聚芳族钠通道阻断剂的制作方法
专利名称：聚芳族钠通道阻断剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及钠通道阻断剂。本发明还涉及使用本发明这些钠通道阻断剂的多种治 疗方法。
背景技术：
在环境和机体之间界面的粘膜表面上发展出了许多“固有防御”，即保护性机制。 这样的固有防御的主要形式是用液体清洁这些表面。通常，粘膜表面上液体层的量反映出 上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌常反映出与水(和抗衡阳离 子(cation counter ion))相结合的阴离子(Cl_和/或HC03_)的分泌，所述上皮液体吸收 常反映出与水和抗衡阴离子(Cl—和/或HC03-)相结合的Na+的吸收。粘膜表面的许多疾 病都是由于分泌(太少)和吸收(相对太多)之间失衡导致粘膜表面上产生保护性液体太 少而引起的。以这些粘膜功能障碍为特征的有缺陷的盐转运过程存在于所述粘膜表面的上 皮层。一种补充粘膜表面上保护性液体层的方法是通过阻断Na+通道和液体吸收来“重 新平衡”所述系统。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)。 ENaC位于上皮细胞的表面顶端，即粘膜表面_环境界面。因此，要抑制ENaC介导的Na+和 液体吸收，就必须将阿米洛利类ENaC阻断剂(其从ENaC的胞外结构域进行阻断)递送至 粘膜表面，并且重要地是使其保留在该位点，以实现治疗用途。本发明描述了以粘膜表面上 液体太少为特征的疾病和治疗这些疾病所需的“表面”(“opical”)钠通道阻断剂，该阻断 剂被设计成显示出效力增加、粘膜吸收减少和ENaC解离(“分离”或脱离)减慢。慢性阻塞性肺病的特征是气道表面脱水和粘液分泌物潴留在肺内。这些疾病的实 例包括囊性纤维化、慢性支气管炎和原发性或继发性纤毛运动障碍。在美国，这些疾病影响 约1500万患者，是第六大死亡原因。以潴留的粘液分泌积聚为特征的其它气道疾病或肺病 包括窦炎(sinusitis)(与上呼吸道感染相关的副鼻窦的炎症)和肺炎。慢性支气管炎(CB)包括最常见的致死遗传形式的慢性支气管炎，即囊性纤维化 (CF)，其为反映出身体无法从肺中正常清除粘液的疾病，最终会产生慢性气道感染。在正常 肺中，抵抗慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御是由从支气管的气道表面连续 清除粘液而介导的。在健康者中，该功能可从肺内有效地除去可能有害的毒素和病原体。 最新数据表明，在CB和CF中，初始问题即“基本缺陷”都是无法从气道表面清除粘液。无 法清除粘液反映出气道表面上液体和粘蛋白的量之间的失衡。该“气道表面液体”(ASL) 主要由比例类似于血浆(即等渗的)的盐和水组成。粘蛋白大分子组织成边界明确的“粘
18液层”，其通常捕获吸入的细菌，并通过纤毛的运动运送出肺，所述纤毛在被称为“纤毛周围 液”(“periciliary liquid”)(PCL)的水样低粘度溶液中摆动。在疾病状态下，存在着气 道表面上粘液(如ASL)的量的失衡。这导致ASL相对减少，其导致粘液浓缩、PCL的润滑活 性降低和无法通过纤毛活动将粘液清除至口腔。粘液从肺中机械性清除的减少会导致细菌 长期定殖在粘附于气道表面的粘液中。正是由于细菌的长期滞留、局部抗微生物物质无法 长期杀死粘液捕获的细菌以及机体对这类表面感染的继发慢性炎症应答，导致了 CB和CF 的综合征。在美国，目前有此病患的人群为1200万名患有获得性(主要来自香烟烟雾暴露) 形式的慢性支气管炎的患者和约3万患有遗传形式的囊性纤维化的患者。在欧洲，有大约 相同数目的这两类人群。在亚洲，CF的发病率低，但CB的发病率高，同世界上的其它地区 一样，正在不断增加。目前，对于在引起这些疾病的基础缺陷的水平上特异性治疗CB和CF之产品的医 学需求远未得到满足。目前针对慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的 症状和/或晚期效应。因此，对于慢性支气管炎而言，β "激动剂、吸入类固醇、抗胆碱能药 和口服茶碱类以及磷酸二酯酶抑制剂都在开发中。然而，这些药物中没有一种能有效地治 疗无法从肺中清除粘液的基本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同治疗谱的药物。这 些策略已经得到最新策略和使用吸入式抗生素(“Τ0ΒΙ”)的补充，所述最新策略被设计成 通过嗜中性粒细胞清除沉积在CF肺中的DNA( “Pulm0Zyme”;Genentech)，其尝试杀死粘附 生长于粘液物质中的细菌但无效，所述吸入式抗生素被设计成增强肺自身的杀伤机制以清 除粘附的粘液细菌斑。机体的一般原理是如果在粘液滞留/阻塞的情况下不治疗最初的 损伤，细菌感染就会变成慢性的并且对抗微生物治疗的抗性逐渐增强。因此，对于CB和CF 两种肺病来说主要未满足的治疗需求是将气道粘液再水化(即恢复/扩大ASL的体积)和 促进其与细菌一起从肺中清除的有效方法。R. C. Boucher在美国专利6，264，975中描述了用于水化粘膜表面的吡嗪酰基胍 (pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂。这些化合物是有效的，其代表为众所周知的利尿剂 阿米洛利(amiloride)、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)。然而，这些化合物 具有明显的缺点，即它们(1)是相对无效的，这很重要，因为可被肺吸入的药物的质量有 限；(2)被快速吸收，这限制了药物在粘膜表面上的半衰期；和(3)可与ENaC自由解离。这 些熟知利尿药所表现出的这些缺点加在一起导致化合物的水化粘膜表面之治疗益处的功 效不足和/或在粘膜表面上的有效半衰期不足。R. C. Boucher在美国专利No. 6，926，911中提出使用相对无效的钠通道阻断剂比 如阿米洛利与渗透质(osmolyte) —起来治疗气道疾病。这一组合没有给出相对于任一种 单独治疗的实际优点，并且在临床上是无用的，参见Donaldson等人的N Eng J Med2006 ； 353 :241-250。发现阿米洛利阻断气道的渗透性，并抵消了同时使用高渗盐水和阿米洛利的 可能益处。Anderson的美国专利No. 5，817，028描述了一种通过吸入甘露醇来激发对象气道 变窄(用于评价对哮喘的敏感性)和/或诱导对象痰液的方法。其提议相同的技术可用于 诱导痰液和促进粘膜纤毛清除。提议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和葡萄糖。显然，所需要的是更有效地恢复从CB/CF患者的肺中清除粘液的药物。这些新疗法的价值将反映在改善CF和CB两类人群的生活质量和生存时间上。机体上和机体内的其它粘膜表面显示出其表面上保护性表面液体在正常生理学 上的细微差异，但是疾病的病理生理学则反映出共同的问题，即保护性表面液体太少。例 如，在口腔干燥(口干)中，尽管Na+(ENaC)转运持续介导从口腔吸收液体，但是由于腮 腺、舌下腺和下颂下腺不能分泌液体，导致口腔中液体耗尽。类似地，干燥性角膜结膜炎 (keratoconjunctivitis sica)(干眼)是由于泪腺不能分泌液体而结膜表面上却持续存 在Na+依赖性液体吸收而引起的。在鼻窦炎(rhinosinusitis)中，如同在CB中一样，存在粘 蛋白分泌和ASL相对消耗之间的不平衡。最后，在胃肠道中，在近端小肠中不能分泌Cl—(和 液体)加之回肠末端Na+(和液体)吸收增加导致远端肠梗阻综合征(DIOS)。在老年患者 中，降结肠中Na+(和体积)吸收过量产生便秘和憩室炎。五千万美国人和数以亿计的全世界其他人患有高血压以及导致充血性心力衰竭 和死亡率增加的继发性后遗症(subsequent sequale)。其是西方世界人群的主要杀手，存 在治疗这些疾病的新药的需要。因此，另外，本发明的一些新的钠通道阻断剂可以设计成 靶向肾脏，因而，它们可用作治疗高血压、充血性心力衰竭(CHF)和其他心血管疾病的利尿 剂。这些新的试剂可以单独使用，或者与β-阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、钙 离子通道阻断剂及其它心血管药剂组合使用。发明简述本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更有效和/或从粘膜表面吸收较不 迅速、和/或可逆性较小的化合物。本发明的另一个目的是提供与化合物(比如阿米洛利(amilorde)、苯扎米尔和非 那米尔)相比更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与已 知的化合物相比，所述化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。本发明的另一个目的是提供具有下述性质的化合物(1)与已知的化合物相比， 从粘膜表面特别是气道表面的吸收较不迅速；和(2)当在施用至粘膜表面后从粘膜表面吸 收时，其在体内转化成其代谢衍生物，与施用的母体化合物相比，该代谢衍生物阻断钠通道 的功效降低。本发明的另一个目的是提供与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比， 更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与前述化合物相比， 这样的化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。本发明的另一个目的是提供靶向肾脏用于治疗心血管疾病的化合物。本发明的另一个目的是提供利用如上所述化合物的药理学性质的治疗方法。特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。特别地，本发明的一个目的是提供治疗心血管疾病的方法。本发明的目的可以用式⑴化合物代表的一类吡嗪酰基胍 (pyrazinoylguanidine) 实现
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权利要求
式(I)代表的化合物及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐，其中X为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或取代的苯基、低级烷基 硫基、苯基 低级烷基 硫基、低级烷基 磺酰基或苯基 低级烷基 磺酰基；Y为氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基 硫基、卤素、低级烷基、未取代或取代的单核芳基，或 N(R2)2；R1为氢或低级烷基；每个R2独立地为 R7、 (CH2)m OR8、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7或R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基 低级烷基、苯基、(苯基) 低级烷基、(卤代苯基) 低级烷基、((低级烷基)苯基) 低级烷基、((低级烷氧基)苯基) 低级烷基、(萘基) 低级烷基或(吡啶基) 低级烷基，或者式A或式B代表的基团，前提是R3和R4中至少一个是式A或式B代表的基团；式A (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA1式B (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA2A1是被至少一个R5所取代的C7 C15元芳香族碳环，并且其余取代基为R6；A2是被至少一个R5所取代的七至十五元芳香族杂环，并且其余取代基为R6，其中所述芳香族杂环包含1 4个选自O、N和S的杂原子；每个RL独立地为 R7、 (CH2)n OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m (Z)g R7、 (CH2)n NR10 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(CH2)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n (Z)g C(＝NH) NR13R13、Het (CH2)m (Z)g C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝NHC(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝N R13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m NR12R12、 O (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m(Z)gR12、 (CH2)nNR11R11、 O (CH2)mNR11R11、 (CH2)n (Z)g (CH2)m NR10R10、 O (CH2)m (Z)g (CH2)m NR10R10、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 (CH2)n (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (CHOR8)mCH2NR10 (Z)g R10、 (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR10 (Z)g R10、 (CH2)nNR10 O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 O(CH2)m NR10 (CH2)m (CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 (Het) (CH2)m OR8、 (Het) (CH2)m NR7R10、 (Het) 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(CH2)m CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR11R11、Link (CH2)m C(＝O)NR12R12、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CAP、Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CAP、Link (CH2)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)n(Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n NR13 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)nNR13 (CH2)m(CHOR8)nCH2NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)m (Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link NH C(＝O) NH (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CR11R11 CAP或Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CR11R11 CAP；每个R6独立地为R5、 R7、 OR11、 N(R7)2、 (CH2)m OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m (Z)g R7、 (CH2)n NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7、 O (CH2)m CO2R7、 OSO3H、 O 葡糖苷酸、 O 葡萄糖、其中当两个R6为 OR11且彼此相邻位于芳香族碳环或芳香族杂环上时，这两个OR11可形成亚甲基二氧基；每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、取代的苯基或 CH2(CHOR8)m CH2OR8；每个R8独立地为氢、低级烷基、 C(＝O) R11、葡糖苷酸、2 四氢吡喃基或每个R9独立地为 CO2R7、 CON(R7)2、 SO2CH3、 C(＝O)R7、 CO2R13、 CON(R13)2、 SO2CH2R13或 C(＝O)R13；每个R10独立地为 H、 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7或 CH2 (CHOH)n CH2OH；每个Z独立地为 (CHOH) 、 C(＝O) 、 (CHNR7R10) 、 (C＝NR10) 、 NR10 、 (CH2)n 、 (CHNR13R13) 、 (C＝NR13) 或 NR13 ；每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基；每个R12独立地为 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7、 CH2(CHOH)n CH2OH、 CO2R13、 C(＝O)NR13R13或 C(＝O)R13；每个R13独立地为R7、R10、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m NR11R11、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR11R11、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)m NR10R10、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、前提是在结构部分 NR13R13中，两个R13与它们所连接的氮一起可任选地形成选自下述的环每个V独立地为 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)n NR10R10 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+，前提是当V直接连接到氮原子时，则V也可以独立地为R7、R10或(R11)2；每个R14独立地为H、R12、 (CH2)n SO2CH3、 (CH2)n CO2R13、 (CH2)n C(＝O)NR13R13、 (CH2)n C(＝O)R13、 (CH2)n (CHOH)n CH2OH、 NH (CH2)n SO2CH3、NH (CH2)n C(＝O)R11、NH C(＝O) NH C(＝O)R11、 C(＝O)NR13R13、 OR11、 NH (CH2)n R10、 Br、 Cl、 F、 I、SO2NHR11、 NHR13、 NH C(＝O) NR13R13、 (CH2)n NHR13或 NH (CH2)n C(＝O) R13；每个g独立地为1至6的整数；每个m独立地为1至7的整数；每个n独立地为0至7的整数；每个 Het 独立地为 N(R7) 、 N(R10) 、 S 、 SO 、 SO2 、 O 、 SO2NH 、 NHSO2 、 NR7CO 、 CONR7 、 N(R13) 、 SO2NR13 、 NR13CO 或 CONR13 ；每个Link独立地为 O 、 (CH2)n 、 O(CH2)m 、 NR13 C(＝O) NR13 、 NR13 C(＝O) (CH2)m 、 C(＝O)NR13 (CH2)m、 (CH2)n (Z)g (CH2)n 、 S 、 SO 、 SO2 、 SO2NR7 、 SO2NR10 或 Het ；每个CAP独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、 杂芳基 C(＝O)NR13R13、杂芳基 W、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、 CR10( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 N( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 NR13( (CH2)m CO2R13)、每个Ar独立地为苯基、取代苯基，或者是杂芳基，其中所述取代苯基的取代基为1 3个独立地选自下述的取代基OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3；和每个W独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、杂芳基 C(＝O)NR13R13、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、前提是当任一个 CHOR8 或 CH2OR8基团相对于彼此位于1，2 或1，3 位时，则R8基团可以任选地一起形成环状单 或二 取代的1，3 二氧环己环或1，3 二氧环戊烷。FPA00001207558800011.tif,FPA00001207558800012.tif,FPA00001207558800021.tif,FPA00001207558800031.tif,FPA00001207558800061.tif,FPA00001207558800062.tif,FPA00001207558800071.tif,FPA00001207558800081.tif,FPA00001207558800082.tif,FPA00001207558800091.tif,FPA00001207558800101.tif,FPA00001207558800111.tif,FPA00001207558800121.tif
2.根据权利要求1的化合物，其由式II或式III表示
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中A1的C7-C15元芳香族碳环选自茚 基、萘基、1，2_ 二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、奧基、环庚-1，3，5-三烯基 或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中A2的七至十五元芳香族杂 环选自吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3_二氢苯并[b]呋喃基、 苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉 基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4- 二氢-2H-苯并吡喃基、3，4- 二氢-2H-苯并噻喃基、异喹啉 基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、盼 噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、IH-氮杂革基、5H-二苯并[b，f]氮杂革 基或10，11- 二氢-5H- 二苯并[b，f]氮杂革基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1或A2由下式表示或
6.
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中一个Q为C-R5且其余的Q为 C-H或氮原子。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1由下式表示
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为 -0H,
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其中 Xjj^Rln R3各自为氢；R4由式A1表示；A1为萘基或1，2，3，4_四氢萘基，其被一个R5基团取代并且其余的取代基为氢； 每个铲基团为氢； χ为单键；和 O禾口 P的禾口为2至Ij 6。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为 -0H,-O-(CH2)m(Z)gR12,-Het-(CH2) m-NH-C( = NR13) -NR13R13,-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2) mNH-C( = NR13) -NR13R13,-Link- (CH2) m- (Z) g- (CH2) m_CAP，-Link- (CH2) ^CR11R1'-CAP,-Het-(CH2)m-CONR13R13,-(CH2)n-NR12R12,-O-(CH2)mNR11R11,
13.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为-O-CH2- (CHOH) -CH2OH, -OH、-0- (CH2) 3NH2、-O-(CH2)m-Nffi-(R
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其为与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所 述无机酸或有机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来 酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、 萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2_羟 基-3-萘甲酸、双羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐以及可药 用载体。
18.一种组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和P2Y2受体激动剂。
19.一种组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和支气管扩张药。
20.一种促进粘膜表面水化的方法，包括向对象的粘膜表面施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
21.一种阻断钠通道的方法，包括使钠通道与有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐相接触。
22.—种治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干 燥、治疗干眼、促进眼部水化、促进角膜水化、促进粘膜表面粘液清除、治疗舍格伦病、治疗 远端肠梗阻综合征、治疗干皮病、治疗食管炎、治疗口干、治疗鼻脱水、治疗呼吸机诱导的肺 炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、出于诊断目的诱导痰液、治疗慢性阻 塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎、治疗高血压、降 低血压、治疗水肿、促进利尿、促进尿钠排泄和/或促进尿盐排泄的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
23.一种治疗通过增加粘膜纤毛清除或粘膜水化而得到改善的疾病的方法，包括向需 要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化 合物或其可药用盐。
24.一种治疗以下疾病的方法慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机 诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之前施用所述化合物或 其可药用盐。
26.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质的同时施用所述化合物 或其可药用盐。
27.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之后施用所述化合物或其可药用盐。
28.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是高渗盐水或甘露醇。
29.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是以可吸入尺寸的微粉化颗粒 递送的氯化钠。
30.权利要求22-24中任一项的方法，其中利用能将制剂递送至鼻道或肺气道的装置 通过气雾化来施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐，其 中所述气雾剂具有可吸入尺寸。
31.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和渗透活性化合物。
32.—种诱导痰液的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量 的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
33.一种预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化 合物或其可药用盐。
34.权利要求33的方法，其中所述病原体为炭疽或鼠疫。
35.下式代表的化合物
36.权利要求35之化合物的甲磺酸盐形式。
37.权利要求35的化合物。其为
38.
39.权利要求38的组合物，其中所述化合物为权利要求36或37的化合物。
40.一种治疗以下疾病的方法慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机 诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，包括向有此需要的人施用有效 量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
41.权利要求40的方法，其中所述化合物是权利要求36或37的化合物。
42.一种治疗慢性支气管炎的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的 化合物或其可药用盐。
43.一种治疗支气管扩张的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化 合物或其可药用盐。
44.一种治疗囊性纤维化的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化 合物或其可药用盐。
45.一种治疗哮喘的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或 其可药用盐。
46.一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35 的化合物或其可药用盐。
47.一种治疗肺气肿的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物 或其可药用盐。
全文摘要
提供了下式(I)代表的聚芳族钠通道阻断剂其中结构变量如本文中所定义。本发明还包括多种组合物、组合和使用本发明这些钠通道阻断剂的治疗方法。
文档编号A61K31/55GK101951913SQ200980106218
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月26日
发明者迈克尔·R·约翰逊 申请人:帕里昂科学公司
技术领域：
本发明涉及钠通道阻断剂。本发明还涉及使用本发明这些钠通道阻断剂的多种治 疗方法。
背景技术：
在环境和机体之间界面的粘膜表面上发展出了许多“固有防御”，即保护性机制。 这样的固有防御的主要形式是用液体清洁这些表面。通常，粘膜表面上液体层的量反映出 上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌常反映出与水(和抗衡阳离 子(cation counter ion))相结合的阴离子(Cl_和/或HC03_)的分泌，所述上皮液体吸收 常反映出与水和抗衡阴离子(Cl—和/或HC03-)相结合的Na+的吸收。粘膜表面的许多疾 病都是由于分泌(太少)和吸收(相对太多)之间失衡导致粘膜表面上产生保护性液体太 少而引起的。以这些粘膜功能障碍为特征的有缺陷的盐转运过程存在于所述粘膜表面的上 皮层。一种补充粘膜表面上保护性液体层的方法是通过阻断Na+通道和液体吸收来“重 新平衡”所述系统。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)。 ENaC位于上皮细胞的表面顶端，即粘膜表面_环境界面。因此，要抑制ENaC介导的Na+和 液体吸收，就必须将阿米洛利类ENaC阻断剂(其从ENaC的胞外结构域进行阻断)递送至 粘膜表面，并且重要地是使其保留在该位点，以实现治疗用途。本发明描述了以粘膜表面上 液体太少为特征的疾病和治疗这些疾病所需的“表面”(“opical”)钠通道阻断剂，该阻断 剂被设计成显示出效力增加、粘膜吸收减少和ENaC解离(“分离”或脱离)减慢。慢性阻塞性肺病的特征是气道表面脱水和粘液分泌物潴留在肺内。这些疾病的实 例包括囊性纤维化、慢性支气管炎和原发性或继发性纤毛运动障碍。在美国，这些疾病影响 约1500万患者，是第六大死亡原因。以潴留的粘液分泌积聚为特征的其它气道疾病或肺病 包括窦炎(sinusitis)(与上呼吸道感染相关的副鼻窦的炎症)和肺炎。慢性支气管炎(CB)包括最常见的致死遗传形式的慢性支气管炎，即囊性纤维化 (CF)，其为反映出身体无法从肺中正常清除粘液的疾病，最终会产生慢性气道感染。在正常 肺中，抵抗慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御是由从支气管的气道表面连续 清除粘液而介导的。在健康者中，该功能可从肺内有效地除去可能有害的毒素和病原体。 最新数据表明，在CB和CF中，初始问题即“基本缺陷”都是无法从气道表面清除粘液。无 法清除粘液反映出气道表面上液体和粘蛋白的量之间的失衡。该“气道表面液体”(ASL) 主要由比例类似于血浆(即等渗的)的盐和水组成。粘蛋白大分子组织成边界明确的“粘
18液层”，其通常捕获吸入的细菌，并通过纤毛的运动运送出肺，所述纤毛在被称为“纤毛周围 液”(“periciliary liquid”)(PCL)的水样低粘度溶液中摆动。在疾病状态下，存在着气 道表面上粘液(如ASL)的量的失衡。这导致ASL相对减少，其导致粘液浓缩、PCL的润滑活 性降低和无法通过纤毛活动将粘液清除至口腔。粘液从肺中机械性清除的减少会导致细菌 长期定殖在粘附于气道表面的粘液中。正是由于细菌的长期滞留、局部抗微生物物质无法 长期杀死粘液捕获的细菌以及机体对这类表面感染的继发慢性炎症应答，导致了 CB和CF 的综合征。在美国，目前有此病患的人群为1200万名患有获得性(主要来自香烟烟雾暴露) 形式的慢性支气管炎的患者和约3万患有遗传形式的囊性纤维化的患者。在欧洲，有大约 相同数目的这两类人群。在亚洲，CF的发病率低，但CB的发病率高，同世界上的其它地区 一样，正在不断增加。目前，对于在引起这些疾病的基础缺陷的水平上特异性治疗CB和CF之产品的医 学需求远未得到满足。目前针对慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的 症状和/或晚期效应。因此，对于慢性支气管炎而言，β "激动剂、吸入类固醇、抗胆碱能药 和口服茶碱类以及磷酸二酯酶抑制剂都在开发中。然而，这些药物中没有一种能有效地治 疗无法从肺中清除粘液的基本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同治疗谱的药物。这 些策略已经得到最新策略和使用吸入式抗生素(“Τ0ΒΙ”)的补充，所述最新策略被设计成 通过嗜中性粒细胞清除沉积在CF肺中的DNA( “Pulm0Zyme”;Genentech)，其尝试杀死粘附 生长于粘液物质中的细菌但无效，所述吸入式抗生素被设计成增强肺自身的杀伤机制以清 除粘附的粘液细菌斑。机体的一般原理是如果在粘液滞留/阻塞的情况下不治疗最初的 损伤，细菌感染就会变成慢性的并且对抗微生物治疗的抗性逐渐增强。因此，对于CB和CF 两种肺病来说主要未满足的治疗需求是将气道粘液再水化(即恢复/扩大ASL的体积)和 促进其与细菌一起从肺中清除的有效方法。R. C. Boucher在美国专利6，264，975中描述了用于水化粘膜表面的吡嗪酰基胍 (pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂。这些化合物是有效的，其代表为众所周知的利尿剂 阿米洛利(amiloride)、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)。然而，这些化合物 具有明显的缺点，即它们(1)是相对无效的，这很重要，因为可被肺吸入的药物的质量有 限；(2)被快速吸收，这限制了药物在粘膜表面上的半衰期；和(3)可与ENaC自由解离。这 些熟知利尿药所表现出的这些缺点加在一起导致化合物的水化粘膜表面之治疗益处的功 效不足和/或在粘膜表面上的有效半衰期不足。R. C. Boucher在美国专利No. 6，926，911中提出使用相对无效的钠通道阻断剂比 如阿米洛利与渗透质(osmolyte) —起来治疗气道疾病。这一组合没有给出相对于任一种 单独治疗的实际优点，并且在临床上是无用的，参见Donaldson等人的N Eng J Med2006 ； 353 :241-250。发现阿米洛利阻断气道的渗透性，并抵消了同时使用高渗盐水和阿米洛利的 可能益处。Anderson的美国专利No. 5，817，028描述了一种通过吸入甘露醇来激发对象气道 变窄(用于评价对哮喘的敏感性)和/或诱导对象痰液的方法。其提议相同的技术可用于 诱导痰液和促进粘膜纤毛清除。提议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和葡萄糖。显然，所需要的是更有效地恢复从CB/CF患者的肺中清除粘液的药物。这些新疗法的价值将反映在改善CF和CB两类人群的生活质量和生存时间上。机体上和机体内的其它粘膜表面显示出其表面上保护性表面液体在正常生理学 上的细微差异，但是疾病的病理生理学则反映出共同的问题，即保护性表面液体太少。例 如，在口腔干燥(口干)中，尽管Na+(ENaC)转运持续介导从口腔吸收液体，但是由于腮 腺、舌下腺和下颂下腺不能分泌液体，导致口腔中液体耗尽。类似地，干燥性角膜结膜炎 (keratoconjunctivitis sica)(干眼)是由于泪腺不能分泌液体而结膜表面上却持续存 在Na+依赖性液体吸收而引起的。在鼻窦炎(rhinosinusitis)中，如同在CB中一样，存在粘 蛋白分泌和ASL相对消耗之间的不平衡。最后，在胃肠道中，在近端小肠中不能分泌Cl—(和 液体)加之回肠末端Na+(和液体)吸收增加导致远端肠梗阻综合征(DIOS)。在老年患者 中，降结肠中Na+(和体积)吸收过量产生便秘和憩室炎。五千万美国人和数以亿计的全世界其他人患有高血压以及导致充血性心力衰竭 和死亡率增加的继发性后遗症(subsequent sequale)。其是西方世界人群的主要杀手，存 在治疗这些疾病的新药的需要。因此，另外，本发明的一些新的钠通道阻断剂可以设计成 靶向肾脏，因而，它们可用作治疗高血压、充血性心力衰竭(CHF)和其他心血管疾病的利尿 剂。这些新的试剂可以单独使用，或者与β-阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、钙 离子通道阻断剂及其它心血管药剂组合使用。发明简述本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更有效和/或从粘膜表面吸收较不 迅速、和/或可逆性较小的化合物。本发明的另一个目的是提供与化合物(比如阿米洛利(amilorde)、苯扎米尔和非 那米尔)相比更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与已 知的化合物相比，所述化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。本发明的另一个目的是提供具有下述性质的化合物(1)与已知的化合物相比， 从粘膜表面特别是气道表面的吸收较不迅速；和(2)当在施用至粘膜表面后从粘膜表面吸 收时，其在体内转化成其代谢衍生物，与施用的母体化合物相比，该代谢衍生物阻断钠通道 的功效降低。本发明的另一个目的是提供与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比， 更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与前述化合物相比， 这样的化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。本发明的另一个目的是提供靶向肾脏用于治疗心血管疾病的化合物。本发明的另一个目的是提供利用如上所述化合物的药理学性质的治疗方法。特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。特别地，本发明的一个目的是提供治疗心血管疾病的方法。本发明的目的可以用式⑴化合物代表的一类吡嗪酰基胍 (pyrazinoylguanidine) 实现
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权利要求
式(I)代表的化合物及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐，其中X为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或取代的苯基、低级烷基 硫基、苯基 低级烷基 硫基、低级烷基 磺酰基或苯基 低级烷基 磺酰基；Y为氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基 硫基、卤素、低级烷基、未取代或取代的单核芳基，或 N(R2)2；R1为氢或低级烷基；每个R2独立地为 R7、 (CH2)m OR8、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7或R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基 低级烷基、苯基、(苯基) 低级烷基、(卤代苯基) 低级烷基、((低级烷基)苯基) 低级烷基、((低级烷氧基)苯基) 低级烷基、(萘基) 低级烷基或(吡啶基) 低级烷基，或者式A或式B代表的基团，前提是R3和R4中至少一个是式A或式B代表的基团；式A (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA1式B (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA2A1是被至少一个R5所取代的C7 C15元芳香族碳环，并且其余取代基为R6；A2是被至少一个R5所取代的七至十五元芳香族杂环，并且其余取代基为R6，其中所述芳香族杂环包含1 4个选自O、N和S的杂原子；每个RL独立地为 R7、 (CH2)n OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m (Z)g R7、 (CH2)n NR10 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(CH2)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n (Z)g C(＝NH) NR13R13、Het (CH2)m (Z)g C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝NHC(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝N R13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m NR12R12、 O (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m(Z)gR12、 (CH2)nNR11R11、 O (CH2)mNR11R11、 (CH2)n (Z)g (CH2)m NR10R10、 O (CH2)m (Z)g (CH2)m NR10R10、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 (CH2)n (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (CHOR8)mCH2NR10 (Z)g R10、 (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR10 (Z)g R10、 (CH2)nNR10 O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 O(CH2)m NR10 (CH2)m (CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 (Het) (CH2)m OR8、 (Het) (CH2)m NR7R10、 (Het) (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (Het) (CH2CH2O)m R8、 (Het) (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (Het) (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (Het) (CH2)m (Z)g R7、 (Het) (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (Het) (CH2)m CO2R7、 (Het) (CH2)m NR12R12、 (Het) (CH2)n NR12R12、 (Het) (CH2)m (Z)gR12、 (Het) (CH2)mNR11R11、 (Het) (CH2)m (Z)g (CH2)m NR10R10、 (Het) (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 (Het) (CH2)m (C＝O)NR12R12、 (Het) (CH2)m (CHOR8)mCH2NR10 (Z)g R10、 (Het) (CH2)m NR10 (CH2)m (CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、Link (CH2)n CAP、Link (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CAP、Link (CH2CH2O)m CH2 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2CH2 CAP、Link (CH2)n (Z)g CAP、Link (CH2)n(Z)g (CH2)m CAP、Link (CH2)n NR13 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CAP、Link (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR13 (Z)g CAP、Link (CH2)nNR13 (CH2)m(CHOR8)nCH2NR13 (Z)g CAP、 Link (CH2)m (Z)g (CH2)m CAP、Link NH C(＝O) NH (CH2)m CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m C(＝O)NR10R10、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR11R11、Link (CH2)m C(＝O)NR12R12、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CAP、Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CAP、Link (CH2)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)n(Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n NR13 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)nNR13 (CH2)m(CHOR8)nCH2NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)m (Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link NH C(＝O) NH (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CR11R11 CAP或Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CR11R11 CAP；每个R6独立地为R5、 R7、 OR11、 N(R7)2、 (CH2)m OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m (Z)g R7、 (CH2)n NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7、 O (CH2)m CO2R7、 OSO3H、 O 葡糖苷酸、 O 葡萄糖、其中当两个R6为 OR11且彼此相邻位于芳香族碳环或芳香族杂环上时，这两个OR11可形成亚甲基二氧基；每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、取代的苯基或 CH2(CHOR8)m CH2OR8；每个R8独立地为氢、低级烷基、 C(＝O) R11、葡糖苷酸、2 四氢吡喃基或每个R9独立地为 CO2R7、 CON(R7)2、 SO2CH3、 C(＝O)R7、 CO2R13、 CON(R13)2、 SO2CH2R13或 C(＝O)R13；每个R10独立地为 H、 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7或 CH2 (CHOH)n CH2OH；每个Z独立地为 (CHOH) 、 C(＝O) 、 (CHNR7R10) 、 (C＝NR10) 、 NR10 、 (CH2)n 、 (CHNR13R13) 、 (C＝NR13) 或 NR13 ；每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基；每个R12独立地为 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7、 CH2(CHOH)n CH2OH、 CO2R13、 C(＝O)NR13R13或 C(＝O)R13；每个R13独立地为R7、R10、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m NR11R11、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR11R11、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)m NR10R10、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、前提是在结构部分 NR13R13中，两个R13与它们所连接的氮一起可任选地形成选自下述的环每个V独立地为 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)n NR10R10 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+，前提是当V直接连接到氮原子时，则V也可以独立地为R7、R10或(R11)2；每个R14独立地为H、R12、 (CH2)n SO2CH3、 (CH2)n CO2R13、 (CH2)n C(＝O)NR13R13、 (CH2)n C(＝O)R13、 (CH2)n (CHOH)n CH2OH、 NH (CH2)n SO2CH3、NH (CH2)n C(＝O)R11、NH C(＝O) NH C(＝O)R11、 C(＝O)NR13R13、 OR11、 NH (CH2)n R10、 Br、 Cl、 F、 I、SO2NHR11、 NHR13、 NH C(＝O) NR13R13、 (CH2)n NHR13或 NH (CH2)n C(＝O) R13；每个g独立地为1至6的整数；每个m独立地为1至7的整数；每个n独立地为0至7的整数；每个 Het 独立地为 N(R7) 、 N(R10) 、 S 、 SO 、 SO2 、 O 、 SO2NH 、 NHSO2 、 NR7CO 、 CONR7 、 N(R13) 、 SO2NR13 、 NR13CO 或 CONR13 ；每个Link独立地为 O 、 (CH2)n 、 O(CH2)m 、 NR13 C(＝O) NR13 、 NR13 C(＝O) (CH2)m 、 C(＝O)NR13 (CH2)m、 (CH2)n (Z)g (CH2)n 、 S 、 SO 、 SO2 、 SO2NR7 、 SO2NR10 或 Het ；每个CAP独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、 杂芳基 C(＝O)NR13R13、杂芳基 W、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、 CR10( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 N( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 NR13( (CH2)m CO2R13)、每个Ar独立地为苯基、取代苯基，或者是杂芳基，其中所述取代苯基的取代基为1 3个独立地选自下述的取代基OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3；和每个W独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、杂芳基 C(＝O)NR13R13、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、前提是当任一个 CHOR8 或 CH2OR8基团相对于彼此位于1，2 或1，3 位时，则R8基团可以任选地一起形成环状单 或二 取代的1，3 二氧环己环或1，3 二氧环戊烷。FPA00001207558800011.tif,FPA00001207558800012.tif,FPA00001207558800021.tif,FPA00001207558800031.tif,FPA00001207558800061.tif,FPA00001207558800062.tif,FPA00001207558800071.tif,FPA00001207558800081.tif,FPA00001207558800082.tif,FPA00001207558800091.tif,FPA00001207558800101.tif,FPA00001207558800111.tif,FPA00001207558800121.tif
2.根据权利要求1的化合物，其由式II或式III表示
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中A1的C7-C15元芳香族碳环选自茚 基、萘基、1，2_ 二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、奧基、环庚-1，3，5-三烯基 或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中A2的七至十五元芳香族杂 环选自吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3_二氢苯并[b]呋喃基、 苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉 基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4- 二氢-2H-苯并吡喃基、3，4- 二氢-2H-苯并噻喃基、异喹啉 基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、盼 噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、IH-氮杂革基、5H-二苯并[b，f]氮杂革 基或10，11- 二氢-5H- 二苯并[b，f]氮杂革基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1或A2由下式表示或
6.
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中一个Q为C-R5且其余的Q为 C-H或氮原子。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1由下式表示
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为 -0H,
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其中 Xjj^Rln R3各自为氢；R4由式A1表示；A1为萘基或1，2，3，4_四氢萘基，其被一个R5基团取代并且其余的取代基为氢； 每个铲基团为氢； χ为单键；和 O禾口 P的禾口为2至Ij 6。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为 -0H,-O-(CH2)m(Z)gR12,-Het-(CH2) m-NH-C( = NR13) -NR13R13,-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2) mNH-C( = NR13) -NR13R13,-Link- (CH2) m- (Z) g- (CH2) m_CAP，-Link- (CH2) ^CR11R1'-CAP,-Het-(CH2)m-CONR13R13,-(CH2)n-NR12R12,-O-(CH2)mNR11R11,
13.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为-O-CH2- (CHOH) -CH2OH, -OH、-0- (CH2) 3NH2、-O-(CH2)m-Nffi-(R
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其为与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所 述无机酸或有机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来 酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、 萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2_羟 基-3-萘甲酸、双羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐以及可药 用载体。
18.一种组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和P2Y2受体激动剂。
19.一种组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和支气管扩张药。
20.一种促进粘膜表面水化的方法，包括向对象的粘膜表面施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
21.一种阻断钠通道的方法，包括使钠通道与有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐相接触。
22.—种治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干 燥、治疗干眼、促进眼部水化、促进角膜水化、促进粘膜表面粘液清除、治疗舍格伦病、治疗 远端肠梗阻综合征、治疗干皮病、治疗食管炎、治疗口干、治疗鼻脱水、治疗呼吸机诱导的肺 炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、出于诊断目的诱导痰液、治疗慢性阻 塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎、治疗高血压、降 低血压、治疗水肿、促进利尿、促进尿钠排泄和/或促进尿盐排泄的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
23.一种治疗通过增加粘膜纤毛清除或粘膜水化而得到改善的疾病的方法，包括向需 要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化 合物或其可药用盐。
24.一种治疗以下疾病的方法慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机 诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之前施用所述化合物或 其可药用盐。
26.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质的同时施用所述化合物 或其可药用盐。
27.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之后施用所述化合物或其可药用盐。
28.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是高渗盐水或甘露醇。
29.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是以可吸入尺寸的微粉化颗粒 递送的氯化钠。
30.权利要求22-24中任一项的方法，其中利用能将制剂递送至鼻道或肺气道的装置 通过气雾化来施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐，其 中所述气雾剂具有可吸入尺寸。
31.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和渗透活性化合物。
32.—种诱导痰液的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量 的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
33.一种预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化 合物或其可药用盐。
34.权利要求33的方法，其中所述病原体为炭疽或鼠疫。
35.下式代表的化合物
36.权利要求35之化合物的甲磺酸盐形式。
37.权利要求35的化合物。其为
38.
39.权利要求38的组合物，其中所述化合物为权利要求36或37的化合物。
40.一种治疗以下疾病的方法慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机 诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，包括向有此需要的人施用有效 量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
41.权利要求40的方法，其中所述化合物是权利要求36或37的化合物。
42.一种治疗慢性支气管炎的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的 化合物或其可药用盐。
43.一种治疗支气管扩张的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化 合物或其可药用盐。
44.一种治疗囊性纤维化的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化 合物或其可药用盐。
45.一种治疗哮喘的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或 其可药用盐。
46.一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35 的化合物或其可药用盐。
47.一种治疗肺气肿的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物 或其可药用盐。
全文摘要
提供了下式(I)代表的聚芳族钠通道阻断剂其中结构变量如本文中所定义。本发明还包括多种组合物、组合和使用本发明这些钠通道阻断剂的治疗方法。
文档编号A61K31/55GK101951913SQ200980106218
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月26日
发明者迈克尔·R·约翰逊 申请人:帕里昂科学公司
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