1,1-二氧代-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺衍生物、其制备方法及包含它们的药物组合物的制作方法
专利名称：1,1-二氧代-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺衍生物、其制备方法及包含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺化合物，其制备方法以及包含它们的药物组合物，还涉及它们在治疗软骨疾病中的用途。
目前在商业上可用于治疗关节疾病如关节炎或关节病的抗炎剂通常对目标组织显示出低亲和性且要求进行高剂量给药以达到所需的治疗效果。
活性成分以这类强剂量给药导致副作用的发生频率增加。例如，已知非甾类抗炎剂的给药引起显著的胃肠毒性。
因此特别希望得到能够特异性地作用于软骨组织并因而能限制，或甚至抑制使用现有抗炎剂所观察到的不利作用的新化合物。
1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺化合物及其在治疗软骨疾病中的潜在用途已经描述于J.Med.Chem.(医学化学杂志)1999，42，5235-40中。
然而，这些化合物对软骨保护性蛋白聚糖的表达仅具有中等活性。
形成本发明主题的新化合物保留了已经对现有技术化合物所述的对软骨组织的非常强的亲和性，但此外它们还具有软骨保护性能，这些性能非常明显地优于已经描述的化合物的性能且并不能由其结构相似性预见。因此这些性能使本发明化合物在治疗诸如关节炎或关节病的疾病中极其有用。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物 其中 代表单键或双键； R1代表氢原子或羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)酰氧基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或其中烷氧基部分为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基， R2代表氢原子或线性或支化(C1-C6)烷基， R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢原子、卤原子或线性或支化(C1-C6)烷基、羟基或线性或支化(C1-C6)烷氧基， Ak代表线性或支化(C1-C6)亚烷基链， R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基，或R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环， X代表卤原子，以及若存在的话，其旋光异构体，但不包括同时满足如下定义的化合物 代表双键，R1代表羟基，R2、R5和R6各自代表甲基，R3和R4各自代表氢原子且Ak代表-(CH2)3-基团。
应理解的是“饱和或不饱和的含氮杂环”是指具有5-7个环成员的饱和或不饱和的芳族或非芳族单环基团，其含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子之一为氮原子，而任选存在的其他杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，应理解的是该含氮杂环可以任选被一个或多个相同或不同的线性或支化(C1-C6)烷基取代。优选的含氮杂环是被线性或支化(C1-C6)烷基N-取代的吡啶基和哌啶基。
优选的式(I)化合物是其中R2代表线性或支化(C1-C6)烷基的那些。
优选的式(I)化合物是其中X代表碘原子的那些。
根据有利的实施方案，本发明优选的化合物是其中R6和R7可以相同或不同且各自代表线性或支化(C2-C6)烷基的那些。
在本发明的优选化合物中，可以提及{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物 其中R3和R4如对式(I)所定义，在碱存在下反应，得到式(III)化合物 其中R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)化合物与式(IV)化合物反应R’2-Y1(IV)其中R’2代表线性或支化(C1-C6)烷基且Y1代表有机化学中常见的离去基团，得到式(V)化合物 其中R’2、R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)或(V)化合物—与式(VI)化合物反应R’1-Y2(VI)其中R’1代表线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)酰基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或其中烷基部分是线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基，且Y2代表有机化学中常见的离去基团，得到式(VII)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，—或与适当的还原剂反应，得到式(VIII)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，将式(VIII)化合物任选*通过在有机化学的常规条件下的消去反应转化成式(IX)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，若需要的话，将式(IX)化合物还原成式(X)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，*或通过与式(VI)化合物反应转化成式(XI)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物构成式(XII)化合物的全部 其中 R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，将式(XII)化合物转化为式(XIII)化合物 其中R1、R2、R3和R4如前所定义，Ak如对式(I)所定义且Z代表如对式(I)所定义的基团X或基团NR’5R’6，其中R’5和R’6可以相同或不同且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基或一起形成饱和或不饱和的非芳族含氮杂环，使式(XIII)化合物 在Z代表如前所定义的基团NR’5R’6时与式(XIV)化合物反应R’7-X(XIV)其中R’7代表线性或支化(C1-C6)烷基且X如对式(I)所定义，得到式(Ia)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R’5、R’6、R’7和X如前所定义， 或者在Z代表如前所定义的基团X时与式(XV)化合物反应NR”5R”6R”7(XV)其中R”5、R”6和R”7与携带它们的氮原子一起形成芳族含氮杂环，得到式(Ib)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R”5、R”6、R”7和X如前所定义，式(Ia)和(Ib)的化合物构成式(I)化合物的整体，它们在必要时根据常规提纯技术提纯并在适当的时候根据常规分离技术分离成其旋光异构体。
式(II)化合物根据J.Med.Chem.1999，42，5235-40中所述的方法由式(XVI)化合物出发得到 其中R3和R4如对式(I)所定义。
在生物研究中，本发明化合物对软骨组织显示出增加的趋性。这些分子还对软骨具有作用，这使得它们尤其可以用于治疗诸如关节病和关节炎的疾病。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用载体。在本发明的药物组合物中，可以更具体提及适于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻给药的那些，片剂或糖锭剂，舌下片剂，明胶胶囊，锭剂，栓剂，霜剂，软膏，皮用凝胶，可注射制剂，可饮用悬浮剂等。
有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而变化。剂量范围为0.5mg-2g/24小时，以一次给药或分多次给药。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用原料为已知产物或根据已知程序制备。
在各实施例中所述的化合物的结构根据常规光谱技术(红外、NMR、质谱(MS))测定。实施例1{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵步骤AN-[3-(二乙氨基)丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺将10mmol 4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和11mmol 3-(二乙氨基)丙胺在二甲苯中的悬浮液在惰性气氛下回流18小时。冷却并蒸发之后，将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂乙醇在二氯甲烷中的0-50％梯度溶液，然后是二氯甲烷/乙醇/氨的50/48/2溶液)而提纯，然后再结晶得到米色固体形式的预期产物。熔点107-110℃步骤B{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵将2.5ml甲基碘加入10mmol前一步骤A所述化合物在丙酮中的悬浮液中，然后将反应混合物在惰性气氛下回流6小时。在返回室温并蒸发混合物后，将所得残余物过滤、洗涤、干燥并随后再结晶，得到米色固体形式的预期产物。熔点169-171℃实施例2{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三乙基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所述化合物和乙基碘开始。熔点204-206℃实施例3{4-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丁基}三甲基碘化铵步骤A4-(二甲氨基)丁腈将10mmol 4-溴丁腈的乙腈溶液在50℃下加入10mmol盐酸二甲胺、15mmol碳酸钾和lmmol碘化钾在相同溶剂中的悬浮液中。然后将混合物在该温度下保持16小时。蒸发后，将所得残余物溶于1N盐酸中。水相用乙醚洗涤，用1N氢氧化钠溶液中和并用乙醚反萃取几次。然后合并各有机相，干燥，过滤并蒸发，得到深色油形式的预期产物。步骤B4-(二甲氨基)丁胺将前一步骤A得到的化合物(17.8mmol)的乙醚溶液在0℃和惰性气氛下加入氢化铝锂(26.7mmol)的乙醚悬浮液中．然后使混合物返回到室温并在该温度下搅拌1小时。根据 的方法水解(1g水，1g 15％氢氧化钠和3g水)后，在硅藻土上过滤反应混合物。减压蒸发滤液后分离出浅色油形式的预期产物。步骤CN-[4-(二甲氨基)丁基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述方法得到预期产物，但由4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和前一步骤B中得到的化合物开始。MS(电喷射)m/z354.13[M+H+]步骤D{4-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丁基}三甲基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由前一步骤C所述化合物和甲基碘开始。熔点240-242℃实施例4{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}碘化吡啶鎓步骤AN-[3-羟基丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述的方法得到预期产物，但由4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和3-氨基-1-丙醇开始。步骤BN-[3-碘代丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺在0℃下向溶于乙醚/乙腈的75/25混合物中的15mmol三苯膦和15mmol咪唑中分批加入15mmol碘，然后加入溶于乙醚中的10mmol前一步骤所述化合物。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤C{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}碘化吡啶鎓根据实施例1步骤B中所述方法由前一步骤所述化合物开始得到预期产物，但用吡啶代替甲基碘。实施例5{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol 4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)、20mmol碳酸钾和15mmol硫酸二甲酯在丙酮中的悬浮液在室温和惰性气氛下搅拌24小时。过滤后用1ml浓氢氧化铵处理反应混合物并随后蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。然后将有机相干燥，过滤并蒸发。随后将所得油状残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到浅色油形式的结晶的预期产物。熔点79-80℃步骤BN-[3-(二甲氨基)丙基]-4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述的方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物和3-(二甲氨基)丙胺开始。MS(电喷射)m/z354.15[M+H+]步骤C{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由前一步骤B所述化合物和甲基碘开始。MS(电喷射)m/z368.15[M+]实施例6{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将11.5mmol吡啶加入10mmol溶于乙醚中的4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)中，然后在0℃下加入11.5mmol乙酰氯。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻噻-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例7{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol硼氢化钠加入10mmol溶于甲醇中的4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)中，然后将反应混合物搅拌2小时。通过蒸发除去溶剂后，水解所得残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例8{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但由实施例7步骤A所述化合物开始。步骤B{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例9{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加入10mmol溶于四氢呋喃中的实施例8步骤A所述化合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。水解并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例10{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯在10％Pd/C存在下将实施例9步骤A所述化合物(10mmol)的甲醇溶液置于氢气氛中一夜。过滤除去催化剂后，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。步骤B{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例11{3-[(4-(对甲苯磺酰氧基基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-4-(对甲苯磺酰氧基)-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用对甲苯磺酰氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-(对甲苯磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例12{3-[(d-甲磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基]羰基氨基}丙基]三甲基碘化铵步骤A2-甲基-4-(甲磺酰氧基)-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用甲磺酰氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-甲磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基]羰基氨基}丙基]三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例13{3-[(4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用苄基氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例14{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基溴化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所得化合物和溴代甲烷开始。实施例15{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基氯化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所得化合物和氯代甲烷开始。
本发明化合物的药理学研究实施例16药物代谢动力学研究组织分布研究该研究使用14C标记的分子进行。该组织分布研究根据下列方法通过直接测量整个试片上的放射性而进行用一定剂量的标记分子对Sprague-Dawley品系雄性大鼠静脉内或口服给药。然后在5分钟至24小时的时间后将大鼠通过乙醚吸入杀死并在液氮中冷冻。
然后使用冷冻切片机制备试片并在干燥后使用图像分析仪测量放射性的分布。
使用本发明化合物得到的结果表明这些化合物对软骨组织具有增加的趋性。实施例17在用IL-1处理的关节软骨细胞中聚集蛋白聚糖的表达聚集蛋白聚糖的表达通过Northern印迹来分析。提取在DMEM+10％FCS中培养并在IL-1(10ng/ml)存在下用不同浓度供试化合物处理的小牛关节软骨细胞(CAC)培养液的总RNA，通过电泳在1％琼脂糖凝胶上在MOPS-甲醛缓冲剂存在下对10μg总RNA进行分级，转移到尼龙膜上并用特定聚集蛋白聚糖cDNA探针杂交。
作为举例，实施例1的化合物在10-6和10-8M下与用10ng/ml IL-1处理的培养液相比分别以150％和200％刺激聚集蛋白聚糖的表达。
作为比较，出版物J.Med.Chem.1999，42，5235-40中所述的“propoxicam N+”在10-6和10-8M下在相同条件下仅以28％和30％刺激聚集蛋白聚糖的表达。
这些结果表明本发明的化合物具有非常有价值的软骨保护性能。实施例18药物组合物制备1000片片剂(每片含有10mg活性成分的剂量)的配方实施例1的化合物…………………………………… 10g羟丙基纤维素…………………………………………2g小麦淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸镁………………………………………………3g滑石……………………………………………………3g
权利要求
P.式(I)的化合物 其中 代表单键或双键； R1代表氢原子或羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)酰氧基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或其中烷氧基部分为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基， R2代表氢原子或线性或支化(C1-C6)烷基， R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢原子、卤原子或线性或支化(C1-C6)烷基、羟基或线性或支化(C1-C6)烷氧基， Ak代表线性或支化(C1-C6)亚烷基链， R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基，或R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环， X代表卤原子，以及若存在的话，其旋光异构体，但不包括同时满足如下定义的化合物 代表双键，R1代表羟基，R2、R5和R6各自代表甲基，R3和R4各自代表氢原子以及Ak代表-(CH2)3-基团，应理解的是“饱和或不饱和的含氮杂环”是指具有5-7个环成员的饱和或不饱和的芳族或非芳族单环基团，其含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子之一为氮原子，而任选存在的其他杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，应理解的是该含氮杂环可以任选被一个或多个相同或不同的线性或支化(C1-C6)烷基取代，优选的含氮杂环是被线性或支化(C1-C6)烷基N-取代的吡啶基和哌啶基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表线性或支化(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求3的式(I)化合物，其中R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C2-C6)烷基。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成吡啶基。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中X代表碘原子。
8.根据权利要求1的式(I)合物，其为{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵。
9.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物 其中R3和R4如对式(I)所定义，在碱存在下反应，得到式(III)化合物 其中R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)化合物与式(IV)化合物反应R’2-Y1(IV)其中R’2代表线性或支化(C1-C6)烷基且Y1代表有机化学中常见的离去基团，得到式(V)化合物 其中R’2、R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)或(V)化合物—与式(VI)化合物反应R’1-Y2(VI)其中R’1代表线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)酰基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或其中烷基部分是线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基，且Y2代表有机化学中常见的离去基团，得到式(VII)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，—或与适当的还原剂反应，得到式(VIII)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，将式(VIII)化合物任选*通过在有机化学的常规条件下的消去反应转化成式(IX)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，若需要的话，将式(IX)化合物还原成式(X)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，*或通过与式(VI)化合物反应转化成式(XI)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物构成式(XII)化合物的全部 其中 R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，将式(XII)化合物转化为式(XIII)化合物 其中R1、R2、R3和R4如前所定义，Ak如对式(I)所定义且Z代表如对式(I)所定义的基团X或基团NR’5R’6，其中R’5和R’6可以相同或不同且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基或一起形成饱和或不饱和的非芳族含氮杂环，使式(XIII)化合物 在Z代表如前所定义的基团NR’5R’6时与式(XIV)化合物反应R’7-X (XIV)其中R’7代表线性或支化(C1-C6)烷基且X如对式(I)所定义，得到式(Ia)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R’5、R’6、R’7和X如前所定义， 或者在Z代表如前所定义的基团X时与式(XV)化合物反应NR”5R”6R”7(XV)其中R”5、R”6和R”7与携带它们的氮原子一起形成芳族含氮杂环，得到式(Ib)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R”5、R”6、R”7和X如前所定义，式(Ia)和(Ib)的化合物构成式(I)化合物的整体，它们在必要时根据常规提纯技术提纯并在适当的时候根据常规分离技术分离成其旋光异构体。
10.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-8中任一项的化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，在关节病或关节炎的治疗中用作药物。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)化合物及其旋光异构体(若存在的话)，其中代表单键或双键；R
文档编号A61P43/00GK1481372SQ01821009
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月21日 优先权日2000年12月21日
发明者J－C·马代尔蒙, I·吉罗, A·维达尔, E·穆内图, M·拉普, J－C·莫里茨, P·勒纳尔, D-H·凯尼亚尔, J－G·比佐－埃斯皮亚, J-C 马代尔蒙, 啥, 嵫嵌, 茸 埃斯皮亚, 谕, 锎, 锒 申请人:瑟维尔实验室, 健康和医学国家研究院
技术领域：
本发明涉及新的1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺化合物，其制备方法以及包含它们的药物组合物，还涉及它们在治疗软骨疾病中的用途。
目前在商业上可用于治疗关节疾病如关节炎或关节病的抗炎剂通常对目标组织显示出低亲和性且要求进行高剂量给药以达到所需的治疗效果。
活性成分以这类强剂量给药导致副作用的发生频率增加。例如，已知非甾类抗炎剂的给药引起显著的胃肠毒性。
因此特别希望得到能够特异性地作用于软骨组织并因而能限制，或甚至抑制使用现有抗炎剂所观察到的不利作用的新化合物。
1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺化合物及其在治疗软骨疾病中的潜在用途已经描述于J.Med.Chem.(医学化学杂志)1999，42，5235-40中。
然而，这些化合物对软骨保护性蛋白聚糖的表达仅具有中等活性。
形成本发明主题的新化合物保留了已经对现有技术化合物所述的对软骨组织的非常强的亲和性，但此外它们还具有软骨保护性能，这些性能非常明显地优于已经描述的化合物的性能且并不能由其结构相似性预见。因此这些性能使本发明化合物在治疗诸如关节炎或关节病的疾病中极其有用。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物 其中 代表单键或双键； R1代表氢原子或羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)酰氧基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或其中烷氧基部分为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基， R2代表氢原子或线性或支化(C1-C6)烷基， R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢原子、卤原子或线性或支化(C1-C6)烷基、羟基或线性或支化(C1-C6)烷氧基， Ak代表线性或支化(C1-C6)亚烷基链， R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基，或R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环， X代表卤原子，以及若存在的话，其旋光异构体，但不包括同时满足如下定义的化合物 代表双键，R1代表羟基，R2、R5和R6各自代表甲基，R3和R4各自代表氢原子且Ak代表-(CH2)3-基团。
应理解的是“饱和或不饱和的含氮杂环”是指具有5-7个环成员的饱和或不饱和的芳族或非芳族单环基团，其含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子之一为氮原子，而任选存在的其他杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，应理解的是该含氮杂环可以任选被一个或多个相同或不同的线性或支化(C1-C6)烷基取代。优选的含氮杂环是被线性或支化(C1-C6)烷基N-取代的吡啶基和哌啶基。
优选的式(I)化合物是其中R2代表线性或支化(C1-C6)烷基的那些。
优选的式(I)化合物是其中X代表碘原子的那些。
根据有利的实施方案，本发明优选的化合物是其中R6和R7可以相同或不同且各自代表线性或支化(C2-C6)烷基的那些。
在本发明的优选化合物中，可以提及{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物 其中R3和R4如对式(I)所定义，在碱存在下反应，得到式(III)化合物 其中R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)化合物与式(IV)化合物反应R’2-Y1(IV)其中R’2代表线性或支化(C1-C6)烷基且Y1代表有机化学中常见的离去基团，得到式(V)化合物 其中R’2、R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)或(V)化合物—与式(VI)化合物反应R’1-Y2(VI)其中R’1代表线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)酰基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或其中烷基部分是线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基，且Y2代表有机化学中常见的离去基团，得到式(VII)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，—或与适当的还原剂反应，得到式(VIII)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，将式(VIII)化合物任选*通过在有机化学的常规条件下的消去反应转化成式(IX)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，若需要的话，将式(IX)化合物还原成式(X)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，*或通过与式(VI)化合物反应转化成式(XI)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物构成式(XII)化合物的全部 其中 R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，将式(XII)化合物转化为式(XIII)化合物 其中R1、R2、R3和R4如前所定义，Ak如对式(I)所定义且Z代表如对式(I)所定义的基团X或基团NR’5R’6，其中R’5和R’6可以相同或不同且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基或一起形成饱和或不饱和的非芳族含氮杂环，使式(XIII)化合物 在Z代表如前所定义的基团NR’5R’6时与式(XIV)化合物反应R’7-X(XIV)其中R’7代表线性或支化(C1-C6)烷基且X如对式(I)所定义，得到式(Ia)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R’5、R’6、R’7和X如前所定义， 或者在Z代表如前所定义的基团X时与式(XV)化合物反应NR”5R”6R”7(XV)其中R”5、R”6和R”7与携带它们的氮原子一起形成芳族含氮杂环，得到式(Ib)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R”5、R”6、R”7和X如前所定义，式(Ia)和(Ib)的化合物构成式(I)化合物的整体，它们在必要时根据常规提纯技术提纯并在适当的时候根据常规分离技术分离成其旋光异构体。
式(II)化合物根据J.Med.Chem.1999，42，5235-40中所述的方法由式(XVI)化合物出发得到 其中R3和R4如对式(I)所定义。
在生物研究中，本发明化合物对软骨组织显示出增加的趋性。这些分子还对软骨具有作用，这使得它们尤其可以用于治疗诸如关节病和关节炎的疾病。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用载体。在本发明的药物组合物中，可以更具体提及适于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻给药的那些，片剂或糖锭剂，舌下片剂，明胶胶囊，锭剂，栓剂，霜剂，软膏，皮用凝胶，可注射制剂，可饮用悬浮剂等。
有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而变化。剂量范围为0.5mg-2g/24小时，以一次给药或分多次给药。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用原料为已知产物或根据已知程序制备。
在各实施例中所述的化合物的结构根据常规光谱技术(红外、NMR、质谱(MS))测定。实施例1{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵步骤AN-[3-(二乙氨基)丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺将10mmol 4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和11mmol 3-(二乙氨基)丙胺在二甲苯中的悬浮液在惰性气氛下回流18小时。冷却并蒸发之后，将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂乙醇在二氯甲烷中的0-50％梯度溶液，然后是二氯甲烷/乙醇/氨的50/48/2溶液)而提纯，然后再结晶得到米色固体形式的预期产物。熔点107-110℃步骤B{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵将2.5ml甲基碘加入10mmol前一步骤A所述化合物在丙酮中的悬浮液中，然后将反应混合物在惰性气氛下回流6小时。在返回室温并蒸发混合物后，将所得残余物过滤、洗涤、干燥并随后再结晶，得到米色固体形式的预期产物。熔点169-171℃实施例2{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三乙基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所述化合物和乙基碘开始。熔点204-206℃实施例3{4-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丁基}三甲基碘化铵步骤A4-(二甲氨基)丁腈将10mmol 4-溴丁腈的乙腈溶液在50℃下加入10mmol盐酸二甲胺、15mmol碳酸钾和lmmol碘化钾在相同溶剂中的悬浮液中。然后将混合物在该温度下保持16小时。蒸发后，将所得残余物溶于1N盐酸中。水相用乙醚洗涤，用1N氢氧化钠溶液中和并用乙醚反萃取几次。然后合并各有机相，干燥，过滤并蒸发，得到深色油形式的预期产物。步骤B4-(二甲氨基)丁胺将前一步骤A得到的化合物(17.8mmol)的乙醚溶液在0℃和惰性气氛下加入氢化铝锂(26.7mmol)的乙醚悬浮液中．然后使混合物返回到室温并在该温度下搅拌1小时。根据 的方法水解(1g水，1g 15％氢氧化钠和3g水)后，在硅藻土上过滤反应混合物。减压蒸发滤液后分离出浅色油形式的预期产物。步骤CN-[4-(二甲氨基)丁基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述方法得到预期产物，但由4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和前一步骤B中得到的化合物开始。MS(电喷射)m/z354.13[M+H+]步骤D{4-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丁基}三甲基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由前一步骤C所述化合物和甲基碘开始。熔点240-242℃实施例4{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}碘化吡啶鎓步骤AN-[3-羟基丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述的方法得到预期产物，但由4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)和3-氨基-1-丙醇开始。步骤BN-[3-碘代丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺在0℃下向溶于乙醚/乙腈的75/25混合物中的15mmol三苯膦和15mmol咪唑中分批加入15mmol碘，然后加入溶于乙醚中的10mmol前一步骤所述化合物。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤C{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}碘化吡啶鎓根据实施例1步骤B中所述方法由前一步骤所述化合物开始得到预期产物，但用吡啶代替甲基碘。实施例5{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol 4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)、20mmol碳酸钾和15mmol硫酸二甲酯在丙酮中的悬浮液在室温和惰性气氛下搅拌24小时。过滤后用1ml浓氢氧化铵处理反应混合物并随后蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。然后将有机相干燥，过滤并蒸发。随后将所得油状残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到浅色油形式的结晶的预期产物。熔点79-80℃步骤BN-[3-(二甲氨基)丙基]-4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实施例1步骤A中所述的方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物和3-(二甲氨基)丙胺开始。MS(电喷射)m/z354.15[M+H+]步骤C{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由前一步骤B所述化合物和甲基碘开始。MS(电喷射)m/z368.15[M+]实施例6{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将11.5mmol吡啶加入10mmol溶于乙醚中的4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)中，然后在0℃下加入11.5mmol乙酰氯。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻噻-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例7{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol硼氢化钠加入10mmol溶于甲醇中的4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯(其制备描述于J.Med.Chem.1999，42，5235-40中)中，然后将反应混合物搅拌2小时。通过蒸发除去溶剂后，水解所得残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例8{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但由实施例7步骤A所述化合物开始。步骤B{3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例9{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯将10mmol 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加入10mmol溶于四氢呋喃中的实施例8步骤A所述化合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。水解并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机相洗涤，干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物通过在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷)而提纯，得到预期产物。步骤B{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例10{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯在10％Pd/C存在下将实施例9步骤A所述化合物(10mmol)的甲醇溶液置于氢气氛中一夜。过滤除去催化剂后，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。步骤B{3-[(2-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤所述化合物开始。实施例11{3-[(4-(对甲苯磺酰氧基基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A2-甲基-4-(对甲苯磺酰氧基)-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用对甲苯磺酰氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-(对甲苯磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例12{3-[(d-甲磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基]羰基氨基}丙基]三甲基碘化铵步骤A2-甲基-4-(甲磺酰氧基)-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用甲磺酰氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-甲磺酰氧基)-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基]羰基氨基}丙基]三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例13{3-[(4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵步骤A4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯根据实施例6步骤A中所述方法得到预期产物，但用苄基氯代替乙酰氯。步骤B{3-[(4-苄氧基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}三甲基碘化铵根据实施例5步骤B和C中所述方法得到预期产物，但由前一步骤A所述化合物开始。实施例14{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基溴化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所得化合物和溴代甲烷开始。实施例15{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基氯化铵根据实施例1步骤B中所述方法得到预期产物，但由实施例1步骤A所得化合物和氯代甲烷开始。
本发明化合物的药理学研究实施例16药物代谢动力学研究组织分布研究该研究使用14C标记的分子进行。该组织分布研究根据下列方法通过直接测量整个试片上的放射性而进行用一定剂量的标记分子对Sprague-Dawley品系雄性大鼠静脉内或口服给药。然后在5分钟至24小时的时间后将大鼠通过乙醚吸入杀死并在液氮中冷冻。
然后使用冷冻切片机制备试片并在干燥后使用图像分析仪测量放射性的分布。
使用本发明化合物得到的结果表明这些化合物对软骨组织具有增加的趋性。实施例17在用IL-1处理的关节软骨细胞中聚集蛋白聚糖的表达聚集蛋白聚糖的表达通过Northern印迹来分析。提取在DMEM+10％FCS中培养并在IL-1(10ng/ml)存在下用不同浓度供试化合物处理的小牛关节软骨细胞(CAC)培养液的总RNA，通过电泳在1％琼脂糖凝胶上在MOPS-甲醛缓冲剂存在下对10μg总RNA进行分级，转移到尼龙膜上并用特定聚集蛋白聚糖cDNA探针杂交。
作为举例，实施例1的化合物在10-6和10-8M下与用10ng/ml IL-1处理的培养液相比分别以150％和200％刺激聚集蛋白聚糖的表达。
作为比较，出版物J.Med.Chem.1999，42，5235-40中所述的“propoxicam N+”在10-6和10-8M下在相同条件下仅以28％和30％刺激聚集蛋白聚糖的表达。
这些结果表明本发明的化合物具有非常有价值的软骨保护性能。实施例18药物组合物制备1000片片剂(每片含有10mg活性成分的剂量)的配方实施例1的化合物…………………………………… 10g羟丙基纤维素…………………………………………2g小麦淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸镁………………………………………………3g滑石……………………………………………………3g
权利要求
P.式(I)的化合物 其中 代表单键或双键； R1代表氢原子或羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)酰氧基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或其中烷氧基部分为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基， R2代表氢原子或线性或支化(C1-C6)烷基， R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢原子、卤原子或线性或支化(C1-C6)烷基、羟基或线性或支化(C1-C6)烷氧基， Ak代表线性或支化(C1-C6)亚烷基链， R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基，或R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环， X代表卤原子，以及若存在的话，其旋光异构体，但不包括同时满足如下定义的化合物 代表双键，R1代表羟基，R2、R5和R6各自代表甲基，R3和R4各自代表氢原子以及Ak代表-(CH2)3-基团，应理解的是“饱和或不饱和的含氮杂环”是指具有5-7个环成员的饱和或不饱和的芳族或非芳族单环基团，其含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子之一为氮原子，而任选存在的其他杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，应理解的是该含氮杂环可以任选被一个或多个相同或不同的线性或支化(C1-C6)烷基取代，优选的含氮杂环是被线性或支化(C1-C6)烷基N-取代的吡啶基和哌啶基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表线性或支化(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R5、R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求3的式(I)化合物，其中R6和R7可以相同或不同，且各自代表线性或支化(C2-C6)烷基。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中R5、R6和R7与携带它们的氮原子一起形成吡啶基。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中X代表碘原子。
8.根据权利要求1的式(I)合物，其为{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)羰基氨基]丙基}二乙基甲基碘化铵。
9.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物 其中R3和R4如对式(I)所定义，在碱存在下反应，得到式(III)化合物 其中R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)化合物与式(IV)化合物反应R’2-Y1(IV)其中R’2代表线性或支化(C1-C6)烷基且Y1代表有机化学中常见的离去基团，得到式(V)化合物 其中R’2、R3和R4如前所定义，若需要的话，使式(III)或(V)化合物—与式(VI)化合物反应R’1-Y2(VI)其中R’1代表线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)酰基、线性或支化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或其中烷基部分是线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基，且Y2代表有机化学中常见的离去基团，得到式(VII)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，—或与适当的还原剂反应，得到式(VIII)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，将式(VIII)化合物任选*通过在有机化学的常规条件下的消去反应转化成式(IX)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，若需要的话，将式(IX)化合物还原成式(X)化合物 其中R2、R3和R4如前所定义，*或通过与式(VI)化合物反应转化成式(XI)化合物 其中R’1、R2、R3和R4如前所定义，式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物构成式(XII)化合物的全部 其中 R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，将式(XII)化合物转化为式(XIII)化合物 其中R1、R2、R3和R4如前所定义，Ak如对式(I)所定义且Z代表如对式(I)所定义的基团X或基团NR’5R’6，其中R’5和R’6可以相同或不同且各自代表线性或支化(C1-C6)烷基或一起形成饱和或不饱和的非芳族含氮杂环，使式(XIII)化合物 在Z代表如前所定义的基团NR’5R’6时与式(XIV)化合物反应R’7-X (XIV)其中R’7代表线性或支化(C1-C6)烷基且X如对式(I)所定义，得到式(Ia)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R’5、R’6、R’7和X如前所定义， 或者在Z代表如前所定义的基团X时与式(XV)化合物反应NR”5R”6R”7(XV)其中R”5、R”6和R”7与携带它们的氮原子一起形成芳族含氮杂环，得到式(Ib)化合物，其为式(I)化合物的特例 其中R1、R2、R3、R4、Ak、R”5、R”6、R”7和X如前所定义，式(Ia)和(Ib)的化合物构成式(I)化合物的整体，它们在必要时根据常规提纯技术提纯并在适当的时候根据常规分离技术分离成其旋光异构体。
10.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-8中任一项的化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，在关节病或关节炎的治疗中用作药物。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)化合物及其旋光异构体(若存在的话)，其中代表单键或双键；R
文档编号A61P43/00GK1481372SQ01821009
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月21日 优先权日2000年12月21日
发明者J－C·马代尔蒙, I·吉罗, A·维达尔, E·穆内图, M·拉普, J－C·莫里茨, P·勒纳尔, D-H·凯尼亚尔, J－G·比佐－埃斯皮亚, J-C 马代尔蒙, 啥, 嵫嵌, 茸 埃斯皮亚, 谕, 锎, 锒 申请人:瑟维尔实验室, 健康和医学国家研究院
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