取代的芳基酰胺氧氮杂*并嘧啶酮衍生物的制作方法
专利名称：取代的芳基酰胺氧氮杂*并嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治 疗由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制糖 原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一种磷酸化tau 蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和tau蛋白病(taupathy)中 被过磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过连接素(一种与细胞存活有关的 蛋白质)的GSK3i3进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂， GSK3i3的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3 β反义mRNA 所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连 接异常APP(淀粉样蛋白前体)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3 β活性的病理 学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶 的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子的调节作用而影响存活。此外，已经表明淀 粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能 量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学结果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的识别和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾病 和其他 GSK3 3 失去控制时的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004 年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384，2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆 (Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克 病(Pick，s disease)、进^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy)) > ^,/Κ 逊病(Wilson，s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journal of biological chemistry Vol.277, No. 37, Issue of September 13, pp. 33791—33798,2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他痴呆包括 血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如 年龄相关的黄斑变性(age related macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cord trauma) ；IIiI^MftlSE (European Journal ofNeuroscience, Vol.22, pp. 301-309,2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明， 抑制GSK3 3引起了胚胎肝细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持 它们的多能性。这表明GSK3i3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine) 中(Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。
GSK3i3的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直 接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂的 情绪稳定作用。Akt-GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3i3的活性形式已 经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3 β激活 了 Ρ53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还增加了在前列腺癌细胞系中的 TRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3 β的抑制剂 防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的阻止(arrest)，这与使用低剂量的紫 杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中 发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004).近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由肿瘤化疗诱导的中性白细胞减少症。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这 表明这种酶的抑制剂可以具有前识别(procognitive)活性。该化合物的前识别作用可以 应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild) 认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。GSK3 0的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renal diseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性治疗由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体地，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病 如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了具有对GSK3i3的抑制活性的化合物。结果， 他们发现由下式(I )表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗 上述疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I )表示的嘧啶酮衍生物及其盐 或其溶剂合物或水合物
权利要求
式(Ⅰ)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1 2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶环或2、4或5 嘧啶环，所述环任选被C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1 6烷基或卤素原子；R3表示苯环或萘环，所述环任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 3烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷氧基、C1 6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基、C2 12二烷基氨基、乙酰氧基、氨基磺酰基、4 15元杂环基，该基团任选被C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 3烷基、羟基、C1 6烷氧基所取代；R4表示氢原子或C1 6烷基；和n表示0至3。FPA00001208054500011.tif
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物， Y表示氧原子或两个氢原子；Z表示化学键；Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环； R2表示氢原子；R3表示任选被选自下列的1至4个取代基所取代的苯基烷基、卤素原子、CV6烧 氧基、羟基、氨基、OC(O) ((V6-烷基)基团、氨基磺酰基、嘌二唑基，所述喝二唑基任选被CV6 烧基、卤素原子、C1^6烷氧基取代； R4表示氢原子，η表示O0
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生 物选自 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4Η-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (_)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+)-4_ 氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/")-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氨基-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1,4a- 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)-5_氨磺酰基-苯甲酰胺 (+/") _2，4- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") _2，3- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") _2，5- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-溴-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_苯甲酰胺 (+/")-乙酸 2- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二氮 杂_苯并环庚烯-9-基氨甲酰基)-苯基酯 (+/-)-2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]喁二 唑-3-基)-N-(4-氧代-2-嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-苯甲酰胺 (+/") -2-羟基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_苯甲酰胺 (+/") -9-苯甲基氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯 并环庚烯-4-酮 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -9- (2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)-9-(4_氟-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢_7_氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)-9-(5-氟-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1，4a- 二氮杂_苯并环庚烯-4-酮·(+/-)_-9- (5-氯-2-羟基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基--5,6,8，9_四氢·-7-氧杂_二氮杂_-苯并环庚烯-4-酮 (+/")-9-(5-氯-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1,4a- r氮杂_苯并环庚烯-4-酮 (+/")-9-(5-溴-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1,4a- r氮杂_苯并环庚烯-4-酮 (+/") -9-(2，5- 二甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮。
4.式(III)、( VI)和(ΥΠ )表示的嘧啶酮衍生物，其中
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表 示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其 溶剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经 病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿 病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或 B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限 定的中间体。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂合物、或其水合物其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或者表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的一个或两个基团取代的亚甲基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示苯环或萘环，所述环任选被取代；R4表示氢原子或C1-6烷基；和，n表示0至3，以及提供了它们的治疗用途。
文档编号A61P25/00GK101959893SQ200980106533
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月29日
发明者奥德·法约尔, 朱利恩·韦切, 莫拉德·萨迪, 菲利普·亚切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治 疗由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制糖 原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一种磷酸化tau 蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和tau蛋白病(taupathy)中 被过磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过连接素(一种与细胞存活有关的 蛋白质)的GSK3i3进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂， GSK3i3的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3 β反义mRNA 所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连 接异常APP(淀粉样蛋白前体)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3 β活性的病理 学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶 的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子的调节作用而影响存活。此外，已经表明淀 粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能 量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学结果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的识别和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾病 和其他 GSK3 3 失去控制时的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004 年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384，2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆 (Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克 病(Pick，s disease)、进^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy)) > ^,/Κ 逊病(Wilson，s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journal of biological chemistry Vol.277, No. 37, Issue of September 13, pp. 33791—33798,2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他痴呆包括 血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如 年龄相关的黄斑变性(age related macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cord trauma) ；IIiI^MftlSE (European Journal ofNeuroscience, Vol.22, pp. 301-309,2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明， 抑制GSK3 3引起了胚胎肝细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持 它们的多能性。这表明GSK3i3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine) 中(Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。
GSK3i3的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直 接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂的 情绪稳定作用。Akt-GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3i3的活性形式已 经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3 β激活 了 Ρ53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还增加了在前列腺癌细胞系中的 TRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3 β的抑制剂 防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的阻止(arrest)，这与使用低剂量的紫 杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中 发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004).近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由肿瘤化疗诱导的中性白细胞减少症。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这 表明这种酶的抑制剂可以具有前识别(procognitive)活性。该化合物的前识别作用可以 应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild) 认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。GSK3 0的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renal diseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性治疗由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体地，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病 如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了具有对GSK3i3的抑制活性的化合物。结果， 他们发现由下式(I )表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗 上述疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I )表示的嘧啶酮衍生物及其盐 或其溶剂合物或水合物
权利要求
式(Ⅰ)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1 2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶环或2、4或5 嘧啶环，所述环任选被C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1 6烷基或卤素原子；R3表示苯环或萘环，所述环任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 3烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷氧基、C1 6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基、C2 12二烷基氨基、乙酰氧基、氨基磺酰基、4 15元杂环基，该基团任选被C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 3烷基、羟基、C1 6烷氧基所取代；R4表示氢原子或C1 6烷基；和n表示0至3。FPA00001208054500011.tif
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物， Y表示氧原子或两个氢原子；Z表示化学键；Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环； R2表示氢原子；R3表示任选被选自下列的1至4个取代基所取代的苯基烷基、卤素原子、CV6烧 氧基、羟基、氨基、OC(O) ((V6-烷基)基团、氨基磺酰基、嘌二唑基，所述喝二唑基任选被CV6 烧基、卤素原子、C1^6烷氧基取代； R4表示氢原子，η表示O0
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生 物选自 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4Η-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (_)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+)-4_ 氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/")-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氨基-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1,4a- 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)-5_氨磺酰基-苯甲酰胺 (+/") _2，4- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") _2，3- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") _2，5- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-溴-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_苯甲酰胺 (+/")-乙酸 2- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二氮 杂_苯并环庚烯-9-基氨甲酰基)-苯基酯 (+/-)-2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]喁二 唑-3-基)-N-(4-氧代-2-嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-苯甲酰胺 (+/") -2-羟基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _1，4a_ 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_苯甲酰胺 (+/") -9-苯甲基氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯 并环庚烯-4-酮 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯甲酰胺 (+/") -9- (2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)-9-(4_氟-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢_7_氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)-9-(5-氟-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1，4a- 二氮杂_苯并环庚烯-4-酮·(+/-)_-9- (5-氯-2-羟基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基--5,6,8，9_四氢·-7-氧杂_二氮杂_-苯并环庚烯-4-酮 (+/")-9-(5-氯-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1,4a- r氮杂_苯并环庚烯-4-酮 (+/")-9-(5-溴-2-甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶—卜基.-5,6,8,9-四氢-7_:.1,4a- r氮杂_苯并环庚烯-4-酮 (+/") -9-(2，5- 二甲氧基-苯甲基氨基)-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮。
4.式(III)、( VI)和(ΥΠ )表示的嘧啶酮衍生物，其中
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表 示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其 溶剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经 病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿 病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或 B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限 定的中间体。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂合物、或其水合物其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或者表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的一个或两个基团取代的亚甲基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示苯环或萘环，所述环任选被取代；R4表示氢原子或C1-6烷基；和，n表示0至3，以及提供了它们的治疗用途。
文档编号A61P25/00GK101959893SQ200980106533
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月29日
发明者奥德·法约尔, 朱利恩·韦切, 莫拉德·萨迪, 菲利普·亚切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社
最新回复(0)