一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物的制作方法

专利名称：：一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中医药。技术背景西医通过应用一些增加免疫力的制剂和止吐药来解决这方面的问题。一般认为多数抗恶性肿瘤药物以原型或其代谢产物通过血液和脑脊液，刺激大脑第四脑室的化学催吐感受区，从而引起呕吐中枢的兴奋，产生呕吐。另外，部分药物通过周围神经，如胃肠道的刺激反射而引起呕吐亦占一定的比例。现在用于防治抗肿瘤药引起消化道副作用的化学药物主要有①DA受体拮抗剂如吩噻嗪丁酰苯类，这类药物主要是作用在大脑第四脑室的化学催吐感受区和周围神经的DA受体，其大剂量对抗抗癌药引起的胃肠道副作用效果很好。但是由于它们能通过血脑屏障易产生锥体外系、镇静等副作用而影响使用，如胃复安等；②5-HT3受体拮抗剂这是近几年发展很快的一类新型止吐药物，主要作用于第四脑室化学催吐感受区及周围神经，如英国葛兰素公司生产的枢复宁、美国史克必成药厂生产的康泉和瑞士山道士公司生产的呕必停等。由于该药亲和力高，很少有锥体外系副作用。但其价格昂贵，一般患者难于接受。在临床上应用时间亦较短，某些方面的副作用尚未完全被人们发现；③其它药物临床上常用的止吐和配合止吐的药物有安定、地塞米松、苯海拉明等。近年来，许多学者在不断地探索利用中药及其制剂治疗抗癌药引起的副作用，但目前大多数研究结果及课题都集中在抗癌药物引起的骨髓抑制方面。应用中药及其制剂对抗抗癌药引起的消化道方面的副作用研究甚少。山西学者刘蒲香用中西药配合治疗肿瘤化疗后消化道反应，取得了很好的疗效，其有效率达到50%左右。大同市第三人民医院的李尚文等人用加味吴茱萸汤治疗顺钼引起消化道毒性反应，亦取得了一定的成绩，但是这些研究仅仅处于临床经验层次上，尚未进入系统开发阶段，而上市的相关中成药缺少。当前对于癌症治疗主要采取手术和放、化疗法进行治疗，但是在对癌症患者进行治疗同时，抗癌药带来的副作用是一个不容忽视的严重问题。抗癌药产生的骨髓抑制、消化系统反应及脱发等副作用的发生率几乎达到100%。随着顺钼及其以顺钼为主的各种联合治癌方案的广泛应用，其副作用的发生率及程度，特别是对消化系统的反应都明显增高，部分患者因感到痛苦难忍而拒绝治疗。那些营养不良，体质虚弱以及老年患者更易因为消化系统的反应而引起脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎及其严重并发症。由于对骨髓的抑制作用使患者机体免疫力下降，同样也会带来各种各样的并发症，所以有效地解决抗癌药引起的副作用是十分必要的。
发明内容本发明的目的在于提供一种能明显对抗硫酸酮和顺钼引起的呕吐反应的药物。本发明提供一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物，其特征在于该药物原药材包括黄芪、麦冬、红参、白术、茯苓、甘草、玄参、乌梅、莪术、当归、藿香、陈皮、法半夏，各组分的配比为黄芪700800g，麦冬250300g，红参200250g，白术200250g，茯苓200250g，甘草200250g，玄参200250g，乌梅250350g，莪术200250g，当归200250g，藿香200250g，陈皮200250g，法半夏250350g。本发明提供的治疗治疗癌症化疗后消化道副作用的药物的药物，其优点在于该药具有明显对抗硫酸酮和顺钼引起的呕吐反应，减少呕吐次数，延缓呕吐发生时间；有明显的减轻抗癌药引起动物毒副反应的功能，并可提高机体抵抗力。具体实施例方式实施例1药物原药材包括黄芪700g，麦冬260g，红参230g，白术250g，茯苓200g，甘草220g，玄参230g,乌梅300g,莪术250g,当归200g,藿香220g,陈皮230g,法半夏300g。对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响实验取体重18-22克小鼠50只，雌雄各半，随机分成空白对照组、高、中、低剂量组和参芪片组，各组小鼠按表1的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药7天，空白对照组给予同体积蒸馏水，末次给药后1小时，按文献<李仪奎等中药药理实验方法学.第一版.上海上海科技出版社出版，1991:513〉中所述方法，小鼠腹腔注射5%鸡红细胞生理盐水混悬液0.5ml/只，3小时后拉颈椎处死小鼠，背位固定，腹腔注射生理盐水2ml/只，冲洗腹腔，吸取腹腔冲洗液0.5ml，滴片，37°C温育30分钟，吉氏染色，油镜观察，计数100个巨噬细胞吞噬鸡红细胞的情况，计算吞噬百分率和吞噬指数，结果见表1。表1药物对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>*与空白对照组比，P<0.05广与模型对照组比，ρ<0.01实验结果表明，本发明药物有明显提高小鼠巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数的作用，其高、中剂量组小鼠巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数与空白对照组比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，说明该药具有激活小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。对艾氏腹水癌(EAC)小鼠的影响实验取体重18_22g小鼠50只，雌雄各半，于无菌条件下，小鼠腹腔常规接种艾氏腹水癌小鼠瘤液0.2ml/只。接种后第2天，按体重随机分成高、中、低剂量组、参芪片组和模型对照组，各组小鼠按表2的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药7天。模型对照组给予同体积蒸馏水。第8天开始观察记录各组小鼠的生存时间，计算生命延长率，并进行组间t检验，本试验重复3次，结果见表2。表2药物对艾氏腹水癌(EAC)小鼠的影响(X土面)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01表结果表明，本发明药物组及参芪片组均有延长EAC小鼠存活时间的作用趋势，生命延长率最高达30%以上。对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响实验取体重200_400g家鸽50只，雌雄兼用，随机分成模型对照组，高、中、低剂量组和胃复安组，各组按表3的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药3天，模型对照组灌胃给予同体积蒸馏水。于末次给药后45分钟，各组动物按8mg/kg剂量静脉注射顺钼，观察记录注射顺钼后4小时内鸽子呕吐发生的潜伏期及呕吐次数，并进行组间t值检验，结果见表3。表3药物对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由表结果可见，本发明药物组与胃复安组均能减少顺钼引起家鸽的呕吐发生的次数，与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或？<0.01)，且各给药组均有延长顺钼引起家鸽呕吐潜伏期的作用，其中本药物中、低剂量组家鸽的呕吐潜伏期与模型对照组比有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起家鸽的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起家鸽的呕吐次数。对顺钼引起狗呕吐作用的影响实验取狗30只，雌雄各半，随机分成模型对照组，高、中、低剂量组，胃复安组和枢丹组。除枢丹组外各组按表4的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药3天，模型对照组灌胃给予同体积蒸馏水。末次给药后45分钟，枢丹组静脉注射枢丹0.21mg/kg,30分钟后，各组动物静脉注射顺钼3mg/kg。观察记录注射顺钼后动物呕吐发生的潜伏期及4小时内狗的呕吐次数，并进行组间t检验，结果见表4。表4药物对顺钼引起狗呕吐模型的影响(X;fi5)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由表4结果可见，本发明药物组、胃复安组和枢丹组均能减少顺钼引起狗的呕吐次数，除低剂量组外，其余各组与模型对照组比均有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。且各给药组均能延长顺钼引起狗呕吐的潜伏期，除中剂量组外，其余各组与空白对照组比有显著性差异(P<0.05或ρ<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起狗的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起狗的呕吐次数。实施例2药物原药材包括黄芪750g，麦冬280g，红参250g，白术200g，茯苓220g，甘草230g，玄参250g,乌梅250g,莪术200g,当归220g,藿香230g,陈皮250g,法半夏250g。对环磷酰胺引起的小鼠毒副作用的影响实验取体重18_22g小鼠60只，雌雄各半，随机分成模型对照组、高、中、低剂量组、环磷酰胺组和参芪片组。除环磷酰胺组外各组按表5的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药7天，模型对照组给予同体积蒸馏水。给药第5天起，除模型对照组外，环磷酰胺组和各给药组均按100mg/kg/日剂量腹腔注射环磷酰胺注射液，每天1次，连续注射2天。末次给药后1小时，小鼠眼底静脉丛取血，计数白细胞总数。处死小鼠，取一侧股骨，用3%醋酸液冲出骨髓内骨髓细胞，计数骨髓有核细胞数，结果见表5。表5药物对环磷酰胺所致小鼠白细胞及骨髓有核细胞的影响(X士SD)动物数给药剂量I白细胞总数骨髓有核细胞数~组别(Xio4个/股骨)(只)(g/kg)(XioVL)模型对照组10~7.26+2.15707.5+214.5环磷酰胺组10Oo3.19+0.27**166.0+46.8**高剂量组1015.604.09+1.05Λ248.1+68.1ΛΛ~中剂量组10Oo4.58+1.55λ229.5+128.5低剂量组10^903.21+1.09202.0+109.9参芪片组1017873.51+0.66265.5+49.7ΛΛ*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01Δ与环磷酰胺组比，ρ<0.05，ΔΔ与环磷酰胺组比，ρ<0.01结果表明，环磷酰胺组白细胞总数及骨髓有核细胞数明显低于模型对照组(P<0.01)，表明环磷酰胺对小鼠产生了明显的毒副作用。本发明药物能使环磷酰胺中毒小鼠白细胞总数及骨髓有核细胞数明显提高，其高、中剂量组的小鼠白细胞总数与环磷酰胺组比有显著性差异(P<0.05)。同时高剂量组及参芪片组的小鼠骨髓有核细胞数与环磷酰胺组比亦有显著性差异(P<0.01)。因此，本发明药物能对抗由环磷酰胺引起的小鼠白细胞总数和骨髓有核细胞数的减少，具有减轻环磷酰胺所致毒副反应的作用。对荷瘤(S180)小鼠减毒增效作用的影响实验取体重18-22克小鼠60只，雌雄各半，于无菌条件下，小鼠右前肢腋下皮下常规接种S180小鼠腹腔瘤液0.2ml/只。接种后第二天，按体重随机分成模型对照组、高、中、低剂量组、参芪片组和环磷酰胺组。各组小鼠按表6的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药7天，模型对照组给予同体积蒸馏水。给药同时，除模型对照组外，其余各组小鼠均按100mg/kg剂量腹腔注射环磷酰胺注射液，每天1次，连续注射7天。停药后次日称小鼠体重，眼底静脉丛取血，测白细胞总数，处死小鼠，剥离皮下瘤块，称瘤重，计算各组瘤体的重量，计算抑瘤率，并进行组间七值检验，结果见表6。表6药物对荷瘤(S18tl)小鼠减毒增效作用的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01Δ与环磷酰胺组比，ρ<0.05，ΔΔ与环磷酰胺组比，ρ<0.01结果表明，化胃舒与环磷酰胺合用，对S180肉瘤小鼠的肿瘤生长有一定的协同抑制作用，各给药组及参芪片组小鼠瘤重与模型对照组比均有显著性差异(ρ<0.01)。化胃舒还能显著抑制环磷酰胺引起的小鼠外周血白细胞总数减少，除低剂量组外，其余各给药组及参芪片组小鼠外周血白细胞总数与环磷酰胺组比均有显著性差异(P<0.05或ρ<0.01)。对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响实验实验方法同实施例1，各组按表7的剂量灌胃给药，结果见表7。表7药物对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>胃复安组103.0X10-370.20土16.84119,23±39.03**与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由表结果可见，本发明药物组与胃复安组均能减少顺钼引起家鸽的呕吐发生的次数，与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，且各给药组均有延长顺钼引起家鸽呕吐潜伏期的作用，其中本药物中、低剂量组家鸽的呕吐潜伏期与模型对照组比有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起家鸽的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起家鸽的呕吐次数。对顺钼引起狗呕吐作用的影响实验实验方法同实施例1，各组按表8的剂量灌胃给药，结果见表8。表8药物对顺钼引起狗呕吐模型的影响(χ^Β)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由结果可见，本发明药物组、胃复安组和枢丹组均能减少顺钼引起狗的呕吐次数，除低剂量组外，其余各组与模型对照组比均有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。且各给药组均能延长顺钼引起狗呕吐的潜伏期，除中剂量组外，其余各组与空白对照组比有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起狗的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起狗的呕吐次数。实施例3药物原药材包括黄芪770g，麦冬7300g，红参200g，白术220g，茯苓230g，甘草250g，玄参200g，乌梅280g，莪术220g，当归230g，藿香200250g，陈皮200g，法半夏260g。对S18tl小鼠瘤重的影响实验取体重18_22g小鼠50只，雌雄各半，于无菌条件下，小鼠右前肢腋下皮下常规接种S18tl小鼠腹腔瘤液0.2ml/只，接种后第二天，按体重随机分成高、中、低剂量组、参芪片组和模型对照组。各组小鼠按表9的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药7天，模型对照组给予同体积蒸馏水。停药次日处死小鼠称体重并剥离皮下瘤块，称瘤重，计算各组瘤体的重量，计算抑瘤率。并进行组间t值检验，本试验重复3次，结果见表9。表9药物对S18tl小鼠瘤重的影响(X&D)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由结果可见，各给药组小鼠的瘤重均低于模型对照组，除第二次试验中化胃舒低剂量组和第一次、第二次试验中参芪片组外，其余各给药组与空白组相比均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。除第二次试验中参芪片组外，其余各给药组抑瘤率均达到30%以上，结果表明，化胃舒对S18tl小鼠瘤重有显著的抑瘤作用。对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响实验实验方法同实施例1，各组按表10的剂量灌胃给药，结果见表10。表10药物对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由表结果可见，本发明药物组与胃复安组均能减少顺钼引起家鸽的呕吐发生的次数，与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或？<0.01)，且各给药组均有延长顺钼引起家鸽呕吐潜伏期的作用，其中本药物中、低剂量组家鸽的呕吐潜伏期与模型对照组比有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起家鸽的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起家鸽的呕吐次数。对顺钼引起狗呕吐作用的影响实验实验方法同实施例1，各组按表11的剂量灌胃给药，结果见表11。表11药物对顺钼引起狗呕吐模型的影响(χ^))<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由结果可见，本发明药物组、胃复安组和枢丹组均能减少顺钼引起狗的呕吐次数，除低剂量组外，其余各组与模型对照组比均有显著性差异(ρ<0.05或ρ<0.01)。且各给药组均能延长顺钼引起狗呕吐的潜伏期，除中剂量组外，其余各组与空白对照组比有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起狗的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起狗的呕吐次数。实施例4药物原药材包括黄芪800g，麦冬250g，红参220g，白术230g，茯苓250g，甘草200g，玄参220g,乌梅280g,莪术230g,当归250g,藿香200g,陈皮220g,法半夏280g。对硫酸铜引起家鸽呕吐作用的影响实验取体重200_400g家鸽50只，雌雄兼用，随机分成模型对照组、高、中、低剂量组和胃复安组。各组按表12的剂量灌胃给药，每天1次，连续给药3天。模型对照组灌胃给予同体积蒸馏水。末次给药后45分钟，各组动物按0.3g/kg的剂量灌胃给予硫酸铜致吐，观察记录动物呕吐发生的潜伏期及1小时内的呕吐次数，并进行组间t值检验，结果见表12。表12药物对硫酸铜催吐作用的影响(Gsd)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01结果可见，化胃舒与胃复安组均能减少家鸽的呕吐次数，与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，各给药组均能延长家鸽呕吐发生的潜伏期，除化胃舒低剂量组外，其余各给药组与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或？<0.01)，结果表明，化胃舒具有延缓硫酸铜引起家鸽呕吐发作时间，减少呕吐反应的作用。对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响实验实验方法同实施例1，各组按表13的剂量灌胃给药，结果见表13。表13药物对顺钼引起家鸽呕吐模型的影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表结果可见，本发明药物组与胃复安组均能减少顺钼引起家鸽的呕吐发生的次数，与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或？<0.01)，且各给药组均有延长顺钼引起家鸽呕吐潜伏期的作用，其中本药物中、低剂量组家鸽的呕吐潜伏期与模型对照组比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起家鸽的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起家鸽的呕吐次数。对顺钼引起狗呕吐作用的影响实验实验方法同实施例1，各组按表14的剂量灌胃给药，结果见表14。表14药物对顺钼引起狗呕吐模型的影响(χ^)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*与模型对照组比，P<0.05；**与模型对照组比，ρ<0.01由结果可见，本发明药物组、胃复安组和枢丹组均能减少顺钼引起狗的呕吐次数，除低剂量组外，其余各组与模型对照组比均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。且各给药组均能延长顺钼引起狗呕吐的潜伏期，除中剂量组外，其余各组与空白对照组比有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。结果表明，本发明药物能明显延缓顺钼引起狗的呕吐潜伏期，抑制顺钼引起狗的呕吐次数。同时该药物还能明显促进小鼠血清溶血素抗体的生成，具有提高动物机体体液免疫的功能；能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数，具有提高机体细胞免疫的功能。对环磷酰胺引起小鼠毒副作用的试验结果表明，该药于抑制荷瘤(S180)小鼠瘤重的同时，能明显提高环磷酰胺引起的荷瘤(S180)小鼠白细胞总数减少，该药亦能明显提高环磷酰胺引起的正常小鼠白细胞总数和骨髓有核细胞数的减少，说明该药具有明显的减轻抗癌药引起动物毒副反应的功能，并可提高机体抵抗力。权利要求一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物，其特征在于该药物原药材包括黄芪、麦冬、红参、白术、茯苓、甘草、玄参、乌梅、莪术、当归、藿香、陈皮、法半夏，各组分的配比为黄芪700～800g，麦冬250～350g，红参200～250g，白术200～250g，茯苓200～250g，甘草200～250g，玄参200～250g，当归200～250g，乌梅250～350g，法半夏250～350g，藿香200～250g，陈皮200～250g，莪术200～250g。全文摘要本发明提供一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物，其药材为黄芪700～800g，麦冬250～300g，红参200～250g，白术200～250g，茯苓200～250g，甘草200～250g，玄参200～250g，乌梅250～350g，莪术200～250g，当归200～250g，藿香200～250g，陈皮200～250g，法半夏250～350g。一种治疗癌症化疗后消化道副作用的药物，其优点在于该药具有明显对抗硫酸酮和顺铂引起的呕吐反应，减少呕吐次数，延缓呕吐发生时间；有明显的减轻抗癌药引起动物毒副反应的功能，并可提高机体抵抗力。文档编号A61K36/9066GK101829307SQ20101018487公开日2010年9月15日申请日期2010年5月28日优先权日2010年5月28日发明者史常永,尤献民,王玉琢,贾冬申请人:辽宁省中医药研究院