氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途的制作方法
专利名称：氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途的制作方法
氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途文献W02006/024 776.W02006/072 736.W02007/010 144 和 W02007/010 138 描述 了双环甲酰胺衍生物，其对TRPVl (或VRl)类型的受体具有体外和体内拮抗或激动活性。还存在对发现新的TRPVl型受体配体的需求，其在功能活性、代谢特性和/或安全 特性的方面有改进。通过提供对TRPVl (或VRl)型受体具有体外和体内拮抗或激动活性的氮杂双环甲 酰胺衍生物，本发明可以满足这种需求。本发明的第一个目标涉及相当于下文通式(I)的化合物。本发明的另一个目标涉及制备通式(I)化合物的方法。本发明的另一个目标涉及通式(I)化合物尤其在药物或在药物组合物中的用途。本发明的化合物相当于通式(I)化合物其中X1, X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1 ；应当理解，当Xp X2、XjPX4中的一个表示氮原子时，其它的相当于基团C-R1 ；W表示氧或硫原子；η 等于 0、1、2 或 3;Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子，基团 C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟烷基，羟基，C1-C6-烷氧 基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-0-，C1-C6-氟烷氧基，氰基，C (0) NR4R5， 硝基，NR4R5，C「C6-烷硫基，巯基，-S (0) -C1-C6-烷基，-S (0) ^C1-C6-烷基，SO2NR4R5，NR6C (0) R7, NR6SO2R8，C (0) NR4R5，OC (0) NR4R5，-Si-(C「C6-烷基)3，-SF5,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基，杂 芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基；基团C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷 基，C1-C6-氟烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-0-任 选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同 或不同的取代基R9取代；A表示下式的基团
权利要求
相当于式(I)的化合物其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C R1；应当理解，当X1、X2、X3和X4中的一个表示氮原子时，其它的相当于基团C R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，羟基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O ，C1 C6 氟烷氧基，氰基，C(O)NR4R5，硝基，NR4R5，C1 C6 烷硫基，巯基， S(O) C1 C6 烷基， S(O)2 C1 C6 烷基，SO2NR4R5，NR6C(O)R7，NR6SO2R8，C(O)NR4R5，OC(O)NR4R5， Si (C1 C6 烷基)3， SF5，芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，杂芳基 C1 C5 亚烷基或杂芳基；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 任选被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；A表示下式的基团Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C R2，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个相当于氮原子，和Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子，其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合；Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成部分不饱和的环烷基或芳基；或杂环，或杂芳基，其是5至7元的，包含1至3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；应当理解，当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时，排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况；这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代；R1选自氢原子，卤素原子，C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，芳氧基 C1 C6 烷基，杂芳氧基 C1 C6 烷基，芳基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C6 烷基，杂芳基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C6 烷基，芳硫基 C1 C6 烷基，杂芳硫基 C1 C6 烷基，芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基，杂芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，氰基，C(O)NR4R5，硝基，NR4R5，C1 C6 烷硫基，C3 C7 环烷基硫基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 硫基， S(O) C1 C6 烷基， S(O) C3 C7 环烷基， S(O) C1 C3 亚烷基 C3 C7 环烷基，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，SO2NR4R5， Si (C1 C6 烷基)3， SF5，NR6C(O)R7，NR6SO2R8，C(O)NR4R5，OC(O)NR4R5，芳基，杂芳基，芳基 C1 C5 亚烷基，杂芳基 C1 C5 亚烷基，芳氧基，芳硫基，杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；R2表示氢原子，卤素原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O ，羟基，巯基或C1 C6 氟烷氧基；当R3由碳原子携带时，它表示氢原子或羟基，巯基，C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基，C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C3 亚烷基，C(O)NR4R5，C(O)O C1 C6 烷基，CO2H，氧代或硫代基团；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C3 亚烷基可以被羟基、C1 C6 烷氧基、 OC(O) C1 C6 烷基或NR4R5取代；或当R3由氮原子携带时，R3表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，芳基 C(O) ，C1 C6 烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) ，C1 C6 氟烷基 C(O) ，芳基 S(O)，C1 C6 烷基 S(O) ，C1 C6 氟烷基 S(O) ，芳基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 O C(O) ，芳基 C1 C3 烷基 O C(O) ，C3 C7 环烷基 O C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O C(O) ，C1 C6 氟烷基 O C(O)，芳基 O C(O) ，杂芳基 O C(O) ，杂芳基或芳基；杂芳基和芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基和C1 C6 氟烷基可以被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；R4和R5彼此独立地表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，或R4和R5与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂吗啉，硫吗啉，哌嗪或高哌嗪基团；基团NR4R5任选被下列基团取代C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基，芳基，杂芳基，芳基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，芳基 C(O) ，C1 C6 烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) ，C1 C6 氟烷基 C(O) ，羟基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷基，芳氧基 C1 C6 亚烷基，芳氧基，杂芳氧基 C1 C6 亚烷基或杂芳氧基；R6和R7彼此独立地表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素原子和基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，硝基或氰基；或R6和R7一起形成包含携带它们的氮原子和C(O)基团的4至7元内酰胺；R8表示基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，硝基或氰基；或R6和R8一起形成包含携带它们的氮原子和S(O)2基团的4至7元磺内酰胺；R9表示卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基；这些基团任选被基团OH、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；或者R9表示硝基、氰基或NR4R5；通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。FPA00001207996800011.tif,FPA00001207996800012.tif,FPA00001207996800031.tif
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于W X3和X4彼此独立地表示基团C-R1 如按照权利要求1的通式(I)所定义； 所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 Xp X2和X3表示基团C-R1 ；X4表示氮原子；R1如按照权利要求1的通式(I)所定义；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
4.按照权利要求1至3的任一项的式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子，卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si (C1-C6-烷基)3 ； 所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
5.按照权利要求1至4的任一项的式(I)化合物，其特征在于 η等于1 ；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
6.按照权利要求1至5的任一项的式(I)化合物，其特征在于Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的 基团取代；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
7.按照权利要求1至6的任一项的式(I)化合物，其特征在于 W表示氧原子；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
8.按照权利要求1至7的任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示下式的基团其中A选自基团
9.按照权利要求1至8的任一项的式(I)化合物，其特征在于Xi、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1 ；或者，XpX2和X3表示基团C-R1 ；X4表示氮原子；R1选自氢原子，卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si- (C1-C6-烷基)3 ； η等于1 ；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或 C1-C6-氟烷基的基团取代； W表示氧原子； A表示下式的基团 其中A选自基团
10.按照权利要求1的式(I)化合物，其选自N-(2, 3- 二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)_5_氟-1_[(3_氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲 酰胺；N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(喹啉-3-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺； N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶_6_基)-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]嗝嗪 _7_ 基)-5-氟 _1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [1,4]嗝嗪 _7_ 基)-5-氟 _1_[ (3-氟苯 基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(l-甲基-2-氧代-2，3- 二 氢-IH-吡啶并[2，3-b] [1，4]嗝 嗪-7-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；[6-[[[5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5，4-b] 吡啶-2-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯；N-(2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基))-5_氟-l-[(3-氟苯 基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N- (6-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)_5_氟-1-[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲 酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三甲基硅烷基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三甲基硅烷基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_氟-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-l-[(吡啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-l-[[ (3-三氟甲基)苯 基]甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_氟-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[[ (3-三氟甲基)苯 基]甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲7基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-甲基硅烷基-1-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺。
11.权利要求1至10的任一项的式(I)化合物的制备方法，其特征在于 通式(II)化合物
12.制备通式(II)化合物的方法，B< xw (丨■)^CH2)n Y其中XpmruY和W如按照权利要求1的通式(I)所定义，&、&、&和&中的一 个相当于基团C-R1，其中R1表示按照权利要求1的通式(I)中所定义的基团^-((^-(；-烷 基)3，B表示基团C1-C6-烷氧基， 其特征在于通式(VI)的化合物
13.通式(IIa)、(lib)、(IIc)、(IId)、(lie)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的化合物Me,Si、
14.药物，其特征在于其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物或这种 化合物与可药用酸的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
15.药物组合物，其特征在于其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物 或这种化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用赋形剂。
16.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与TRPVl类 型受体有关的病理的药物中的用途。
17.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途疼痛，炎症，代谢失调，泌尿病症，妇科病症，胃肠道病症，呼吸障碍，牛皮癣， 瘙痒，皮肤、眼睛或粘液刺激，疱疹，带状疮疹，多发性脑硬化，抑郁症和癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地是氮原子或C-Ri基团；W是氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y是任选取代的芳基或杂芳基；A是式(II)的基团，Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地是氮原子或C-R2基团；Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成部分不饱和的环烷基，或芳基；或具有5至7个环成员的杂环或杂芳基，其包含1至3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；这种环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代；碱形式或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。其制备方法和治疗用途。
文档编号A61P29/00GK101959877SQ200980106303
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者凯瑟琳·吉勒, 劳伦特·杜波依斯, 安德烈·马兰达, 扬妮克·伊万诺 申请人:赛诺菲-安万特
氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途文献W02006/024 776.W02006/072 736.W02007/010 144 和 W02007/010 138 描述 了双环甲酰胺衍生物，其对TRPVl (或VRl)类型的受体具有体外和体内拮抗或激动活性。还存在对发现新的TRPVl型受体配体的需求，其在功能活性、代谢特性和/或安全 特性的方面有改进。通过提供对TRPVl (或VRl)型受体具有体外和体内拮抗或激动活性的氮杂双环甲 酰胺衍生物，本发明可以满足这种需求。本发明的第一个目标涉及相当于下文通式(I)的化合物。本发明的另一个目标涉及制备通式(I)化合物的方法。本发明的另一个目标涉及通式(I)化合物尤其在药物或在药物组合物中的用途。本发明的化合物相当于通式(I)化合物其中X1, X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1 ；应当理解，当Xp X2、XjPX4中的一个表示氮原子时，其它的相当于基团C-R1 ；W表示氧或硫原子；η 等于 0、1、2 或 3;Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子，基团 C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟烷基，羟基，C1-C6-烷氧 基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-0-，C1-C6-氟烷氧基，氰基，C (0) NR4R5， 硝基，NR4R5，C「C6-烷硫基，巯基，-S (0) -C1-C6-烷基，-S (0) ^C1-C6-烷基，SO2NR4R5，NR6C (0) R7, NR6SO2R8，C (0) NR4R5，OC (0) NR4R5，-Si-(C「C6-烷基)3，-SF5,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基，杂 芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基；基团C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷 基，C1-C6-氟烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-0-任 选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同 或不同的取代基R9取代；A表示下式的基团
权利要求
相当于式(I)的化合物其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C R1；应当理解，当X1、X2、X3和X4中的一个表示氮原子时，其它的相当于基团C R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，羟基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O ，C1 C6 氟烷氧基，氰基，C(O)NR4R5，硝基，NR4R5，C1 C6 烷硫基，巯基， S(O) C1 C6 烷基， S(O)2 C1 C6 烷基，SO2NR4R5，NR6C(O)R7，NR6SO2R8，C(O)NR4R5，OC(O)NR4R5， Si (C1 C6 烷基)3， SF5，芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，杂芳基 C1 C5 亚烷基或杂芳基；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 任选被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；A表示下式的基团Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C R2，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个相当于氮原子，和Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子，其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合；Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成部分不饱和的环烷基或芳基；或杂环，或杂芳基，其是5至7元的，包含1至3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；应当理解，当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时，排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况；这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代；R1选自氢原子，卤素原子，C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，芳氧基 C1 C6 烷基，杂芳氧基 C1 C6 烷基，芳基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C6 烷基，杂芳基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C6 烷基，芳硫基 C1 C6 烷基，杂芳硫基 C1 C6 烷基，芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基，杂芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，氰基，C(O)NR4R5，硝基，NR4R5，C1 C6 烷硫基，C3 C7 环烷基硫基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 硫基， S(O) C1 C6 烷基， S(O) C3 C7 环烷基， S(O) C1 C3 亚烷基 C3 C7 环烷基，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，SO2NR4R5， Si (C1 C6 烷基)3， SF5，NR6C(O)R7，NR6SO2R8，C(O)NR4R5，OC(O)NR4R5，芳基，杂芳基，芳基 C1 C5 亚烷基，杂芳基 C1 C5 亚烷基，芳氧基，芳硫基，杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；R2表示氢原子，卤素原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O ，羟基，巯基或C1 C6 氟烷氧基；当R3由碳原子携带时，它表示氢原子或羟基，巯基，C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基，C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C3 亚烷基，C(O)NR4R5，C(O)O C1 C6 烷基，CO2H，氧代或硫代基团；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基 C1 C3 亚烷基可以被羟基、C1 C6 烷氧基、 OC(O) C1 C6 烷基或NR4R5取代；或当R3由氮原子携带时，R3表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，芳基 C(O) ，C1 C6 烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) ，C1 C6 氟烷基 C(O) ，芳基 S(O)，C1 C6 烷基 S(O) ，C1 C6 氟烷基 S(O) ，芳基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 O C(O) ，芳基 C1 C3 烷基 O C(O) ，C3 C7 环烷基 O C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O C(O) ，C1 C6 氟烷基 O C(O)，芳基 O C(O) ，杂芳基 O C(O) ，杂芳基或芳基；杂芳基和芳基任选被一个或多个取代基R9取代，所述取代基R9可以彼此相同或不同；基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基和C1 C6 氟烷基可以被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；R4和R5彼此独立地表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，或R4和R5与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂吗啉，硫吗啉，哌嗪或高哌嗪基团；基团NR4R5任选被下列基团取代C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基，芳基，杂芳基，芳基 S(O)2 ，C1 C6 烷基 S(O)2 ，C1 C6 氟烷基 S(O)2，C3 C7 环烷基 S(O)2 ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 ，芳基 C(O) ，C1 C6 烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C(O) ，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) ，C1 C6 氟烷基 C(O) ，羟基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷基，芳氧基 C1 C6 亚烷基，芳氧基，杂芳氧基 C1 C6 亚烷基或杂芳氧基；R6和R7彼此独立地表示氢原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素原子和基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，硝基或氰基；或R6和R7一起形成包含携带它们的氮原子和C(O)基团的4至7元内酰胺；R8表示基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基，硝基或氰基；或R6和R8一起形成包含携带它们的氮原子和S(O)2基团的4至7元磺内酰胺；R9表示卤素原子，基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷氧基，C1 C6 氟烷氧基；这些基团任选被基团OH、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；或者R9表示硝基、氰基或NR4R5；通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。FPA00001207996800011.tif,FPA00001207996800012.tif,FPA00001207996800031.tif
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于W X3和X4彼此独立地表示基团C-R1 如按照权利要求1的通式(I)所定义； 所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 Xp X2和X3表示基团C-R1 ；X4表示氮原子；R1如按照权利要求1的通式(I)所定义；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
4.按照权利要求1至3的任一项的式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子，卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si (C1-C6-烷基)3 ； 所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
5.按照权利要求1至4的任一项的式(I)化合物，其特征在于 η等于1 ；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
6.按照权利要求1至5的任一项的式(I)化合物，其特征在于Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的 基团取代；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
7.按照权利要求1至6的任一项的式(I)化合物，其特征在于 W表示氧原子；所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。
8.按照权利要求1至7的任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示下式的基团其中A选自基团
9.按照权利要求1至8的任一项的式(I)化合物，其特征在于Xi、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1 ；或者，XpX2和X3表示基团C-R1 ；X4表示氮原子；R1选自氢原子，卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si- (C1-C6-烷基)3 ； η等于1 ；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或 C1-C6-氟烷基的基团取代； W表示氧原子； A表示下式的基团 其中A选自基团
10.按照权利要求1的式(I)化合物，其选自N-(2, 3- 二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)_5_氟-1_[(3_氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲 酰胺；N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(喹啉-3-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺； N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶_6_基)-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]嗝嗪 _7_ 基)-5-氟 _1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [1,4]嗝嗪 _7_ 基)-5-氟 _1_[ (3-氟苯 基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(l-甲基-2-氧代-2，3- 二 氢-IH-吡啶并[2，3-b] [1，4]嗝 嗪-7-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；[6-[[[5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5，4-b] 吡啶-2-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯；N-(2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基))-5_氟-l-[(3-氟苯 基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N- (6-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)_5_氟-1-[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲 酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三甲基硅烷基-l-[(3-甲基苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三甲基硅烷基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_氟-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[(噻唑-2-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-l-[(吡啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-l-[[ (3-三氟甲基)苯 基]甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6_氟-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-l-[[ (3-三氟甲基)苯 基]甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲7基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-甲基硅烷基-1-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-羟甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-l-[[ (3-三氟甲基)苯基] 甲基]-IH-吲哚-2-甲酰胺。
11.权利要求1至10的任一项的式(I)化合物的制备方法，其特征在于 通式(II)化合物
12.制备通式(II)化合物的方法，B< xw (丨■)^CH2)n Y其中XpmruY和W如按照权利要求1的通式(I)所定义，&、&、&和&中的一 个相当于基团C-R1，其中R1表示按照权利要求1的通式(I)中所定义的基团^-((^-(；-烷 基)3，B表示基团C1-C6-烷氧基， 其特征在于通式(VI)的化合物
13.通式(IIa)、(lib)、(IIc)、(IId)、(lie)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的化合物Me,Si、
14.药物，其特征在于其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物或这种 化合物与可药用酸的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
15.药物组合物，其特征在于其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物 或这种化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用赋形剂。
16.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与TRPVl类 型受体有关的病理的药物中的用途。
17.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途疼痛，炎症，代谢失调，泌尿病症，妇科病症，胃肠道病症，呼吸障碍，牛皮癣， 瘙痒，皮肤、眼睛或粘液刺激，疱疹，带状疮疹，多发性脑硬化，抑郁症和癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地是氮原子或C-Ri基团；W是氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y是任选取代的芳基或杂芳基；A是式(II)的基团，Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地是氮原子或C-R2基团；Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成部分不饱和的环烷基，或芳基；或具有5至7个环成员的杂环或杂芳基，其包含1至3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；这种环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代；碱形式或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂合物形式。其制备方法和治疗用途。
文档编号A61P29/00GK101959877SQ200980106303
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者凯瑟琳·吉勒, 劳伦特·杜波依斯, 安德烈·马兰达, 扬妮克·伊万诺 申请人:赛诺菲-安万特
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