包含雌激素-环糊精复合物的组合物的制作方法
专利名称：包含雌激素-环糊精复合物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含环糊精-雌激素复合物的药物组合物及制剂，该复合物能够付与雌激素非常高的化学稳定性。本发明可提高环糊精-雌激素复合物的物理稳定性以及诸如炔雌醇的雌激素在储存时的化学稳定性。
背景技术：
在常规药物产品中，诸如炔雌醇的分解对于产品储存期而言是最为关键的问题之一。雌激素的稳定化可通过以下方法来实现产品包装在密封的容器中，或者如本发明更为有效的是实际稳定药物产品。
包含天然或者合成衍生的性激素的药物产品通常由低剂量的这些活性成分组成。如果每单个剂量所需的活性成分量很小，通常在0.1-500μg范围之内，则很难制造具有可靠恒定量的活性成分的单元剂量制剂，即、在一批或者多批次之间没有波动。因此，有可能不能满足卫生部门所制定的含量均匀性的要求。
另外，这些少量活性成分的分解可进一步导致活性成分在低剂量制剂中的波动。
通常情况下，这些包含不稳定活性成分的低剂量制剂在制备、储存以及使用上都会产生一些问题，而且还需要提供稳定此等制剂的方法。
雌激素与环糊精形成复合物已被广泛使用，以提高稳定性、溶解度或生物利用度。例如，EP 0 349 091公开了包含17-β-雌二醇与二甲基-β-环糊精之间的复合物的组合物，可用于提高鼻腔给药。Fridriksdottir等人(Die Pharmazie，第51卷，1996，39-42页)描述了环糊精与17-β-雌二醇之间的复合物，可用于提高在水溶液中的溶解度，并改善舌下给药。提高溶解度也是US 4,596,795所关注的问题，该专利涉及α-、β-和γ-环糊精以及它们的衍生物与睾酮、孕酮和雌二醇之间的复合物。US 4,383,992公开了通过使甾体化合物如雌激素与β-环糊精形成复合物而形成水溶性包含化合物。
另外，US 5,798,338公开了通过在β-环糊精与17-α-炔雌醇之间形成包合物(复合物)，降低了17-α-炔雌醇的氧化分解。
然而，虽然雌激素与环糊精形成复合物可解决有关溶解度、生物利用度和稳定性的关键问题，但在活性成分如雌激素与环糊精的复合物适合用于药物产品之前仍有需要解决的问题。也就是说，复合物易于离解为游离雌激素和环糊精，特别是在与水接触时。环糊精-雌激素复合物缺乏物理稳定性使得在制造过程、特别是在造粒过程中例如由于接触含水介质在组合物中出现显著量的游离雌激素。其结果是，组合物的寿命有可能由于游离雌激素的分解而减少。
再者，由于环糊精-雌激素复合物缺乏物理稳定性，而且游离雌激素缺乏化学稳定性，通过使雌激素与环糊精形成复合物来实现生物利用度的提高也没有实现。
为稳定包含环糊精与雌激素之间的复合物的组合物，已进行了多种努力。例如，组合物可通过稳定复合物本身来稳定。因此，US 4,727,064试图通过使用无定形的复合物来稳定该复合物。另外，如Loftsson等人(Int.J.Pharmaceutics，第110卷，1994，169-177页)所述，在复合化时于反应介质中添加聚合物，由此可稳定复合物并增加复合物的溶解度。EP 0579435也公开了在雌二醇与环糊精之间的复合物，其中在反应介质中添加聚合物增加了复合物的稳定性。
如WO 00/21570所述，在组合物的制造过程中避免造粒步骤也可稳定组合物。
在本领域中仍需要提供一种制备环糊精与雌激素之间物理稳定的复合物以及组合物的方法，该组合物能够提高复合物以及游离雌激素的稳定性。在本领域中还需要含有物理稳定的环糊精-雌激素复合物的颗粒制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含雌激素的、稳定且均匀的药物组合物，其中雌激素的稳定性与包含复合雌激素或者环糊精与雌激素之间所形成的敏感性复合物的常规产品相比得到显著提高。在常规产品中，诸如炔雌醇的雌激素的分解在产品储存期方面是最为关键的问题之一。
非常令人惊奇地发现，通过使雌激素与环糊精形成复合物、明智地选择赋形剂和/或适当地改变制造过程，可得到雌激素具有更高稳定性的产品。因此，包含雌激素的产品的保存期得到提高。
因此，本发明的一个重要方面涉及包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂和组合物，它们尽管是通过造粒而制成的，但仍然是稳定的。也就是说，本发明在第一个方面中涉及包含雌激素与环糊精之间形成的复合物的制剂，其中该制剂是颗粒剂，该颗粒剂具有最大60％的相对湿度，这是在20-40℃之间的温度下测定的。
在另一个方面中，本发明涉及包含以下成分的组合物(i)雌激素与环糊精之间的复合物；以及(ii)一种或者多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。在一个合适的实施方案中，该组合物包括含有所述复合物的颗粒制剂。在进一步合适的实施方案中，该组合物被直接压制成片剂或者等价的单元剂量剂型。
这样，与以前的发现相反，可得到颗粒剂型的包含雌激素-环糊精复合物的稳定组合物。
本发明的组合物可用作药物。因此，本发明的另一个方面是在此所述的组合物在制备用于女性节育、激素替代疗法、或者治疗痤疮或PMDD(经前功能障碍紊乱)的药物中的应用。
在更广泛的意义上，本发明涉及提高颗粒剂型的药物组合物中雌激素稳定性的方法，该组合物包含雌激素-环糊精复合物和一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在雌激素和环糊精之间形成复合物；以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物及一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。
最后，本发明涉及制造包含雌激素与环糊精之复合物的颗粒剂型的组合物的方法，其中造粒过程包括以下步骤(i)在造粒机中加载所述复合物、一种或多种赋形剂以及任选的一种或多种治疗活性剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物及一种或多种赋形剂上施加液体，以得到相对湿度不超过60％的颗粒，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
具体实施例方式
术语“复合物”是指在雌激素与环糊精之间的复合物，其中所述雌激素的分子至少部分地嵌入在环糊精分子的空穴中。另外，一个雌激素的分子可至少部分地嵌入在多个环糊精分子的空穴中，而且单个雌激素分子的两个部分可分别嵌入在一个环糊精分子中，使得环糊精与雌激素为2∶1。因此，复合物可定义为雌激素与环糊精之间的包含化合物(包合物)。类似地，复合物可包括至少部分地嵌入在一个或多个环糊精分子中的一个以上的雌激素分子，其中例如2个雌激素分子至少部分地嵌入单个环糊精分子中，使得环糊精与雌激素为1∶2。当然存在其中一个雌激素分子与一个或多个环糊精分子复合的复合物，例如1个雌激素分子与2个环糊精分子或3个环糊精分子复合。典型地，如本发明所制备的炔雌醇-β-环糊精复合物优选是其中一个炔雌醇分子与两个β-环糊精分子之间形成的复合物。
术语“炔雌醇-β-环糊精复合物”或者“EE-β-CD”是指炔雌醇与β-环糊精任意比例的复合物。
术语“颗粒剂”涉及粉末剂，其中粉末的粒径在用液体处理或者压缩时增加。所述液体可以是任何种类的含水或有机溶剂或者它们的混合物，并任选进一步包含粘合剂如淀粉。因此，“颗粒剂”更广泛地包括颗粒、丸剂以及压缩粉末或者通过造粒、成丸或者粉末压缩法所形成的任何颗粒，其中平均粒径至少为约100μm。
术语“环糊精”是指环糊精或其衍生物以及各种环糊精的混合物、各种环糊精衍生物的混合物、各种环糊精与其衍生物的混合物。环糊精进一步根据本发明来定义。
在本发明的发明人研制的产品中，通过组合的方法实现了雌激素稳定性的显著提高。一种方法是通过形成环糊精复合物来保护雌激素。另一种方法是适当地改变造粒法，使得在颗粒剂的制造过程中限制了例如复合物离解为游离的雌激素和环糊精。本发明的发明人所提供的数据表明，炔雌醇与β-环糊精之间的复合物在接触水时具有非常差的稳定性。实际上，如果所述复合物溶解在水中，约50％的复合物在3分钟内离解为游离的炔雌醇和环糊精(见实施例6)。因此，不希望囿于任何理论的限制，本发明产品的稳定性至少部分地通过限制制造过程中复合物离解为游离的雌激素而得到改善，并由此限制了最终产品中的游离雌激素的含量。
因此，在第一个方面中，本发明涉及包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂，其中该制剂为颗粒剂，所述颗粒剂具有最高60％的相对湿度，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。优选地，在20-40℃之间的温度下测定，该相对湿度最高为55％，优选最高为45％，最优选为最高40％。
如上所述，根据本发明的稳定产品包含雌激素与环糊精之间的敏感性复合物。因此，在第二方面中，本发明涉及包括以下成分的组合物(i)雌激素与环糊精之间的复合物，以及(ii)一种或多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。雌激素的初始含量应理解为在制造最终制剂时组合物中所包含的雌激素的重量。
在一个实施方案中，所述组合物为通过直接压缩组合物而制造的片剂。该组合物优选包括限制含量的如下进一步说明的聚乙烯吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，雌激素与环糊精之间的复合物配制为在此所述的颗粒剂。
在优选的实施方案中，该组合物的稳定性为，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为90重量％，更优选至少为95重量％，最优选为至少97重量％，例如至少为98重量％。
另一个提高此等制剂和组合物中雌激素的稳定性的方法包括适当地选择赋形剂，使得能够诱发炔雌醇分解的赋形剂含量被最小化或者由制剂中排除。一种此等关键的赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮，其通常被用作流体床造粒中的粘合剂。如在此所公开的，炔雌醇对聚乙烯吡咯烷酮是敏感的，而且在制剂和组合物中显著量的炔雌醇发生分解，而无论炔雌醇是否为包合物的保护形式。例如，包含聚乙烯吡咯烷酮并如US 5,798,338之实施例3所述通过流体床造粒法制备的组合物在炔雌醇方面具有差的稳定性。本发明的发明人发现在此等组合物中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，炔雌醇的含量相对于炔雌醇的初始含量减少了25％(见表1.4，实施例1，表A)。因此，本发明的一个方面所涉及的组合物/制剂中，具有相对高氧化电势的化合物的含量较少，所述氧化电势例如高于或者类似于聚乙烯吡咯烷酮的氧化电势。例如，本发明的组合物/制剂优选具有比US 5,798,338之实施例3的组合物更低含量的聚乙烯吡咯烷酮。更优选的是，本发明合适的实施方案涉及包含最多2重量％、优选最多1重量％、更优选最多0.5重量％、最优选最多0.2重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。另外，特别令人感兴趣的实施方案涉及基本上不包含聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。
单独或者协同地，在通过上述方法得到的组合物中，雌激素比包含聚乙烯吡咯烷酮并且通过直接压缩或者不合适的流化床造粒法制造的常规组合物中的雌激素更为稳定。由此提供的稳定组合物具有以下特征在40℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为90重量％。优选的是，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为92重量％，更优选为至少94重量％，还更优选为至少96重量％，并最优选为至少98重量％。
同样地，该组合物在更高的温度下也是稳定的，例如在60℃和75％相对湿度下，其中该组合物具有如下的稳定性在60℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后测量，雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％，优选至少为90重量％，更优选为至少92重量％，还更优选为至少94重量％，并最优选为至少96重量％。
更为重要的是，根据本发明的组合物与常规组合物相比在室温条件下更为稳定。因此，在此公开的组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月时具有更高的稳定性，其中所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为95重量％。优选的是，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为96重量％，更优选为至少97重量％，并最优选为至少98重量％。
本领域普通技术人员可以认识到，雌激素可以选自于以下组中炔雌醇(EE)、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇、以及结合雌激素，包括结合的马雌激素如硫酸雌酮、硫酸17β-雌二醇、硫酸17α-雌二醇、硫酸马烯雌酮、硫酸17β-二氢马烯雌酮、硫酸17α-二氢马烯雌酮、硫酸去氢马烯雌酮、硫酸17β-二氢去氢马烯雌酮、以及硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮或者它们的混合物。特别令人感兴趣的雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物，特别是炔雌醇(EE)、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇以及氨基磺酸雌二醇。最优选的是炔雌醇(EE)。
在雌激素是炔雌醇(EE)的优选实施方案中，一些分解产物是已知的。因此，不稳定的组合物，例如那些包含炔雌醇和环糊精之间的敏感性复合物并且通过所述常规造粒法制造的组合物，特别是在储存一段时间后，包括炔雌醇的分解产物。另外，因为在所述常规组合物中比本发明的组合物有更多的炔雌醇分解(见实施例2，表1.3)，该常规组合物有可能包含更多量的这些分解产物。
因此，根据本发明的一个实施方案具有如下的稳定性相对于炔雌醇的初始含量，炔雌醇的已知分解产物的摩尔总和产物最多为0.8％。因此，在雌激素为炔雌醇时，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月后，6-α-羟基-炔雌醇、6-β-羟基-炔雌醇、6-酮基-炔雌醇、Δ6，7-炔雌醇和Δ-9，11-炔雌醇的摩尔总和产物相对于炔雌醇的初始摩尔含量总共最多为0.8％。优选的是，在上述储存条件下，摩尔总和产物总共最多为0.7％，更优选为最多0.6％。
另外，所述稳定性为在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，6-α-羟基-炔雌醇、6-β-羟基-炔雌醇、6-酮基-炔雌醇、Δ6，7-炔雌醇和Δ-9，11-炔雌醇的摩尔总和产物相对于炔雌醇的初始摩尔含量总共最多为3％。优选的是，在上述储存条件下，摩尔总和产物总共最多为2％，更优选为最多0.6％。
如上所述，本发明的目的在于提供包含雌激素与环糊精之间的复合物的药物组合物/药物制剂，其中所述雌激素的稳定性与常规组合物/制剂相比显著提高。因此，为进一步提高稳定性或者确保根据本发明的实施方案的稳定性，本发明的组合物/制剂进一步包含抗氧剂。该抗氧剂既可包括在颗粒剂中，也可添加在组合物中作为其他的赋形剂。
环糊精可选自于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。环糊精可进行改性，使得大环的伯羟基或仲羟基或者这两种羟基的一部分或者全部被烷基化或酰基化。改性这些醇的方法对于本领域普通技术人员是己知的，而且在商业上有许多。因此，环糊精的部分或者全部羟基可被改性，使得环糊精被O-R基团或者O-C(O)-R基团取代，其中R是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳基或杂芳基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。其结果是，O-C(O)-R基团可以是乙酸酯。再者，也可使用通常使用的2-羟基乙基或者2-羟基丙基R来衍生环糊精。另外，环糊精醇可在大环的一个面上被全苄基化、全苯甲酰基化、或者苄基化或苯甲酰基化，或者其中仅1、2、3、4、5或6个羟基被苄基化或苯甲酰基化。自然地，环糊精醇可仅在大环的一个面上被全烷基化或全酰基化，如全甲基化或全乙酰基化，或者被烷基化或酰基化，如甲基化或乙酰基化，或者其中仅1、2、3、4、5或6个羟基被烷基化或酰基化，如甲基化或乙酰基化。雌激素-环糊精复合物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(如US 5,798,338)。
炔雌醇-β-环糊精复合物也可如下通过共沉淀得到将炔雌醇溶解在乙醇中，在45℃下将β-环糊精溶解在水中，将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中，所得悬浮液在20-25℃下、然后在2℃下搅拌数小时，然后分离并干燥结晶产物。
或者，炔雌醇-β-环糊精复合物可如下制得将炔雌醇溶解在丙酮中，在45℃下将β-环糊精溶解在水中，将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中，所得悬浮液在低于25℃的温度下搅拌数小时，然后分离并干燥结晶产物。
优选地，环糊精与雌激素之间的复合物可具有一定的亲脂性(疏水性)。因此，根据本发明的合适实施方案涉及以下的组合物/制剂，其中复合物在pH为7时的正辛醇/水分配系数是2-5、优选为3-4。进一步令人感兴趣的实施方案包括结晶形式的复合物。这样，在有限的方面中，本发明涉及雌激素与环糊精之间的结晶复合物。术语“结晶”涉及化合物之物理结构的各种改变，其中一部分化合物是无定形的。结晶化合物具有以下特征被水合化而且含有结晶水。最后，该复合物可用在此提供的实施例来限定，如在实施例12中公开的那些水合化复合物。另外，结晶复合物可包含部分游离的炔雌醇和游离的环糊精。
优选地，复合物包含β-环糊精或其衍生物，最优选的是包含β-环糊精。因此，在本发明特别优选的实施方案中，该方案是优选实施方案的组合，雌激素是炔雌醇，而环糊精是β-环糊精。
在本发明的其他实施方案中，组合物进一步包含一种或多种治疗活性剂。这样，在该实施方案中，组合物进一步包括孕激素。孕激素可选自于以下组中屈螺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、乙酸环丙孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯。但是，优选的孕激素是屈螺酮。
在其中治疗活性剂是屈螺酮的优选实施方案中，所述屈螺酮可任选被微粉化。在其中治疗活性物质是屈螺酮的优选实施方案中，所有或者基本上所有的所述屈螺酮是以与环糊精的复合物的形式存在。本领域普通技术人员可以理解到，屈螺酮-环糊精复合物的离解可导致环糊精复合化的屈螺酮以及未复合化(游离)的屈螺酮的混合物。与未复合化的屈螺酮相同，复合化的屈螺酮也可被微粉化。
因此，本发明的优选实施方案涉及以下的组合物/制剂，其中雌激素是炔雌醇，而一种或者多种治疗活性剂是屈螺酮。在此方面进一步令人感兴趣的实施方案是其中雌激素-环糊精复合物和屈螺酮都是微粉化的。
如上所述，组合物及制剂包含低剂量的活性剂，这样，根据本发明的典型实施方案中包含的雌激素的量相应于约0.002-2重量％的炔雌醇的治疗等价量。
在其他典型的实施方案中，组合物/制剂包含的雌激素——炔雌醇的量为0.002-2重量％。优选地，该量为约0.004-0.2重量％，更优选为约0.008-0.1重量％，最优选为约0.02-0.05重量％。
当考虑其中雌激素是炔雌醇、而环糊精是β-环糊精的优选实施方案中的环糊精的量时，炔雌醇相对于炔雌醇-β-环糊精复合物的量为约5-20重量％，优选为约8-15重量％，最优选为约9-13重量％。
另外，根据本发明可调节雌激素与环糊精的比例。因此，在合适的实施方案中，雌激素相对于环糊精的量使得雌激素与环糊精的摩尔比为约2∶1-1∶10，优选为约1∶1-1∶5，最优选为约1∶1-1∶3，如1∶1和1∶2。
在其中组合物进一步包含治疗活性化合物而且该化合物是屈螺酮的实施方案中，屈螺酮的量为约0.4-20重量％，优选为约0.8-10重量％，更优选为约1.5-5重量％。
本发明的再一个目的是提供在此描述并配制成单元剂量剂型、优选为片剂、胶囊或小药囊剂的组合物或制剂。
本发明之典型的实施方案涉及填充在明胶胶囊或小药囊中的颗粒、丸或者干燥压缩掺混物、或者压缩为片剂芯形式的组合物或制剂。在此情况下，本发明的组合物或制剂包含(重量％)(i)活性成分炔雌醇与β-环糊精的复合物，(ii)0-95重量％的填料，如乳糖、淀粉、纤维素和/或其他物质，(iii)0-15重量％的粘合剂，如淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精合剂和/或其他物质，(iv)0-5重量％的助滑剂，如胶体二氧化硅和/或其他物质，(v)0-15重量％的崩解剂，如淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和/或其他物质，(vi)0-5重量％的稳定剂/抗氧剂，如乙酸生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和/或其他物质，以及(vii)0-5重量％的润滑剂，如硬脂酸镁和/或其他物质。
在其中组合物/制剂进一步包括治疗活性混合物(如孕激素，优选屈螺酮)的实施方案中，典型的制剂可进一步包含0.1-15重量％的屈螺酮。
特别令人感兴趣的实施方案涉及包含以下物质的单元剂量剂型
*0.02是炔雌醇的浓度(没有考虑β-环糊精)。在β-环糊精包合物中炔雌醇的量为9.5-12.5％。**乳糖的量根据β-环糊精的量进行调整。
本发明的另一个方面涉及提高颗粒剂的药物组合物中雌激素的稳定性的方法，该组合物包含雌激素以及一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在所述雌激素和环糊精之间形成复合物，以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物和一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。
如本发明中所述，该稳定化方法产生的组合物比常规组合物更稳定。导致稳定性提高的重要特征至少部分地涉及造粒法以及适当地选择赋形剂。因此，提高稳定性的方法涉及适当地调节颗粒剂的相对湿度。最为重要的是，在20-40℃的温度下测定时，相对湿度不超过60％。优选地，在20-40℃的温度下测定时，相对湿度不超过55％，更优选不超过45％，最优选不超过40％。
在进一步的方面中，本发明涉及提高药物组合物中雌激素的稳定性的方法，该组合物包含雌激素以及一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在所述雌激素和环糊精之间形成复合物，以及(ii)添加赋形剂，该赋形剂的量应使氧化电势大于聚乙烯吡咯烷酮或者与聚乙烯吡咯烷酮类似的赋形剂的总量最小化。其目的是限制氧化电势大于聚乙烯吡咯烷酮或者与聚乙烯吡咯烷酮类似的赋形剂的量或者使这种赋形剂的量最小化。
因此，本发明的稳定化方法还涉及限制氧化电势大于或者类似于聚乙烯吡咯烷酮的赋形剂的含量，包括限制聚乙烯吡咯烷酮在组合物/制剂中的含量。这样，本发明令人感兴趣的实施方案涉及其中一种或多种赋形剂包含最多2重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。优选地，聚乙烯吡咯烷酮的量最多为1重量％，更优选最多为0.5重量％，最优选最多为0.2重量％。在非常优选的实施方案中，提高稳定性的方法涉及由药物组合物中排除聚乙烯吡咯烷酮。因此，稳定药物组合物中雌激素的方法涉及基本上不包含聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。
本发明的再一个目的是提供制备稳定且均匀的组合物和制剂的方法。合适的制备条件包括以下步骤制备造粒液体，在适合于造粒的设备中单独地加载活性成分以及一种或多种赋形剂，造粒并干燥。在优选的实施方案中，如此得到的颗粒具有最多60％的相对湿度。
因此，本发明涉及制造包含雌激素与环糊精之间的复合物的颗粒剂的方法，其中颗粒剂的制备包括以下步骤(i)在造粒机中加载复合物以及一种或多种赋形剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物以及一种或多种赋形剂上施加液体，使得所得颗粒的相对湿度不超过60％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。
该方法形成新型的组合物，与使用聚乙烯吡咯烷酮和/或其中相对湿度未进行适当调节的常规造粒法制造的组合物相比，本发明的组合物包含更少分解的雌激素以及更少的分解产物。
因此，在根据本发明的优选实施方案中，造粒条件的限制更为严格，以使颗粒剂的相对湿度不超过55％，优选不超过45％，最优选不超过40％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。另外，还限制聚乙烯吡咯烷酮的量。
如上所述，本发明的制剂包含低剂量的活性成分、特别是低剂量的炔雌醇-环糊精复合物。因此，关键的是实现均匀的制剂以及满足含量均匀性的要求。这样，在制造包含低剂量的活性成分的组合物/制剂时，所要考虑的重要问题是颗粒剂的均匀性。常规的方法是在制造低剂量制剂时使用活性成分与赋形剂如乳糖的预混物。该预混物正常情况下是在单独的混合步骤中制造的。然而，本发明的发明人所研制的制造低剂量制剂的方法不需要使用预先混合活性成分和适当的赋形剂的步骤。
因此，本发明之令人感兴趣的实施方案涉及如上所述的方法，其中复合物以及任选的其他一种或多种治疗活性剂以单独的形式提供，而不需要预先与赋形剂混合。在与此相关的其他实施方案中，在造粒机中进一步添加一种或多种治疗活性剂如屈螺酮。
如上所述，本发明之经过适当调整的方法可制造出均匀批次的颗粒剂。如果该方法进一步形成单元剂量剂型，如片剂，则可实现含量的均匀性。因此，在本发明之非常合适的实施方案中，多个批次的最终颗粒和/或最终单元剂量剂型符合含量均匀性的要求，在85-115％的范围内，优选在90-110％的范围内，更优选在95-105％的范围内。含量的均匀性是如下测定的随机取出10个颗粒剂样品或者随机由一批片剂中取出10片，测定每个样品或片剂中的雌激素含量，然后在每个雌激素含量的基础上最终计算出偏差系数。
在本发明中，低剂量是指组合物/制剂中所包含的复合物的量为约0.005-20重量％，优选为约0.01-2重量％，更优选为约0.05-1重量％，还更优选为约0.1-0.7重量％，最优选为约0.15-0.5重量％。
颗粒可用提供本发明之稳定且均匀的颗粒的任意设备制造。也就是说，可以使用适合得到相对湿度最多为60％的颗粒的任意设备，所述相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。然而，在优选的实施方案中，造粒条件是通过流化床造粒提供的。
本发明的另一个目的涉及在此以及实施例中所述的组合物在制备用于女性节育、激素替代疗法、或者治疗痤疮或PMDD(经前功能障碍紊乱)的药物中的应用。
本发明的化合物在激素替代疗法中的应用涉及女性绝经、绝经前和/或绝经后综合症。所述药物可根据本领域普通技术人员的常识配制成通常用于口服给药的制剂。
在优选的实施方案中，所述药物适合抑制女性的排卵。除能够抑制排卵外，发现本发明的组合物具有显著的抗雄激素作用，并因此可用于预防或治疗雄激素诱发的疾病，特别是痤疮。此等应用可不依赖于上述节育作用或者与该节育作用共同发生。另外，因为屈螺酮是醛甾酮拮抗剂，所以它具有利尿作用，而且因此适合于对抗炔雌醇的水储留性质。
如上所述，本发明的组合物在制备口服给药的药物中的应用优选包括含有炔雌醇与β-环糊精之间的复合物以及治疗活性剂的组合物的应用。最优选的是，该治疗活性剂是屈螺酮。在优选实施方案的组合中，对于每日剂量单元，炔雌醇的的剂量为0.015-0.04mg，特别是约0.015-0.03mg，而屈螺酮的剂量为约2.5-3.5mg，特别是约3mg。更具体而言，本发明的组合物中所包含的屈螺酮的量相应于约3.0-3.5mg的每日剂量，而炔雌醇的量相应于约0.015-0.03mg。
用于抑制排卵的药物可以是单相组合物，即、在整个至少21天的时间内每种活性成分的量保持恒定的制剂，或者一种或两种活性成分的量在至少21天的时间内是变化的，以产生多相制剂，例如在EP 148 724中公开的二或三相制剂。
在本发明涉及用于抑制排卵的药物的实施方案中，该药物在至少连续21天的每一天都给药，每日剂量单元包含2-4mg屈螺酮与约0.01-0.05mg炔雌醇的组合，然后在连续的7天或更少的天数中给药不包含活性成分的每日剂量单元，或者在7天或更少的天数中不给药剂量单元。
在进一步合适的实施方案中，连续21、22、23或24天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，然后，如果合适的话，连续7、6、5或4天给药不包含活性成分的每日剂量单元。再者，可连续28天或者连续30或31天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元。合适的是，所述药物的使用包括在至少连续21天的每一天中给药包含约2-4mg屈螺酮和0.01-0.05mg炔雌醇的每日剂量单元，然后在连续7天或者更少天数的每一天给药仅包含0.01-0.05mg炔雌醇的每日剂量单元。
在另外的方法中，可适当地连续21、22、23或24天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，然后如果合适的话，连续7、6、5或4天给药仅包含炔雌醇的每日剂量单元。在该方法的进一步实施方案中，可连续28天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，每天给药2-4次、优选2或3次，然后连续21天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，随后连续7天给药仅包含炔雌醇的每日剂量单元。
以下将通过实施例更进一步地描述本发明。
实施例简述实施例1公开了根据本发明的一些实施方案的药物产品以及本领域技术人员已知的药物产品。表1.3显示了在受控环境条件下固定长的时间后，与已知制剂相比在稳定性方面的性能。数据表明直接压缩粉末混合物使得环糊精复合物形式的炔雌醇具有良好的稳定性(产品D)。产品E是根据本发明不包含聚乙烯吡咯烷酮的。该产品也表明虽然是通过造粒法制得的，但炔雌醇仍具有良好的稳定性。然而，如果产品包含聚乙烯吡咯烷酮而且是根据US 5,798,338之实施例3制造的(片剂A)，则产品的稳定性较差。
实施例2说明了在制剂D和E中EE的稳定性，与其他制剂在分解产物方面进行比较，该分解产物是在受控环境条件下储存固定长的时间后由样品中分离出来的。
实施例3公开了本发明的一个实施方案的内容，其中组合物进一步包含屈螺酮。
实施例4描述了根据本发明的制剂的典型剂型的形态或者一些物理特性。
实施例5公开了制备片剂的典型方法。
实施例6描述了研究EE与CD之间的复合物的某些物理性质(即、离解速率常数)的方法。测定1∶1复合物的半衰期为155.8秒，并且测定离解常数为4.45×10-3s-1。
实施例7描述了研究EE与CD之间的复合物的平衡稳定常数(形成常数)的方法。发现1∶1复合物的稳定常数为9.5×10-4M-1。发现与游离的甾体相比，复合化的炔雌醇的溶解度得到提高。
实施例8描述了研究EE与CD之间的复合物在酸性介质中的平衡稳定常数(形成常数)的方法。公开了1∶1和1∶2复合物在酸性介质中的稳定常数。发现与游离的甾体相比，复合化的炔雌醇在酸性介质中的溶解度得到提高。
实施例9公开了测定EE-CD复合物在含水介质中的酸离解常数(pKa)的方法，该酸离解常数约为10.51，与之相比，游离甾体的pKa约为10.25。
实施例10描述了测定EE-CD复合物之正辛醇/水分配系数的方法及其对pH的依赖性。其Log P值在3.20-3.53的范围内。
实施例11讨论了炔雌醇-β-环糊精复合物是否能够以多固态形式存在，并讨论了可检测和区别这些形式的测试方法。
实施例12描述了EE-CD复合物的典型制备方法。实施例
·制备颗粒在流化床造粒机中引入乳糖、屈螺酮micro 15、炔雌醇-β-环糊精复合物micro和玉米淀粉(部分)。激活连续流化床，并施加造粒液体。检查颗粒料的相对湿度。如果需要，干燥颗粒料，直至相对湿度达到所希望的范围(30-45％)。
·制备片剂料在流化床造粒机中引入玉米淀粉(部分)和硬脂酸镁，然后混合。
·压缩片剂料在旋转压片机中进行，制成片剂芯。
·制备薄膜包衣悬浮液在纯水中悬浮滑石、氧化铁颜料红以及二氧化钛，然后均化该悬浮液。在纯水中溶解羟丙基甲基纤维素并同时搅拌。合并及均化所述混合物，然后检查产率。
·在合适的包衣锅中引入片剂芯，并温热。连续地在片剂芯上喷洒合适量的薄膜包衣悬浮液，并同时用温水干燥。抛光并检查重量的均匀性、崩解时间和产率。
在该研究中，用电导检测通过停流驰豫法测定1∶1复合物的离解速率。应用间接法，其是基于十二烷基硫酸钠(SDS)的竞争反应，该SDS也形成复合物。盐形式的SDS在水溶液中离解，并产生足够的电导率。当SD-阴离子结合β-环糊精时，所形成的复合物不易流动，同时水中的游离SD-离子以及溶液的电导率下降。游离DS-阴离子的电导率与复合阴离子的电导率的差异可用于通过带有电导率检测器的停流动态仪检测炔雌醇由包合复合物中的释放动力学。结果总结测定了炔雌醇-β-环糊精1∶1复合物的离解速率常数，为Kd＝4.45×10-3s-1。
在-级条件下，计算炔雌醇-β-环糊精1∶1复合物的离解半衰期，t1/2＝155.8秒(2.6分钟)。
用相溶解度法测定平衡稳当常数(形成常数)K11。对于K12，仅得到大概的估算值。结果总结在20℃的水溶液中用相溶解度图解法(PSD)得到以下数据。
1∶1复合物的稳当常数K11＝9.5×104M-1炔雌醇的溶解度SEE＝2.17×10-5mol/l(6.43×10-3g/l)1∶1复合物的溶解度S11＝1.92×10-3mol/l(2.75g/l)1∶2复合物的溶解度S12＝1.44×10-3mol/l(3.7g/l)
1∶1复合物的稳当常数K11＝1.56×104M-11∶2复合物的总稳定常数(＝K11·K12)K*12＝约1.6×104M-1炔雌醇的溶解度SEE＝1.68×10-4mol/l(0.05g/l)1∶1复合物的溶解度S11＝2×10-3mol/l(2.9g/l)1∶2复合物的溶解度S12＝5×10-4mol/l(1.3g/l)实施例9EE-β-CD复合物在水溶液中的离解常数测量EE-β-CD复合物在含水介质中的酸离解常数。背景药物炔雌醇-β-环糊精复合物是包含1个炔雌醇分子和2个β-环糊精分子的包合复合物。在水溶液中，炔雌醇-β-环糊精复合物根据物质动态平衡离解为两个成分。为限制炔雌醇-β-环糊精复合物的离解，在测量中使用包含约300倍(0.0114mol)过量于炔雌醇的β-环糊精的水溶液。按照Environmental Assessment Technical Handbook中的指南使用光度滴定法测量pKa。结果总结在20℃下测定炔雌醇-β-环糊精复合物的酸离解常数pKa＝10.51±0.03。
为进行比较，炔雌醇在没有β-环糊精时的pKa为10.25±0.04。
炔雌醇-β-环糊精复合物的主要形式是包含各种量的水的水合物。水含量的不同是由于游离环糊精及其包含化合物(复合物或包合物)的本身性质、至少部分的水合水与环境气氛的平衡。在储存时，达到平衡的水含量，其取决于温度、压力和相对湿度。水合水可非常容易地由晶格中丢失。在更为严酷的干燥条件下，可除去所有的结晶水，但是所得的物质是极易吸湿的，而且因此与药物不相关。这也适用于完全水饱和的水合物，其仅在母液存在时或者在97％以上的相对湿度条件下稳定。因此，任何对于固态形式的炔雌醇-β-环糊精复合物的讨论都集中在具有中等水含量的水合物的特征范围，其上限是水饱和的。
水合水是晶格的一部分，因而水含量的变化与晶格的变化相关。这已被不同批次具有不同水含量的包合物的X射线粉末图形的差异所证实。根据这些图形，可区分四种不同的类型。类型I的批次包含低于1％的水。在类型II和III的批次中，分别发现4-10％的水和8-15％的水。但是，在两个相邻的类型之间没有明显的分界线。在吸着水或脱水期间，由于溶涨或收缩，衍射峰的位置逐渐发生变化。用差热分析法结合热重量分析法对四个类型进行了研究，表明在25-170℃之间发生脱水作用。
通过调节环境的湿度条件，不同的形式可容易且可逆地相互转换。这种性质表明结构框架具有相当大的刚性，也就是不会允许在水合或脱水的过程中固体的β-环糊精/炔雌醇构建块的基本设置发生大的变化。实施例12制备炔雌醇-β-环糊精复合物通过如下的共沉淀法得到炔雌醇-β-环糊精复合物方法1(P1)将炔雌醇溶解在乙醇中。在45℃下将β-环糊精溶解在水中。将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中。所得悬浮液在20-25℃下搅拌数小时，然后再于2℃下搅拌数小时。通过本文所述方法分离并干燥结晶产物。
方法2(P2)将炔雌醇溶解在丙酮中。在45℃下将β-环糊精溶解在水中。将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中。所得悬浮液在低于25℃的温度下搅拌数小时。最后，通过本文所述的方法分离并干燥结晶产物。
称重，然后通过在玛瑙研钵中研磨进行均匀化，由此可制备β-环糊精与炔雌醇的机械混合物。表12.1a复合物的结晶产物
表12.1b复合物的结晶产物
5由起始物的水含量以及所观察到的质量变化而计算的
权利要求
1.一种包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂，其中该制剂为颗粒剂，所述颗粒剂具有最高60％的相对湿度，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
2.如权利要求1所述的制剂，其中在20-40℃之间的温度下测定，所述颗粒剂的相对湿度最高为55％，优选最高为45％，最优选为最高40％。
3.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物。
4.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物。
5.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素是炔雌醇。
6.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述环糊精选自于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。
7.如权利要求6所述的制剂，其中所述环糊精是β-环糊精或其衍生物。
8.如任一前述权利要求所述的制剂，其包含最多2重量％的聚乙烯吡咯烷酮，优选最多1重量％，更优选最多0.5重量％，最优选最多0.2重量％。
9.如任一前述权利要求所述的制剂，其进一步包括一种或多种治疗活性剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述治疗活性剂是孕激素。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述孕激素选自于以下组中屈螺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、乙酸环丙孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯，优选为屈螺酮。
12.如权利要求11所述的制剂，其中所述孕激素是屈螺酮。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述屈螺酮是微粉化的。
14.如权利要求11-13之一所述的制剂，其中所述雌激素是炔雌醇，而所述一种或多种治疗活性剂是屈螺酮。
15.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述复合物是微粉化的。
16.如任一前述权利要求所述的制剂，其进一步包含抗氧剂。
17.如任一前述权利要求所述的制剂，其中雌激素与环糊精的摩尔比为2∶1-1∶10之间，优选为1∶1-1∶5，最优选为1∶1-1∶3，如1∶1和1∶2。
18.一种组合物，其包括(i)雌激素与环糊精之间的复合物，以及(ii)一种或多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。
19.如权利要求18所述的组合物，其中雌激素与环糊精之间的所述复合物配制成如权利要求1-17之一所述的制剂。
20.如权利要求18和19之一所述的组合物，其中雌激素的量相应于0.002-2重量％的炔雌醇的治疗等价量。
21.如权利要求18-20之一所述的组合物，其中雌激素的量为0.002-2重量％，优选为0.004-0.2重量％，更优选为0.008-0.1重量％，最优选为0.02-0.05重量％。
22.如权利要求18-21之一所述的组合物，其中雌激素是炔雌醇，而环糊精是β-环糊精，炔雌醇相对于炔雌醇-β-环糊精复合物的量为5-20重量％，优选为8-15重量％，最优选为9-13重量％。
23.如权利要求18-22之一所述的组合物，其中进一步包含的治疗剂是屈螺酮，该屈螺酮的量为0.4-20重量％，优选为0.8-10重量％，更优选为1.5-5重量％。
24.如权利要求18-23之一所述的组合物在制备女性节育用的药物中的应用。
25.如权利要求18-23之一所述的组合物在制备女性激素替代疗法用的药物中的应用。
26.一种提高颗粒剂型的药物组合物中雌激素稳定性的方法，该组合物包含雌激素和一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在雌激素和环糊精之间形成复合物；以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物及一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮，该聚乙烯吡咯烷酮的量为最多2重量％，优选为最多1重量％，更优选为最多0.5重量％，最优选为最多0.2重量％。
28.一种制造包含雌激素与环糊精之复合物的颗粒剂的方法，其中造粒过程包括以下步骤(i)在造粒机中加载所述复合物、一种或多种赋形剂以及任选的一种或多种治疗活性剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物及一种或多种赋形剂上施加液体，以得到相对湿度不超过60％的颗粒，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述复合物以及任选进一步包含的一种或多种治疗活性剂以单独成分的形式提供，没有与赋形剂预先混合。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中在20-40℃之间的温度下测定，所述颗粒剂的相对湿度不超过55％，优选不超过45％，最优选不超过40％。
全文摘要
本发明涉及包含低剂量之雌激素与环糊精之间的敏感性复合物的药物组合物，该组合物具有更高的稳定性。在具体的实施方案中，该组合物包含炔雌醇与β－环糊精之间的复合物且为颗粒剂。在另一个实施方案中，该组合物包含有限量的聚乙烯吡咯烷酮，因为发现该赋形剂使炔雌醇分解。另外，本发明涉及用于提高组合物中雌激素的稳定性的方法以及制造此等稳定组合物的方法。实质上，颗粒剂是在小心控制相对湿度的条件下制造的。
文档编号A61K31/57GK1482921SQ01821088
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月20日 优先权日2000年12月20日
发明者托马斯·巴肯斯费尔德, 托马斯 巴肯斯费尔德, 冈 黑尔, 沃尔夫冈·黑尔, 利普, 拉尔夫·利普 申请人:舍林股份公司
技术领域：
本发明涉及包含环糊精-雌激素复合物的药物组合物及制剂，该复合物能够付与雌激素非常高的化学稳定性。本发明可提高环糊精-雌激素复合物的物理稳定性以及诸如炔雌醇的雌激素在储存时的化学稳定性。
背景技术：
在常规药物产品中，诸如炔雌醇的分解对于产品储存期而言是最为关键的问题之一。雌激素的稳定化可通过以下方法来实现产品包装在密封的容器中，或者如本发明更为有效的是实际稳定药物产品。
包含天然或者合成衍生的性激素的药物产品通常由低剂量的这些活性成分组成。如果每单个剂量所需的活性成分量很小，通常在0.1-500μg范围之内，则很难制造具有可靠恒定量的活性成分的单元剂量制剂，即、在一批或者多批次之间没有波动。因此，有可能不能满足卫生部门所制定的含量均匀性的要求。
另外，这些少量活性成分的分解可进一步导致活性成分在低剂量制剂中的波动。
通常情况下，这些包含不稳定活性成分的低剂量制剂在制备、储存以及使用上都会产生一些问题，而且还需要提供稳定此等制剂的方法。
雌激素与环糊精形成复合物已被广泛使用，以提高稳定性、溶解度或生物利用度。例如，EP 0 349 091公开了包含17-β-雌二醇与二甲基-β-环糊精之间的复合物的组合物，可用于提高鼻腔给药。Fridriksdottir等人(Die Pharmazie，第51卷，1996，39-42页)描述了环糊精与17-β-雌二醇之间的复合物，可用于提高在水溶液中的溶解度，并改善舌下给药。提高溶解度也是US 4,596,795所关注的问题，该专利涉及α-、β-和γ-环糊精以及它们的衍生物与睾酮、孕酮和雌二醇之间的复合物。US 4,383,992公开了通过使甾体化合物如雌激素与β-环糊精形成复合物而形成水溶性包含化合物。
另外，US 5,798,338公开了通过在β-环糊精与17-α-炔雌醇之间形成包合物(复合物)，降低了17-α-炔雌醇的氧化分解。
然而，虽然雌激素与环糊精形成复合物可解决有关溶解度、生物利用度和稳定性的关键问题，但在活性成分如雌激素与环糊精的复合物适合用于药物产品之前仍有需要解决的问题。也就是说，复合物易于离解为游离雌激素和环糊精，特别是在与水接触时。环糊精-雌激素复合物缺乏物理稳定性使得在制造过程、特别是在造粒过程中例如由于接触含水介质在组合物中出现显著量的游离雌激素。其结果是，组合物的寿命有可能由于游离雌激素的分解而减少。
再者，由于环糊精-雌激素复合物缺乏物理稳定性，而且游离雌激素缺乏化学稳定性，通过使雌激素与环糊精形成复合物来实现生物利用度的提高也没有实现。
为稳定包含环糊精与雌激素之间的复合物的组合物，已进行了多种努力。例如，组合物可通过稳定复合物本身来稳定。因此，US 4,727,064试图通过使用无定形的复合物来稳定该复合物。另外，如Loftsson等人(Int.J.Pharmaceutics，第110卷，1994，169-177页)所述，在复合化时于反应介质中添加聚合物，由此可稳定复合物并增加复合物的溶解度。EP 0579435也公开了在雌二醇与环糊精之间的复合物，其中在反应介质中添加聚合物增加了复合物的稳定性。
如WO 00/21570所述，在组合物的制造过程中避免造粒步骤也可稳定组合物。
在本领域中仍需要提供一种制备环糊精与雌激素之间物理稳定的复合物以及组合物的方法，该组合物能够提高复合物以及游离雌激素的稳定性。在本领域中还需要含有物理稳定的环糊精-雌激素复合物的颗粒制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含雌激素的、稳定且均匀的药物组合物，其中雌激素的稳定性与包含复合雌激素或者环糊精与雌激素之间所形成的敏感性复合物的常规产品相比得到显著提高。在常规产品中，诸如炔雌醇的雌激素的分解在产品储存期方面是最为关键的问题之一。
非常令人惊奇地发现，通过使雌激素与环糊精形成复合物、明智地选择赋形剂和/或适当地改变制造过程，可得到雌激素具有更高稳定性的产品。因此，包含雌激素的产品的保存期得到提高。
因此，本发明的一个重要方面涉及包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂和组合物，它们尽管是通过造粒而制成的，但仍然是稳定的。也就是说，本发明在第一个方面中涉及包含雌激素与环糊精之间形成的复合物的制剂，其中该制剂是颗粒剂，该颗粒剂具有最大60％的相对湿度，这是在20-40℃之间的温度下测定的。
在另一个方面中，本发明涉及包含以下成分的组合物(i)雌激素与环糊精之间的复合物；以及(ii)一种或者多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。在一个合适的实施方案中，该组合物包括含有所述复合物的颗粒制剂。在进一步合适的实施方案中，该组合物被直接压制成片剂或者等价的单元剂量剂型。
这样，与以前的发现相反，可得到颗粒剂型的包含雌激素-环糊精复合物的稳定组合物。
本发明的组合物可用作药物。因此，本发明的另一个方面是在此所述的组合物在制备用于女性节育、激素替代疗法、或者治疗痤疮或PMDD(经前功能障碍紊乱)的药物中的应用。
在更广泛的意义上，本发明涉及提高颗粒剂型的药物组合物中雌激素稳定性的方法，该组合物包含雌激素-环糊精复合物和一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在雌激素和环糊精之间形成复合物；以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物及一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。
最后，本发明涉及制造包含雌激素与环糊精之复合物的颗粒剂型的组合物的方法，其中造粒过程包括以下步骤(i)在造粒机中加载所述复合物、一种或多种赋形剂以及任选的一种或多种治疗活性剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物及一种或多种赋形剂上施加液体，以得到相对湿度不超过60％的颗粒，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
具体实施例方式
术语“复合物”是指在雌激素与环糊精之间的复合物，其中所述雌激素的分子至少部分地嵌入在环糊精分子的空穴中。另外，一个雌激素的分子可至少部分地嵌入在多个环糊精分子的空穴中，而且单个雌激素分子的两个部分可分别嵌入在一个环糊精分子中，使得环糊精与雌激素为2∶1。因此，复合物可定义为雌激素与环糊精之间的包含化合物(包合物)。类似地，复合物可包括至少部分地嵌入在一个或多个环糊精分子中的一个以上的雌激素分子，其中例如2个雌激素分子至少部分地嵌入单个环糊精分子中，使得环糊精与雌激素为1∶2。当然存在其中一个雌激素分子与一个或多个环糊精分子复合的复合物，例如1个雌激素分子与2个环糊精分子或3个环糊精分子复合。典型地，如本发明所制备的炔雌醇-β-环糊精复合物优选是其中一个炔雌醇分子与两个β-环糊精分子之间形成的复合物。
术语“炔雌醇-β-环糊精复合物”或者“EE-β-CD”是指炔雌醇与β-环糊精任意比例的复合物。
术语“颗粒剂”涉及粉末剂，其中粉末的粒径在用液体处理或者压缩时增加。所述液体可以是任何种类的含水或有机溶剂或者它们的混合物，并任选进一步包含粘合剂如淀粉。因此，“颗粒剂”更广泛地包括颗粒、丸剂以及压缩粉末或者通过造粒、成丸或者粉末压缩法所形成的任何颗粒，其中平均粒径至少为约100μm。
术语“环糊精”是指环糊精或其衍生物以及各种环糊精的混合物、各种环糊精衍生物的混合物、各种环糊精与其衍生物的混合物。环糊精进一步根据本发明来定义。
在本发明的发明人研制的产品中，通过组合的方法实现了雌激素稳定性的显著提高。一种方法是通过形成环糊精复合物来保护雌激素。另一种方法是适当地改变造粒法，使得在颗粒剂的制造过程中限制了例如复合物离解为游离的雌激素和环糊精。本发明的发明人所提供的数据表明，炔雌醇与β-环糊精之间的复合物在接触水时具有非常差的稳定性。实际上，如果所述复合物溶解在水中，约50％的复合物在3分钟内离解为游离的炔雌醇和环糊精(见实施例6)。因此，不希望囿于任何理论的限制，本发明产品的稳定性至少部分地通过限制制造过程中复合物离解为游离的雌激素而得到改善，并由此限制了最终产品中的游离雌激素的含量。
因此，在第一个方面中，本发明涉及包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂，其中该制剂为颗粒剂，所述颗粒剂具有最高60％的相对湿度，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。优选地，在20-40℃之间的温度下测定，该相对湿度最高为55％，优选最高为45％，最优选为最高40％。
如上所述，根据本发明的稳定产品包含雌激素与环糊精之间的敏感性复合物。因此，在第二方面中，本发明涉及包括以下成分的组合物(i)雌激素与环糊精之间的复合物，以及(ii)一种或多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。雌激素的初始含量应理解为在制造最终制剂时组合物中所包含的雌激素的重量。
在一个实施方案中，所述组合物为通过直接压缩组合物而制造的片剂。该组合物优选包括限制含量的如下进一步说明的聚乙烯吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，雌激素与环糊精之间的复合物配制为在此所述的颗粒剂。
在优选的实施方案中，该组合物的稳定性为，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为90重量％，更优选至少为95重量％，最优选为至少97重量％，例如至少为98重量％。
另一个提高此等制剂和组合物中雌激素的稳定性的方法包括适当地选择赋形剂，使得能够诱发炔雌醇分解的赋形剂含量被最小化或者由制剂中排除。一种此等关键的赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮，其通常被用作流体床造粒中的粘合剂。如在此所公开的，炔雌醇对聚乙烯吡咯烷酮是敏感的，而且在制剂和组合物中显著量的炔雌醇发生分解，而无论炔雌醇是否为包合物的保护形式。例如，包含聚乙烯吡咯烷酮并如US 5,798,338之实施例3所述通过流体床造粒法制备的组合物在炔雌醇方面具有差的稳定性。本发明的发明人发现在此等组合物中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，炔雌醇的含量相对于炔雌醇的初始含量减少了25％(见表1.4，实施例1，表A)。因此，本发明的一个方面所涉及的组合物/制剂中，具有相对高氧化电势的化合物的含量较少，所述氧化电势例如高于或者类似于聚乙烯吡咯烷酮的氧化电势。例如，本发明的组合物/制剂优选具有比US 5,798,338之实施例3的组合物更低含量的聚乙烯吡咯烷酮。更优选的是，本发明合适的实施方案涉及包含最多2重量％、优选最多1重量％、更优选最多0.5重量％、最优选最多0.2重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。另外，特别令人感兴趣的实施方案涉及基本上不包含聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。
单独或者协同地，在通过上述方法得到的组合物中，雌激素比包含聚乙烯吡咯烷酮并且通过直接压缩或者不合适的流化床造粒法制造的常规组合物中的雌激素更为稳定。由此提供的稳定组合物具有以下特征在40℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为90重量％。优选的是，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为92重量％，更优选为至少94重量％，还更优选为至少96重量％，并最优选为至少98重量％。
同样地，该组合物在更高的温度下也是稳定的，例如在60℃和75％相对湿度下，其中该组合物具有如下的稳定性在60℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后测量，雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％，优选至少为90重量％，更优选为至少92重量％，还更优选为至少94重量％，并最优选为至少96重量％。
更为重要的是，根据本发明的组合物与常规组合物相比在室温条件下更为稳定。因此，在此公开的组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月时具有更高的稳定性，其中所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为95重量％。优选的是，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为96重量％，更优选为至少97重量％，并最优选为至少98重量％。
本领域普通技术人员可以认识到，雌激素可以选自于以下组中炔雌醇(EE)、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇、以及结合雌激素，包括结合的马雌激素如硫酸雌酮、硫酸17β-雌二醇、硫酸17α-雌二醇、硫酸马烯雌酮、硫酸17β-二氢马烯雌酮、硫酸17α-二氢马烯雌酮、硫酸去氢马烯雌酮、硫酸17β-二氢去氢马烯雌酮、以及硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮或者它们的混合物。特别令人感兴趣的雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物，特别是炔雌醇(EE)、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇以及氨基磺酸雌二醇。最优选的是炔雌醇(EE)。
在雌激素是炔雌醇(EE)的优选实施方案中，一些分解产物是已知的。因此，不稳定的组合物，例如那些包含炔雌醇和环糊精之间的敏感性复合物并且通过所述常规造粒法制造的组合物，特别是在储存一段时间后，包括炔雌醇的分解产物。另外，因为在所述常规组合物中比本发明的组合物有更多的炔雌醇分解(见实施例2，表1.3)，该常规组合物有可能包含更多量的这些分解产物。
因此，根据本发明的一个实施方案具有如下的稳定性相对于炔雌醇的初始含量，炔雌醇的已知分解产物的摩尔总和产物最多为0.8％。因此，在雌激素为炔雌醇时，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月后，6-α-羟基-炔雌醇、6-β-羟基-炔雌醇、6-酮基-炔雌醇、Δ6，7-炔雌醇和Δ-9，11-炔雌醇的摩尔总和产物相对于炔雌醇的初始摩尔含量总共最多为0.8％。优选的是，在上述储存条件下，摩尔总和产物总共最多为0.7％，更优选为最多0.6％。
另外，所述稳定性为在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，6-α-羟基-炔雌醇、6-β-羟基-炔雌醇、6-酮基-炔雌醇、Δ6，7-炔雌醇和Δ-9，11-炔雌醇的摩尔总和产物相对于炔雌醇的初始摩尔含量总共最多为3％。优选的是，在上述储存条件下，摩尔总和产物总共最多为2％，更优选为最多0.6％。
如上所述，本发明的目的在于提供包含雌激素与环糊精之间的复合物的药物组合物/药物制剂，其中所述雌激素的稳定性与常规组合物/制剂相比显著提高。因此，为进一步提高稳定性或者确保根据本发明的实施方案的稳定性，本发明的组合物/制剂进一步包含抗氧剂。该抗氧剂既可包括在颗粒剂中，也可添加在组合物中作为其他的赋形剂。
环糊精可选自于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。环糊精可进行改性，使得大环的伯羟基或仲羟基或者这两种羟基的一部分或者全部被烷基化或酰基化。改性这些醇的方法对于本领域普通技术人员是己知的，而且在商业上有许多。因此，环糊精的部分或者全部羟基可被改性，使得环糊精被O-R基团或者O-C(O)-R基团取代，其中R是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳基或杂芳基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。其结果是，O-C(O)-R基团可以是乙酸酯。再者，也可使用通常使用的2-羟基乙基或者2-羟基丙基R来衍生环糊精。另外，环糊精醇可在大环的一个面上被全苄基化、全苯甲酰基化、或者苄基化或苯甲酰基化，或者其中仅1、2、3、4、5或6个羟基被苄基化或苯甲酰基化。自然地，环糊精醇可仅在大环的一个面上被全烷基化或全酰基化，如全甲基化或全乙酰基化，或者被烷基化或酰基化，如甲基化或乙酰基化，或者其中仅1、2、3、4、5或6个羟基被烷基化或酰基化，如甲基化或乙酰基化。雌激素-环糊精复合物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(如US 5,798,338)。
炔雌醇-β-环糊精复合物也可如下通过共沉淀得到将炔雌醇溶解在乙醇中，在45℃下将β-环糊精溶解在水中，将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中，所得悬浮液在20-25℃下、然后在2℃下搅拌数小时，然后分离并干燥结晶产物。
或者，炔雌醇-β-环糊精复合物可如下制得将炔雌醇溶解在丙酮中，在45℃下将β-环糊精溶解在水中，将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中，所得悬浮液在低于25℃的温度下搅拌数小时，然后分离并干燥结晶产物。
优选地，环糊精与雌激素之间的复合物可具有一定的亲脂性(疏水性)。因此，根据本发明的合适实施方案涉及以下的组合物/制剂，其中复合物在pH为7时的正辛醇/水分配系数是2-5、优选为3-4。进一步令人感兴趣的实施方案包括结晶形式的复合物。这样，在有限的方面中，本发明涉及雌激素与环糊精之间的结晶复合物。术语“结晶”涉及化合物之物理结构的各种改变，其中一部分化合物是无定形的。结晶化合物具有以下特征被水合化而且含有结晶水。最后，该复合物可用在此提供的实施例来限定，如在实施例12中公开的那些水合化复合物。另外，结晶复合物可包含部分游离的炔雌醇和游离的环糊精。
优选地，复合物包含β-环糊精或其衍生物，最优选的是包含β-环糊精。因此，在本发明特别优选的实施方案中，该方案是优选实施方案的组合，雌激素是炔雌醇，而环糊精是β-环糊精。
在本发明的其他实施方案中，组合物进一步包含一种或多种治疗活性剂。这样，在该实施方案中，组合物进一步包括孕激素。孕激素可选自于以下组中屈螺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、乙酸环丙孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯。但是，优选的孕激素是屈螺酮。
在其中治疗活性剂是屈螺酮的优选实施方案中，所述屈螺酮可任选被微粉化。在其中治疗活性物质是屈螺酮的优选实施方案中，所有或者基本上所有的所述屈螺酮是以与环糊精的复合物的形式存在。本领域普通技术人员可以理解到，屈螺酮-环糊精复合物的离解可导致环糊精复合化的屈螺酮以及未复合化(游离)的屈螺酮的混合物。与未复合化的屈螺酮相同，复合化的屈螺酮也可被微粉化。
因此，本发明的优选实施方案涉及以下的组合物/制剂，其中雌激素是炔雌醇，而一种或者多种治疗活性剂是屈螺酮。在此方面进一步令人感兴趣的实施方案是其中雌激素-环糊精复合物和屈螺酮都是微粉化的。
如上所述，组合物及制剂包含低剂量的活性剂，这样，根据本发明的典型实施方案中包含的雌激素的量相应于约0.002-2重量％的炔雌醇的治疗等价量。
在其他典型的实施方案中，组合物/制剂包含的雌激素——炔雌醇的量为0.002-2重量％。优选地，该量为约0.004-0.2重量％，更优选为约0.008-0.1重量％，最优选为约0.02-0.05重量％。
当考虑其中雌激素是炔雌醇、而环糊精是β-环糊精的优选实施方案中的环糊精的量时，炔雌醇相对于炔雌醇-β-环糊精复合物的量为约5-20重量％，优选为约8-15重量％，最优选为约9-13重量％。
另外，根据本发明可调节雌激素与环糊精的比例。因此，在合适的实施方案中，雌激素相对于环糊精的量使得雌激素与环糊精的摩尔比为约2∶1-1∶10，优选为约1∶1-1∶5，最优选为约1∶1-1∶3，如1∶1和1∶2。
在其中组合物进一步包含治疗活性化合物而且该化合物是屈螺酮的实施方案中，屈螺酮的量为约0.4-20重量％，优选为约0.8-10重量％，更优选为约1.5-5重量％。
本发明的再一个目的是提供在此描述并配制成单元剂量剂型、优选为片剂、胶囊或小药囊剂的组合物或制剂。
本发明之典型的实施方案涉及填充在明胶胶囊或小药囊中的颗粒、丸或者干燥压缩掺混物、或者压缩为片剂芯形式的组合物或制剂。在此情况下，本发明的组合物或制剂包含(重量％)(i)活性成分炔雌醇与β-环糊精的复合物，(ii)0-95重量％的填料，如乳糖、淀粉、纤维素和/或其他物质，(iii)0-15重量％的粘合剂，如淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精合剂和/或其他物质，(iv)0-5重量％的助滑剂，如胶体二氧化硅和/或其他物质，(v)0-15重量％的崩解剂，如淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和/或其他物质，(vi)0-5重量％的稳定剂/抗氧剂，如乙酸生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和/或其他物质，以及(vii)0-5重量％的润滑剂，如硬脂酸镁和/或其他物质。
在其中组合物/制剂进一步包括治疗活性混合物(如孕激素，优选屈螺酮)的实施方案中，典型的制剂可进一步包含0.1-15重量％的屈螺酮。
特别令人感兴趣的实施方案涉及包含以下物质的单元剂量剂型
*0.02是炔雌醇的浓度(没有考虑β-环糊精)。在β-环糊精包合物中炔雌醇的量为9.5-12.5％。**乳糖的量根据β-环糊精的量进行调整。
本发明的另一个方面涉及提高颗粒剂的药物组合物中雌激素的稳定性的方法，该组合物包含雌激素以及一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在所述雌激素和环糊精之间形成复合物，以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物和一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。
如本发明中所述，该稳定化方法产生的组合物比常规组合物更稳定。导致稳定性提高的重要特征至少部分地涉及造粒法以及适当地选择赋形剂。因此，提高稳定性的方法涉及适当地调节颗粒剂的相对湿度。最为重要的是，在20-40℃的温度下测定时，相对湿度不超过60％。优选地，在20-40℃的温度下测定时，相对湿度不超过55％，更优选不超过45％，最优选不超过40％。
在进一步的方面中，本发明涉及提高药物组合物中雌激素的稳定性的方法，该组合物包含雌激素以及一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在所述雌激素和环糊精之间形成复合物，以及(ii)添加赋形剂，该赋形剂的量应使氧化电势大于聚乙烯吡咯烷酮或者与聚乙烯吡咯烷酮类似的赋形剂的总量最小化。其目的是限制氧化电势大于聚乙烯吡咯烷酮或者与聚乙烯吡咯烷酮类似的赋形剂的量或者使这种赋形剂的量最小化。
因此，本发明的稳定化方法还涉及限制氧化电势大于或者类似于聚乙烯吡咯烷酮的赋形剂的含量，包括限制聚乙烯吡咯烷酮在组合物/制剂中的含量。这样，本发明令人感兴趣的实施方案涉及其中一种或多种赋形剂包含最多2重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。优选地，聚乙烯吡咯烷酮的量最多为1重量％，更优选最多为0.5重量％，最优选最多为0.2重量％。在非常优选的实施方案中，提高稳定性的方法涉及由药物组合物中排除聚乙烯吡咯烷酮。因此，稳定药物组合物中雌激素的方法涉及基本上不包含聚乙烯吡咯烷酮的组合物/制剂。
本发明的再一个目的是提供制备稳定且均匀的组合物和制剂的方法。合适的制备条件包括以下步骤制备造粒液体，在适合于造粒的设备中单独地加载活性成分以及一种或多种赋形剂，造粒并干燥。在优选的实施方案中，如此得到的颗粒具有最多60％的相对湿度。
因此，本发明涉及制造包含雌激素与环糊精之间的复合物的颗粒剂的方法，其中颗粒剂的制备包括以下步骤(i)在造粒机中加载复合物以及一种或多种赋形剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物以及一种或多种赋形剂上施加液体，使得所得颗粒的相对湿度不超过60％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。
该方法形成新型的组合物，与使用聚乙烯吡咯烷酮和/或其中相对湿度未进行适当调节的常规造粒法制造的组合物相比，本发明的组合物包含更少分解的雌激素以及更少的分解产物。
因此，在根据本发明的优选实施方案中，造粒条件的限制更为严格，以使颗粒剂的相对湿度不超过55％，优选不超过45％，最优选不超过40％，该湿度是在20-40℃的温度下测定的。另外，还限制聚乙烯吡咯烷酮的量。
如上所述，本发明的制剂包含低剂量的活性成分、特别是低剂量的炔雌醇-环糊精复合物。因此，关键的是实现均匀的制剂以及满足含量均匀性的要求。这样，在制造包含低剂量的活性成分的组合物/制剂时，所要考虑的重要问题是颗粒剂的均匀性。常规的方法是在制造低剂量制剂时使用活性成分与赋形剂如乳糖的预混物。该预混物正常情况下是在单独的混合步骤中制造的。然而，本发明的发明人所研制的制造低剂量制剂的方法不需要使用预先混合活性成分和适当的赋形剂的步骤。
因此，本发明之令人感兴趣的实施方案涉及如上所述的方法，其中复合物以及任选的其他一种或多种治疗活性剂以单独的形式提供，而不需要预先与赋形剂混合。在与此相关的其他实施方案中，在造粒机中进一步添加一种或多种治疗活性剂如屈螺酮。
如上所述，本发明之经过适当调整的方法可制造出均匀批次的颗粒剂。如果该方法进一步形成单元剂量剂型，如片剂，则可实现含量的均匀性。因此，在本发明之非常合适的实施方案中，多个批次的最终颗粒和/或最终单元剂量剂型符合含量均匀性的要求，在85-115％的范围内，优选在90-110％的范围内，更优选在95-105％的范围内。含量的均匀性是如下测定的随机取出10个颗粒剂样品或者随机由一批片剂中取出10片，测定每个样品或片剂中的雌激素含量，然后在每个雌激素含量的基础上最终计算出偏差系数。
在本发明中，低剂量是指组合物/制剂中所包含的复合物的量为约0.005-20重量％，优选为约0.01-2重量％，更优选为约0.05-1重量％，还更优选为约0.1-0.7重量％，最优选为约0.15-0.5重量％。
颗粒可用提供本发明之稳定且均匀的颗粒的任意设备制造。也就是说，可以使用适合得到相对湿度最多为60％的颗粒的任意设备，所述相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。然而，在优选的实施方案中，造粒条件是通过流化床造粒提供的。
本发明的另一个目的涉及在此以及实施例中所述的组合物在制备用于女性节育、激素替代疗法、或者治疗痤疮或PMDD(经前功能障碍紊乱)的药物中的应用。
本发明的化合物在激素替代疗法中的应用涉及女性绝经、绝经前和/或绝经后综合症。所述药物可根据本领域普通技术人员的常识配制成通常用于口服给药的制剂。
在优选的实施方案中，所述药物适合抑制女性的排卵。除能够抑制排卵外，发现本发明的组合物具有显著的抗雄激素作用，并因此可用于预防或治疗雄激素诱发的疾病，特别是痤疮。此等应用可不依赖于上述节育作用或者与该节育作用共同发生。另外，因为屈螺酮是醛甾酮拮抗剂，所以它具有利尿作用，而且因此适合于对抗炔雌醇的水储留性质。
如上所述，本发明的组合物在制备口服给药的药物中的应用优选包括含有炔雌醇与β-环糊精之间的复合物以及治疗活性剂的组合物的应用。最优选的是，该治疗活性剂是屈螺酮。在优选实施方案的组合中，对于每日剂量单元，炔雌醇的的剂量为0.015-0.04mg，特别是约0.015-0.03mg，而屈螺酮的剂量为约2.5-3.5mg，特别是约3mg。更具体而言，本发明的组合物中所包含的屈螺酮的量相应于约3.0-3.5mg的每日剂量，而炔雌醇的量相应于约0.015-0.03mg。
用于抑制排卵的药物可以是单相组合物，即、在整个至少21天的时间内每种活性成分的量保持恒定的制剂，或者一种或两种活性成分的量在至少21天的时间内是变化的，以产生多相制剂，例如在EP 148 724中公开的二或三相制剂。
在本发明涉及用于抑制排卵的药物的实施方案中，该药物在至少连续21天的每一天都给药，每日剂量单元包含2-4mg屈螺酮与约0.01-0.05mg炔雌醇的组合，然后在连续的7天或更少的天数中给药不包含活性成分的每日剂量单元，或者在7天或更少的天数中不给药剂量单元。
在进一步合适的实施方案中，连续21、22、23或24天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，然后，如果合适的话，连续7、6、5或4天给药不包含活性成分的每日剂量单元。再者，可连续28天或者连续30或31天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元。合适的是，所述药物的使用包括在至少连续21天的每一天中给药包含约2-4mg屈螺酮和0.01-0.05mg炔雌醇的每日剂量单元，然后在连续7天或者更少天数的每一天给药仅包含0.01-0.05mg炔雌醇的每日剂量单元。
在另外的方法中，可适当地连续21、22、23或24天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，然后如果合适的话，连续7、6、5或4天给药仅包含炔雌醇的每日剂量单元。在该方法的进一步实施方案中，可连续28天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，每天给药2-4次、优选2或3次，然后连续21天给药包含屈螺酮与炔雌醇之组合的每日剂量单元，随后连续7天给药仅包含炔雌醇的每日剂量单元。
以下将通过实施例更进一步地描述本发明。
实施例简述实施例1公开了根据本发明的一些实施方案的药物产品以及本领域技术人员已知的药物产品。表1.3显示了在受控环境条件下固定长的时间后，与已知制剂相比在稳定性方面的性能。数据表明直接压缩粉末混合物使得环糊精复合物形式的炔雌醇具有良好的稳定性(产品D)。产品E是根据本发明不包含聚乙烯吡咯烷酮的。该产品也表明虽然是通过造粒法制得的，但炔雌醇仍具有良好的稳定性。然而，如果产品包含聚乙烯吡咯烷酮而且是根据US 5,798,338之实施例3制造的(片剂A)，则产品的稳定性较差。
实施例2说明了在制剂D和E中EE的稳定性，与其他制剂在分解产物方面进行比较，该分解产物是在受控环境条件下储存固定长的时间后由样品中分离出来的。
实施例3公开了本发明的一个实施方案的内容，其中组合物进一步包含屈螺酮。
实施例4描述了根据本发明的制剂的典型剂型的形态或者一些物理特性。
实施例5公开了制备片剂的典型方法。
实施例6描述了研究EE与CD之间的复合物的某些物理性质(即、离解速率常数)的方法。测定1∶1复合物的半衰期为155.8秒，并且测定离解常数为4.45×10-3s-1。
实施例7描述了研究EE与CD之间的复合物的平衡稳定常数(形成常数)的方法。发现1∶1复合物的稳定常数为9.5×10-4M-1。发现与游离的甾体相比，复合化的炔雌醇的溶解度得到提高。
实施例8描述了研究EE与CD之间的复合物在酸性介质中的平衡稳定常数(形成常数)的方法。公开了1∶1和1∶2复合物在酸性介质中的稳定常数。发现与游离的甾体相比，复合化的炔雌醇在酸性介质中的溶解度得到提高。
实施例9公开了测定EE-CD复合物在含水介质中的酸离解常数(pKa)的方法，该酸离解常数约为10.51，与之相比，游离甾体的pKa约为10.25。
实施例10描述了测定EE-CD复合物之正辛醇/水分配系数的方法及其对pH的依赖性。其Log P值在3.20-3.53的范围内。
实施例11讨论了炔雌醇-β-环糊精复合物是否能够以多固态形式存在，并讨论了可检测和区别这些形式的测试方法。
实施例12描述了EE-CD复合物的典型制备方法。实施例
·制备颗粒在流化床造粒机中引入乳糖、屈螺酮micro 15、炔雌醇-β-环糊精复合物micro和玉米淀粉(部分)。激活连续流化床，并施加造粒液体。检查颗粒料的相对湿度。如果需要，干燥颗粒料，直至相对湿度达到所希望的范围(30-45％)。
·制备片剂料在流化床造粒机中引入玉米淀粉(部分)和硬脂酸镁，然后混合。
·压缩片剂料在旋转压片机中进行，制成片剂芯。
·制备薄膜包衣悬浮液在纯水中悬浮滑石、氧化铁颜料红以及二氧化钛，然后均化该悬浮液。在纯水中溶解羟丙基甲基纤维素并同时搅拌。合并及均化所述混合物，然后检查产率。
·在合适的包衣锅中引入片剂芯，并温热。连续地在片剂芯上喷洒合适量的薄膜包衣悬浮液，并同时用温水干燥。抛光并检查重量的均匀性、崩解时间和产率。
在该研究中，用电导检测通过停流驰豫法测定1∶1复合物的离解速率。应用间接法，其是基于十二烷基硫酸钠(SDS)的竞争反应，该SDS也形成复合物。盐形式的SDS在水溶液中离解，并产生足够的电导率。当SD-阴离子结合β-环糊精时，所形成的复合物不易流动，同时水中的游离SD-离子以及溶液的电导率下降。游离DS-阴离子的电导率与复合阴离子的电导率的差异可用于通过带有电导率检测器的停流动态仪检测炔雌醇由包合复合物中的释放动力学。结果总结测定了炔雌醇-β-环糊精1∶1复合物的离解速率常数，为Kd＝4.45×10-3s-1。
在-级条件下，计算炔雌醇-β-环糊精1∶1复合物的离解半衰期，t1/2＝155.8秒(2.6分钟)。
用相溶解度法测定平衡稳当常数(形成常数)K11。对于K12，仅得到大概的估算值。结果总结在20℃的水溶液中用相溶解度图解法(PSD)得到以下数据。
1∶1复合物的稳当常数K11＝9.5×104M-1炔雌醇的溶解度SEE＝2.17×10-5mol/l(6.43×10-3g/l)1∶1复合物的溶解度S11＝1.92×10-3mol/l(2.75g/l)1∶2复合物的溶解度S12＝1.44×10-3mol/l(3.7g/l)
1∶1复合物的稳当常数K11＝1.56×104M-11∶2复合物的总稳定常数(＝K11·K12)K*12＝约1.6×104M-1炔雌醇的溶解度SEE＝1.68×10-4mol/l(0.05g/l)1∶1复合物的溶解度S11＝2×10-3mol/l(2.9g/l)1∶2复合物的溶解度S12＝5×10-4mol/l(1.3g/l)实施例9EE-β-CD复合物在水溶液中的离解常数测量EE-β-CD复合物在含水介质中的酸离解常数。背景药物炔雌醇-β-环糊精复合物是包含1个炔雌醇分子和2个β-环糊精分子的包合复合物。在水溶液中，炔雌醇-β-环糊精复合物根据物质动态平衡离解为两个成分。为限制炔雌醇-β-环糊精复合物的离解，在测量中使用包含约300倍(0.0114mol)过量于炔雌醇的β-环糊精的水溶液。按照Environmental Assessment Technical Handbook中的指南使用光度滴定法测量pKa。结果总结在20℃下测定炔雌醇-β-环糊精复合物的酸离解常数pKa＝10.51±0.03。
为进行比较，炔雌醇在没有β-环糊精时的pKa为10.25±0.04。
炔雌醇-β-环糊精复合物的主要形式是包含各种量的水的水合物。水含量的不同是由于游离环糊精及其包含化合物(复合物或包合物)的本身性质、至少部分的水合水与环境气氛的平衡。在储存时，达到平衡的水含量，其取决于温度、压力和相对湿度。水合水可非常容易地由晶格中丢失。在更为严酷的干燥条件下，可除去所有的结晶水，但是所得的物质是极易吸湿的，而且因此与药物不相关。这也适用于完全水饱和的水合物，其仅在母液存在时或者在97％以上的相对湿度条件下稳定。因此，任何对于固态形式的炔雌醇-β-环糊精复合物的讨论都集中在具有中等水含量的水合物的特征范围，其上限是水饱和的。
水合水是晶格的一部分，因而水含量的变化与晶格的变化相关。这已被不同批次具有不同水含量的包合物的X射线粉末图形的差异所证实。根据这些图形，可区分四种不同的类型。类型I的批次包含低于1％的水。在类型II和III的批次中，分别发现4-10％的水和8-15％的水。但是，在两个相邻的类型之间没有明显的分界线。在吸着水或脱水期间，由于溶涨或收缩，衍射峰的位置逐渐发生变化。用差热分析法结合热重量分析法对四个类型进行了研究，表明在25-170℃之间发生脱水作用。
通过调节环境的湿度条件，不同的形式可容易且可逆地相互转换。这种性质表明结构框架具有相当大的刚性，也就是不会允许在水合或脱水的过程中固体的β-环糊精/炔雌醇构建块的基本设置发生大的变化。实施例12制备炔雌醇-β-环糊精复合物通过如下的共沉淀法得到炔雌醇-β-环糊精复合物方法1(P1)将炔雌醇溶解在乙醇中。在45℃下将β-环糊精溶解在水中。将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中。所得悬浮液在20-25℃下搅拌数小时，然后再于2℃下搅拌数小时。通过本文所述方法分离并干燥结晶产物。
方法2(P2)将炔雌醇溶解在丙酮中。在45℃下将β-环糊精溶解在水中。将炔雌醇溶液添加至β-环糊精溶液中。所得悬浮液在低于25℃的温度下搅拌数小时。最后，通过本文所述的方法分离并干燥结晶产物。
称重，然后通过在玛瑙研钵中研磨进行均匀化，由此可制备β-环糊精与炔雌醇的机械混合物。表12.1a复合物的结晶产物
表12.1b复合物的结晶产物
5由起始物的水含量以及所观察到的质量变化而计算的
权利要求
1.一种包含雌激素与环糊精之间的复合物的制剂，其中该制剂为颗粒剂，所述颗粒剂具有最高60％的相对湿度，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
2.如权利要求1所述的制剂，其中在20-40℃之间的温度下测定，所述颗粒剂的相对湿度最高为55％，优选最高为45％，最优选为最高40％。
3.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物。
4.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素选自于以下组中炔雌醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、以及硫酸雌酮或者它们的混合物。
5.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述雌激素是炔雌醇。
6.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述环糊精选自于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。
7.如权利要求6所述的制剂，其中所述环糊精是β-环糊精或其衍生物。
8.如任一前述权利要求所述的制剂，其包含最多2重量％的聚乙烯吡咯烷酮，优选最多1重量％，更优选最多0.5重量％，最优选最多0.2重量％。
9.如任一前述权利要求所述的制剂，其进一步包括一种或多种治疗活性剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述治疗活性剂是孕激素。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述孕激素选自于以下组中屈螺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、乙酸环丙孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯，优选为屈螺酮。
12.如权利要求11所述的制剂，其中所述孕激素是屈螺酮。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述屈螺酮是微粉化的。
14.如权利要求11-13之一所述的制剂，其中所述雌激素是炔雌醇，而所述一种或多种治疗活性剂是屈螺酮。
15.如任一前述权利要求所述的制剂，其中所述复合物是微粉化的。
16.如任一前述权利要求所述的制剂，其进一步包含抗氧剂。
17.如任一前述权利要求所述的制剂，其中雌激素与环糊精的摩尔比为2∶1-1∶10之间，优选为1∶1-1∶5，最优选为1∶1-1∶3，如1∶1和1∶2。
18.一种组合物，其包括(i)雌激素与环糊精之间的复合物，以及(ii)一种或多种赋形剂，该组合物具有如下的稳定性在40℃和75％相对湿度(RH)下储存12个月后，所述雌激素的含量相对于雌激素的初始含量至少为85重量％。
19.如权利要求18所述的组合物，其中雌激素与环糊精之间的所述复合物配制成如权利要求1-17之一所述的制剂。
20.如权利要求18和19之一所述的组合物，其中雌激素的量相应于0.002-2重量％的炔雌醇的治疗等价量。
21.如权利要求18-20之一所述的组合物，其中雌激素的量为0.002-2重量％，优选为0.004-0.2重量％，更优选为0.008-0.1重量％，最优选为0.02-0.05重量％。
22.如权利要求18-21之一所述的组合物，其中雌激素是炔雌醇，而环糊精是β-环糊精，炔雌醇相对于炔雌醇-β-环糊精复合物的量为5-20重量％，优选为8-15重量％，最优选为9-13重量％。
23.如权利要求18-22之一所述的组合物，其中进一步包含的治疗剂是屈螺酮，该屈螺酮的量为0.4-20重量％，优选为0.8-10重量％，更优选为1.5-5重量％。
24.如权利要求18-23之一所述的组合物在制备女性节育用的药物中的应用。
25.如权利要求18-23之一所述的组合物在制备女性激素替代疗法用的药物中的应用。
26.一种提高颗粒剂型的药物组合物中雌激素稳定性的方法，该组合物包含雌激素和一种或多种赋形剂，所述方法包括以下步骤(i)在雌激素和环糊精之间形成复合物；以及(ii)在造粒条件下混合所述复合物及一种或多种赋形剂，使得最终颗粒的相对湿度不超过60％，该相对湿度是在20-40℃之间的温度下测定的。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮，该聚乙烯吡咯烷酮的量为最多2重量％，优选为最多1重量％，更优选为最多0.5重量％，最优选为最多0.2重量％。
28.一种制造包含雌激素与环糊精之复合物的颗粒剂的方法，其中造粒过程包括以下步骤(i)在造粒机中加载所述复合物、一种或多种赋形剂以及任选的一种或多种治疗活性剂；(ii)在造粒条件下向所加载的复合物及一种或多种赋形剂上施加液体，以得到相对湿度不超过60％的颗粒，该相对湿度是在20-40℃的温度下测定的。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述复合物以及任选进一步包含的一种或多种治疗活性剂以单独成分的形式提供，没有与赋形剂预先混合。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中在20-40℃之间的温度下测定，所述颗粒剂的相对湿度不超过55％，优选不超过45％，最优选不超过40％。
全文摘要
本发明涉及包含低剂量之雌激素与环糊精之间的敏感性复合物的药物组合物，该组合物具有更高的稳定性。在具体的实施方案中，该组合物包含炔雌醇与β－环糊精之间的复合物且为颗粒剂。在另一个实施方案中，该组合物包含有限量的聚乙烯吡咯烷酮，因为发现该赋形剂使炔雌醇分解。另外，本发明涉及用于提高组合物中雌激素的稳定性的方法以及制造此等稳定组合物的方法。实质上，颗粒剂是在小心控制相对湿度的条件下制造的。
文档编号A61K31/57GK1482921SQ01821088
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月20日 优先权日2000年12月20日
发明者托马斯·巴肯斯费尔德, 托马斯 巴肯斯费尔德, 冈 黑尔, 沃尔夫冈·黑尔, 利普, 拉尔夫·利普 申请人:舍林股份公司
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