其中半胱氨酸和组氨酸残基与锌离 子配位。认为通过抑制胱天蛋白酶，BIR域导致抗凋亡效果，由此抑制细胞凋亡。在大部分 成年人和胎儿组织中，XIAP的表达普遍存在。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明，其针 对各种前凋亡刺激提供了保护，并且提高对于化疗的耐受性。与这种观点一致的是，对于患 有急性髓性白血病的患者，已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。已经证明 XIAP表达的下调(通过反义寡核苷酸)可以使肿瘤细胞对通过许多前凋亡试剂的体外和体 内诱导的死亡敏感。然而，在正常细胞发出进行细胞凋亡信号过程中，必须取消IAP介导的抑制效果， 这是至少部分地由被称为Smac (胱天蛋白酶的第二线粒体活化剂)的线粒体蛋白所进行的 过程。Smac (或DIABLO)是以239个氨基酸的前体分子合成的；N-末端55个残基充当线粒体靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184个氨基酸，并且在溶液中作为 低聚物的形式。已经提出Smac和其多种片段可用作鉴别治疗剂的靶点。Smac是在细胞质中合成的，具有N-末端线粒体的靶向序列，其在向成熟多肽的成 熟化过程中被酶解作用除去，然后靶向线粒体的内膜空间。在凋亡诱导的时候，Smac与细 胞色素C 一起从线粒体中释放进入胞液之内，在其中，它与IAPs结合，并且能够使胱天蛋白 酶活化，在其中消除IAPs对细胞凋亡的抑制效果。而细胞色素C诱导Apaf-I的多聚化，以 活化前体胱天蛋白酶_9和_3，Smac可消除多重IAPs的抑制效果。Smac基本上与迄今为 止已经检验的所有IAPs相互作用，包括XIAP，c-IAPl，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此， 在哺乳动物中，Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。已经表明，Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成 熟胱天蛋白酶的酶活性，其中两者都取决于其与IAPs的物理相互作用的能力。X-射线晶体 衍射表明，成熟Smac的头四个氨基酸(AVPI)与一部分IAPs结合。这种N-末端序列对结 合IAPs和阻滞其抗凋亡效果是必不可少的。目前癌症药物设计的趋势集中在选择性靶向以在肿瘤内使凋亡信号通路活化，而 剩下正常细胞。已经报道了特异化疗剂例如TRAIL(诱导肿瘤坏死因子涉及的细胞凋亡的 配体)的肿瘤特异性能。TRAIL是肿瘤坏死因子(TNF)超家族(其通过死亡受体的啮合 (engagement)来诱导细胞凋亡)的一些成员中的一个。TRAIL与非常复杂的受体系统相互 作用，在人中，这种受体系统包含两个死亡受体和三个诱骗(decoy)受体。TRAIL已经用作 抗癌剂，其可以单独使用，也可以与其它试剂(包括离子放射)组合使用。在过表达存活因 子Bcl-2和Bcl-XL的细胞中，TRAIL可以引发细胞凋亡，并且可以代表对肿瘤(其已经产 生对于化疗药物的抵抗)的一种治疗策略。TRAIL结合它的同源受体，并且使用衔接分子 例如TRADD (TNF受体相关死亡域)来活化胱天蛋白酶级联反应。TRAIL信号可以由cIAP_l 或2的过表达来抑制，表明对于信号通路中的这些蛋白的重要作用。目前，已经鉴别了五种 TRAIL受体。两种受体TRAIL-Rl (DR4)和TRAIL-R2 (DR5)介导凋亡信号，三种非功能受体 DcRl、DcR2和护骨素(OPG)可以充当诱骗受体。当与TRAIL结合时，提高DR4和DR5表达 的试剂可以显示协同抗肿瘤活性。目前，开发药的努力方向包括识别下述化合物，即其干涉IAP在下述疾病状态中 所起的作用，即在该状态中涉及细胞凋亡的缺陷，如在癌症和自身免疫性疾病中。发明概述本发明提供IAP抑制剂，以及使用这些抑制剂调节细胞凋亡的治疗方法。在一方面，本发明提供式(I)化合物
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1是H、羟基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基；R2和R2′各自独立地是H、烷基、环烷基或杂环烷基；或当R2′是H时，则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环；R3和R4各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者，R3和R4均为由共价键或由1 8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子，其中所述亚烷基或亚烯基基团中1 3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代；R5是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R6是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，R7是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R8是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；M是化学键或1 5个碳原子的亚烷基基团；n是1或2，且符合下述条件当R5和R6均为H时，或当R5是芳氧基和R6是H时，则或者(1)R3和R4均为由共价键或由1 8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子，其中所述亚烷基或亚烯基基团中1 3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代；或者(2)R7选自其中R9、R10、R12、R13和R14独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基。FPA00001207399000011.tif,FPA00001207399000021.tif
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
4.
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rl是甲基或乙基；R2是甲基、乙 基，或羟基甲基；R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCH0Me、R-MeCH0H ；R5是H或羟基；R6是 H、羟基、甲基或甲氧基。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)的结构
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
10.基，或羟基甲基；R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCHOMe或R-MeCHOH ；R5是H或羟基；R6 是H、羟基、甲基或甲氧基。
11.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(V)
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式VI
13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式VII
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(VIII)
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式，其中由*所示的碳原子处 的立体化学为绝对(R)构型，且其中所述化合物选自下表所示化合物
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式，其中由*所示的碳原子处 的立体化学为绝对(S)构型，且其中所述化合物选自下表所示化合物
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
20.药物组合物，其包含选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。
21.—种在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将细胞与具有足够在细胞中诱 导细胞凋亡的量的选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐相接 触。
22.权利要求21的方法，其中所述细胞是癌细胞。
23.一种治疗选自下述癌症的方法肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠 癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌，所述方法包括向有此需要的患者给 药治疗有效量的选自权 利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法，其中所述癌选自结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺 癌、乳腺癌、黑素瘤、恶性胶质瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、 横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
25.权利要求23的方法，进一步包括使用第二疗法，其选自放射疗法、化学疗法、免疫 疗法、光动力学疗法及其组合。
26.一种治疗选自下述的自身免疫性疾病的方法系统红斑性狼疮、牛皮癣和自发性 血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的 选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明描述了下式的化合物，其制备方法，含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。本发明的化合物抑制IAP(凋亡抑制蛋白)，并因此用于治疗癌症，自身免疫性疾病和其他涉及细胞凋亡缺陷的疾病。
文档编号A61K31/55GK101951766SQ200980106206
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年1月24日
发明者托马斯·海默维茨, 斯蒂芬·M·康登, 李玉华, 苏珊·R·里平, 邓一军, 马修·G·拉波特 申请人:泰特拉洛吉克药业公司
凋亡抑制蛋白抑制剂
背景技术：
发明领域本发明描述了抑制IAP(凋亡抑制蛋白，inhibitors of apoptosis proteins)的 化合物，其制备过程，含有它们的药物组合物，及其在治疗中的用途。本发明的化合物用于 治疗癌症、自身免疫性疾病和其他其中涉及细胞凋亡缺陷的疾病。相关领域细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着 重要作用。细胞凋亡可以因为外界因素例如趋化因子(外部途径)或通过胞内事件例如 DNA损伤(内部途径)而在一个细胞内开始。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变 化，此类病变包括发育障碍、癌、自身免疫性疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用 方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。细胞凋亡在不同物种之间是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执 行，胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。这些包含半胱 氨酸的天冬氨酸特异蛋白酶类(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在细胞中产 生的，并且在细胞凋亡期间经过酶解作用变成活化的蛋白酶类。一旦活化，效应因子胱天蛋 白酶导致广谱细胞靶点的蛋白水解裂解，其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正 常成活细胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的，它们的蛋白 水解活性可以由称为IAPs (细胞凋亡蛋白的抑制剂)的进化保守蛋白家族来抑制。通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白 抑制细胞凋亡。已经鉴别了一些独特的哺乳动物IAPs包括XIAP、c-IAPl、c-IAP2、ML-IAP、 NAIP (神经元的细胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin)，并且它们在细胞培养 中都显示出抗凋亡活性。最初在杆状病毒中通过IAPs的功能性能力替代P35蛋白(一种 抗凋亡基因)发现了 IAPs。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了 IAPs，并且已经知道它 们在许多人类癌症中有过表达。一般而言，IAPs包括一种至三种杆状病毒IAP重复(BIR) 区域，并且它们中的大多数还具有羧基-末端的环指结构基元。BIR区域本身是大约70个 残基(包含4个α螺旋和3个β折叠)的锌结合域，其中半胱氨酸和组氨酸残基与锌离 子配位。认为通过抑制胱天蛋白酶，BIR域导致抗凋亡效果，由此抑制细胞凋亡。在大部分 成年人和胎儿组织中，XIAP的表达普遍存在。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明，其针 对各种前凋亡刺激提供了保护，并且提高对于化疗的耐受性。与这种观点一致的是，对于患 有急性髓性白血病的患者，已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。已经证明 XIAP表达的下调(通过反义寡核苷酸)可以使肿瘤细胞对通过许多前凋亡试剂的体外和体 内诱导的死亡敏感。然而，在正常细胞发出进行细胞凋亡信号过程中，必须取消IAP介导的抑制效果， 这是至少部分地由被称为Smac (胱天蛋白酶的第二线粒体活化剂)的线粒体蛋白所进行的 过程。Smac (或DIABLO)是以239个氨基酸的前体分子合成的；N-末端55个残基充当线粒体靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184个氨基酸，并且在溶液中作为 低聚物的形式。已经提出Smac和其多种片段可用作鉴别治疗剂的靶点。Smac是在细胞质中合成的，具有N-末端线粒体的靶向序列，其在向成熟多肽的成 熟化过程中被酶解作用除去，然后靶向线粒体的内膜空间。在凋亡诱导的时候，Smac与细 胞色素C 一起从线粒体中释放进入胞液之内，在其中，它与IAPs结合，并且能够使胱天蛋白 酶活化，在其中消除IAPs对细胞凋亡的抑制效果。而细胞色素C诱导Apaf-I的多聚化，以 活化前体胱天蛋白酶_9和_3，Smac可消除多重IAPs的抑制效果。Smac基本上与迄今为 止已经检验的所有IAPs相互作用，包括XIAP，c-IAPl，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此， 在哺乳动物中，Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。已经表明，Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成 熟胱天蛋白酶的酶活性，其中两者都取决于其与IAPs的物理相互作用的能力。X-射线晶体 衍射表明，成熟Smac的头四个氨基酸(AVPI)与一部分IAPs结合。这种N-末端序列对结 合IAPs和阻滞其抗凋亡效果是必不可少的。目前癌症药物设计的趋势集中在选择性靶向以在肿瘤内使凋亡信号通路活化，而 剩下正常细胞。已经报道了特异化疗剂例如TRAIL(诱导肿瘤坏死因子涉及的细胞凋亡的 配体)的肿瘤特异性能。TRAIL是肿瘤坏死因子(TNF)超家族(其通过死亡受体的啮合 (engagement)来诱导细胞凋亡)的一些成员中的一个。TRAIL与非常复杂的受体系统相互 作用，在人中，这种受体系统包含两个死亡受体和三个诱骗(decoy)受体。TRAIL已经用作 抗癌剂，其可以单独使用，也可以与其它试剂(包括离子放射)组合使用。在过表达存活因 子Bcl-2和Bcl-XL的细胞中，TRAIL可以引发细胞凋亡，并且可以代表对肿瘤(其已经产 生对于化疗药物的抵抗)的一种治疗策略。TRAIL结合它的同源受体，并且使用衔接分子 例如TRADD (TNF受体相关死亡域)来活化胱天蛋白酶级联反应。TRAIL信号可以由cIAP_l 或2的过表达来抑制，表明对于信号通路中的这些蛋白的重要作用。目前，已经鉴别了五种 TRAIL受体。两种受体TRAIL-Rl (DR4)和TRAIL-R2 (DR5)介导凋亡信号，三种非功能受体 DcRl、DcR2和护骨素(OPG)可以充当诱骗受体。当与TRAIL结合时，提高DR4和DR5表达 的试剂可以显示协同抗肿瘤活性。目前，开发药的努力方向包括识别下述化合物，即其干涉IAP在下述疾病状态中 所起的作用，即在该状态中涉及细胞凋亡的缺陷，如在癌症和自身免疫性疾病中。发明概述本发明提供IAP抑制剂，以及使用这些抑制剂调节细胞凋亡的治疗方法。在一方面，本发明提供式(I)化合物
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1是H、羟基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基；R2和R2′各自独立地是H、烷基、环烷基或杂环烷基；或当R2′是H时，则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环；R3和R4各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者，R3和R4均为由共价键或由1 8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子，其中所述亚烷基或亚烯基基团中1 3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代；R5是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R6是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，R7是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R8是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；M是化学键或1 5个碳原子的亚烷基基团；n是1或2，且符合下述条件当R5和R6均为H时，或当R5是芳氧基和R6是H时，则或者(1)R3和R4均为由共价键或由1 8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子，其中所述亚烷基或亚烯基基团中1 3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代；或者(2)R7选自其中R9、R10、R12、R13和R14独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基。FPA00001207399000011.tif,FPA00001207399000021.tif
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
4.
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rl是甲基或乙基；R2是甲基、乙 基，或羟基甲基；R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCH0Me、R-MeCH0H ；R5是H或羟基；R6是 H、羟基、甲基或甲氧基。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)的结构
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
10.基，或羟基甲基；R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCHOMe或R-MeCHOH ；R5是H或羟基；R6 是H、羟基、甲基或甲氧基。
11.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(V)
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式VI
13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式VII
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(VIII)
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式，其中由*所示的碳原子处 的立体化学为绝对(R)构型，且其中所述化合物选自下表所示化合物
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式，其中由*所示的碳原子处 的立体化学为绝对(S)构型，且其中所述化合物选自下表所示化合物
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式并选自下表中所示的化合物
20.药物组合物，其包含选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。
21.—种在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将细胞与具有足够在细胞中诱 导细胞凋亡的量的选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐相接 触。
22.权利要求21的方法，其中所述细胞是癌细胞。
23.一种治疗选自下述癌症的方法肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠 癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌，所述方法包括向有此需要的患者给 药治疗有效量的选自权 利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法，其中所述癌选自结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺 癌、乳腺癌、黑素瘤、恶性胶质瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、 横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
25.权利要求23的方法，进一步包括使用第二疗法，其选自放射疗法、化学疗法、免疫 疗法、光动力学疗法及其组合。
26.一种治疗选自下述的自身免疫性疾病的方法系统红斑性狼疮、牛皮癣和自发性 血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的 选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明描述了下式的化合物，其制备方法，含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。本发明的化合物抑制IAP(凋亡抑制蛋白)，并因此用于治疗癌症，自身免疫性疾病和其他涉及细胞凋亡缺陷的疾病。
文档编号A61K31/55GK101951766SQ200980106206
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年1月24日
发明者托马斯·海默维茨, 斯蒂芬·M·康登, 李玉华, 苏珊·R·里平, 邓一军, 马修·G·拉波特 申请人:泰特拉洛吉克药业公司
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