新的1,2-二苯基氮杂环丁烷酮、其制备方法、含有所述化合物的药物及其在治疗脂质代谢...的制作方法
专利名称：新的1,2-二苯基氮杂环丁烷酮、其制备方法、含有所述化合物的药物及其在治疗脂质代谢 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的二苯基氮杂环丁烷酮、其生理可接受盐和具有生理官能团的衍生物。
二苯基氮杂环丁烷酮类化合物(例如ezetimibe)及其在治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症中的应用已经描述过[参见Drugsof the Future 2000，25(7)679-685和US 5756470]。
本发明的目的是提供其它具有治疗学可利用的降血脂作用的化合物。特别是，本发明的目的是发现与现有技术中描述的化合物相比，被吸收的程度非常低的新化合物。非常低的吸收应该理解为肠吸收小于10％、优选小于或等于5％。
特别是，本发明新化合物的吸收必须小于ezetimibe。被吸收的程度非常低的药物活性化合物一般具有特别小的副作用。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-单糖残基或-O-糖酸。
定义如下的式I化合物是优选的其中R1-R6当中至少有一个是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替。
定义如下的式I化合物是特别优选的其中R1和R3当中有一个是(C0--C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。
定义如下的式I化合物是非常特别优选的其中R1和R3当中有一个是-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C0-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替，且R7是H或CH3。
其中LAG是单糖残基的式I化合物是进一步优选的。
三烷基铵烷基应当理解为是指下述基团 其中n＝0-10，且Alk1、Alk2、Alk3彼此独立地代表具有1-20个碳原子的直链或支链烷基。
由于在水中的高溶解性，与起始或基本化合物相比，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异连多硫酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医药应用，非常特别优选使用盐酸盐。合适的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
具有非可药用阴离子的盐也包括在本发明范围内，它们用作制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗例如体外施用的中间体。
本文所用术语“具有生理官能团的衍生物”是指本发明化合物的任何生理可接受衍生物，例如酯，其能够施用给哺乳动物例如人，以(直接或间接)形成这样的化合物或其活性代谢物。
本发明的另一个方面是本发明化合物的前药。这样的前药可以在体内代谢形成本发明化合物。这些前药自身可以具有或不具有活性。
本发明化合物还可以以各种多晶形形式存在，例如呈无定形和结晶多晶形形式。所有多晶形形式的本发明化合物都包括在本发明范围内，并且是本发明的一个方面。
在下文中，对“式(I)化合物”的引证是指上述式(I)化合物及其盐、溶剂化物和如本文所述的具有生理官能团的衍生物。
式I化合物及其可药用盐和具有生理官能团的衍生物是治疗受损害的脂质代谢、特别是高脂血症的理想药物。式I化合物还适于调节血清胆固醇浓度以及预防和治疗动脉硬化表现。
式(I)化合物还可以与其它活性化合物联合给药。
为实现所需生物作用所需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选的特定化合物、预期应用、给药方式和患者的临床病症。日剂量一般为0.1mg-100mg(典型地为0.1mg-50mg)/天/kg体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可含有例如0.01-100mg，典型地0.02-50mg。对于可药用盐，上述重量数据是指衍生自这些盐的二苯基氮杂环丁烷酮离子的重量。为了预防或治疗上述病症，式(I)化合物自身可作为化合物使用，但是优选以含有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须在下述方面是可接受的与组合物的其它组分相容，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体，或者既是固体又是液体，并且优选与化合物作为单剂量配制，例如配制成可含有0.05％-95％重量的活性组分的片剂。也可以存在其它药物活性物质，包括另外的式(I)化合物。本发明药物组合物可通过一种已知的制药方法制得，所述方法基本上在于将活性组分与可药用载体和/或辅料混合。
本发明药物组合物是适于口服或经口(例如舌下)施用的组合物，但是对于每一种情况，最合适的给药方式取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及在每一种情况中使用的式(I)化合物的类型。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明范围内。耐酸和肠溶制剂是优选的。合适的肠溶包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
合适的口服给药化合物可以存在于分隔的单位，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂中，每一所述单位含有特定量的式(I)化合物；作为粉剂或粒剂；作为在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可通过任意合适的制药方法制得，所述方法包括将活性化合物与载体(可包括一种或多种其它组分)接触。组合物一般是通过将活性组分与液体和/或细分散的固体载体一致和均匀地混合、然后如果需要的话将产品定形而制得的。因此，例如，片剂可通过将化合物的粉末或颗粒—如果适当的话与一种或多种其它组分一起—压片或定形而制得。压制片可通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物—如果适当的话与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合—在合适的机器中制片而制得。定形片可通过将呈粉末形式、并且已用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中成形而制得。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括锭剂，其中含有式(I)化合物和矫味剂—通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有化合物的软锭剂。
适用于复方制剂的其它活性化合物是在Roten Liste 2001，Chapter 12中提及的所有抗糖尿病剂。它们可特别与本发明式I化合物联合使用以获得协同增强的作用。活性化合物组合的给药可这样进行给患者单独使用活性化合物，或者以在一个药物制剂中含有多种活性化合物的复方制剂的形式给药。
抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus或HMR1964，GLP-1衍生物例如由Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些，和口服降血糖活性化合物。
口服降血糖活性化合物优选包括磺酰基脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道打开剂例如由Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素致敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝脏酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代谢的化合物例如抗高脂血症活性化合物和抗脂血症活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)、cerivastatin、rosuvastatin联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如ezetimibe、替奎安、pamaqueside联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW 7647联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与贝特类药物例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与MTP抑制剂例如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂例如HMR 1453联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与CETP抑制剂例如Bay194789联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与聚合胆汁酸吸附剂例如消胆胺、colesolvam联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与LDL受体诱导剂例如HMR1171、HMR1586联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与ACAT抑制剂例如avasimibe联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂蛋白拮抗剂例如CI-1027或烟酸联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与磺酰脲类药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与双胍类药物例如甲福明联合给药。
在另一个实施方案中，将式I化合物与氯茴苯酸类药物例如瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与噻唑烷二酮类药物联合给药，所述噻唑烷二酮类药物是例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮，或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，将式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、gliazide或瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与一种以上的上述化合物，例如与磺酰脲类药物和甲福明、磺酰脲类药物和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲类药物、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
在另一个实施方案中，将式I化合物与下列活性化合物联合给药CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、orexin激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解耦蛋白2-或3调节剂、leptin激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在一个本发明实施方案中，另外的活性化合物是leptin。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是酚氟拉明或右旋酚氟拉明。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是西布茶明。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，将式I化合物与纤维，优选不溶性纤维例如Caromax联合给药。与Caromax的组合可在一个制剂中给药，或者可通过单调施用式I化合物和Caromax来给药。Caromax还可以以食品的形式给药，例如在面包食品或牛奶什锦早餐棒中给药。与个体活性化合物相比，除了具有增强的作用、特别是降低LDL胆固醇的作用以外，式I化合物与Caromax的组合的特征还在于其改善的耐受性。
本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选一种或多种另外的药物活性物质的每一适当组合都包括在本发明范围内。
本发明还提供了式I立体异构体混合物和纯的式I立体异构体，以及式I非对映体混合物和纯的非对映体。可通过色谱法分离这些混合物。
外消旋和对映体纯的下述结构的式I化合物是优选的 应当理解，糖残基是指衍生自具有3-7个碳原子并可能属于D或L系列的醛糖和酮糖的化合物；还包括氨基糖、糖醇或糖酸。可提及的实例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
二糖是由2个糖单位组成的糖。二糖、三糖或四糖是通过两个或更多个糖的缩醛样结合而形成的。其中结合可以α或β形式出现。可提及的实例有乳糖、麦芽糖和纤维二糖。
如果糖被取代，则取代优选发生在糖的羟基的氢原子上。
对于糖的羟基，合适的保护基大体上有苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基、亚环己基或亚异丙基保护基。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指例如立体异构形式，即D或L形式的下列化合物丙氨酸 甘氨酸 脯氨酸半胱氨酸组氨酸 谷酰胺天冬氨酸异亮氨酸 精氨酸谷氨酸 赖氨酸 丝氨酸苯丙氨酸亮氨酸 苏氨酸色氨酸 蛋氨酸 缬氨酸酪氨酸天冬酰胺2-氨基己二酸 2-氨基异丁酸3-氨基己二酸 3-氨基异丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸锁链素哌啶甲酸 2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)甘氨酸3-(2-噻吩基)丙氨酸青霉胺肌氨酸N-乙基天冬酰胺N-甲基异亮氨酸羟赖氨酸 6-N-甲基赖氨酸别-羟赖氨酸 N-甲基缬氨酸3-羟基脯氨酸 正缬氨酸4-羟基脯氨酸 正亮氨酸异锁链素 鸟氨酸别-异亮氨酸N-甲基甘氨酸氨基酸的缩写方式是根据常规书写方式(参见Schrder，Lübke，The Peptides，Volume I，New York 1965，XXII-XXIII页；Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Volume XV/1 and 2，Stuttgart 1974)。氨基酸pGlu代表焦谷氨酰基，Nal代表3-(2-萘基)丙氨酸，azagly-NH2代表式NH2-NH-CONH2化合物，D-Asp代表D型天冬氨酸。依据其化学性质，肽是酸酰胺，在水解时它们降解成氨基酸。
应当理解，寡肽是指具有2-9个上述氨基酸的肽。
对于氨基酸，合适的保护基(参见例如T.W.Greene，“有机合成中的保护基”)主要是Arg(Tos)、Arg(Mts)、Arg(Mtr)、Arg(PMV)、Asp(OBzl)、Asp(OBut)、Cys(4-MeBzl)、Cys(Acm)、Cys(SBut)、Glu(Obzl)、Glu(Obut)、His(Tos)、His(Fmoc)、His(Dnp)、His(Trt)、Lys(Cl-Z)、Lys(Boc)、Met(O)、Ser(Bzl)、Ser(But)、Thr(Bzl)、Thr(But)、Trp(Mts)、Trp(CHO)、Tyr(Br-Z)、Tyr(Bzl)或Tyr(But)。
优选使用的氨基保护基是苄氧基羰基(Z)，其可通过催化氢化除去，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)，它们可用弱酸裂去，和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可用仲胺裂去。
本发明还涉及制备式I二苯基氮杂环丁烷酮衍生物的方法。
x和y彼此独立地为0-10。在化合物II中，-(CH2)x-NH2还可以连接在另外两个苯环之一上。
制备式I化合物的方法包括将式II胺与烷化剂或酰化剂反应，所述烷化剂或酰化剂优选在ω位携带另外的官能团，如果适当的话另外的官能团呈保护形式。该官能团是用于(在脱保护之后)连接(LAG)，例如通过形成醚、胺或酰胺键来连接。
下面的实施例是为了更详细地举例说明本发明，而不是将本发明限制到实施例中描述的产物和实施方案上。
实施例IN-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基-5-(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)戊酰胺(3) a)N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基-5-溴戊酰胺(2)将416mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1)溶解在10ml无水二氯甲烷中，加入0.2ml三乙胺。在冰冷却下，加入溶解在2ml二氯甲烷中的200mg5-溴戊酰氯，并将该混合物在室温搅拌5小时。加入5ml水，用0.5NHCl(pH3)将该混合物酸化，分离各相，用少量二氯甲烷洗涤水相，用硫酸钠干燥合并的有机溶液，除去溶剂后，通过硅胶柱过滤纯化残余物。获得了2，为油状物，分子量为579.54(C31H35BrN2O4)MS(FAB)581/579(M+H+)。
b)N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-5-(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)戊酰胺(3)将300mg 2溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入191mg 6-氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇。将该混合物在80℃搅拌直至反应(通过薄层色谱监测)基本上结束(约2小时后)。然后减压除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(流动相CH2Cl2/甲醇/浓氨水＝30∶10∶2)。获得了3，分子量为679.82(C37H49N3O9)；MS(FAB)680(M+H+)。
实施例IIN-4-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(4)
a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(5)在氮气氛下，将2.5g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮溶解在30ml二氯甲烷中，加入3.9g 4-[(4-氟-苯基亚氨基)甲基]苄腈，并将该混合物冷却至-10℃，向该混合物中加入6.4ml二异丙基乙胺，然后用30分钟加入4.05ml三甲基甲硅烷基氯，使得温度不超过-5℃。将该混合物在该温度再搅拌1小时，然后冷却至-25℃。缓慢地加入0.8ml四氯化钛。将该深色混合物在-25至-30℃搅拌过夜，然后使用35ml 7％强度的酒石酸溶液降解，继续在室温搅拌1小时。然后加入15ml 20％强度的碳酸氢钠溶液，并将该混合物再搅拌1小时。分离各相后，将有机相用30ml水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至约10ml。加入2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺后，将该混合物加热回流30分钟，然后减压浓缩。用乙酸乙酯/庚烷结晶残余物。抽滤出产物，减压干燥。获得了5，分子量为653.81(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)654.3(M+H+)，582.2(M+H-Si(CH3)3)。
b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈(6)将2g 5溶解在20ml甲基叔丁基醚中，并与100mg四丁基氟化铵三水合物和1.3ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一起在40℃加热约1小时。通过薄层色谱监测该反应。反应结束后，首先加入0.2ml冰醋酸，将该混合物搅拌30分钟并浓缩。用20ml异丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物处理残余物，并搅拌1小时。加入一匙尖碳酸氢钠固体后，将该混合物再次减压浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中，用水洗涤有机相，干燥，除去溶剂后，通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)。获得了6，分子量为418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCl+)419(M+H+)。
c)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(7)将200mg 6溶解在20ml乙醇中，并与0.5ml浓氨水一起用阮内镍在75巴的氢气压力下于25℃氢化30小时。通过抽滤除去催化剂，将滤液减压浓缩，通过柱过滤纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/甲醇/浓NH3＝100∶10∶1)。获得了7，分子量为422.5(C25H22F2N2O2)；MS(DCl+)423(M+H+)，405(M+H+-H2O)。
d)N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(4)将50mg 7与25mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮溶解在5ml甲醇中，与10mg Na2CO3一起搅拌过夜。将该混合物抽滤，将滤液减压浓缩，通过柱过滤纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝10∶1)。获得了4，熔点为180℃以上，且分子量为600.6(C31H34F2N2O8)；MS(ESI+)601(M+H+)，583(M+H+-H2O)。
实施例IIIN-4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-1 2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺(8)
a)12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二碳酸(9)将3.5g 12-氨基十二碳酸溶解在500ml甲醇中，并与2.7g细的碳酸钠粉末和4.8g 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮一起在室温搅拌30小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，并将残余物溶解在70ml水中。在冰冷却下，逐渐加入1N盐酸直至pH为1-2(约50-55ml)。游离酸沉淀出来，抽滤，用少量冷水洗涤，并在高度真空下于35℃干燥。获得了9，分子量为393.48(C18H35NO8)；MS(ESI+)394(M+H+)；(ESI-)392(M-H)-。
b)N-4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺(8)该化合物是按照类似于实施例II的方法由1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮制得的。获得了N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺，熔点为100℃，分子量为792(C44H61N3O10)；MS(ESI+)792(M+H+)。
3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮(10)将30g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在50ml DMF中。加入在25ml DMF中的14.3g咪唑和19g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全(2-4小时)。将该反应溶液浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将有机相干燥，并浓缩，获得了10C26H34FNO4Si(471.65)MS(ESI)494(M+Na)3-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苄腈(11)将88ml对氟苯胺滴加到在60ml异丙醇内的12g间氰基苯甲醛中。在60℃反应1小时后，产物沉淀出来。将该混合物温热至室温，过滤，用异丙醇洗涤残余物。干燥，获得了11，m.p.101℃.C14H9FN2(224.24)。
3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(12) 在10℃，将24ml二异丙基乙胺加到在200ml二氯甲烷内的14g3-[5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(10)和12.5g 3-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苄腈11中，并滴加7.1ml三甲基甲硅烷基氯。1小时后，在-10℃滴加3.4ml四氯化钛。将该混合物在-10℃搅拌3小时，然后在-30℃静置12小时。加入8ml乙酸和140ml 7％强度的酒石酸水溶液，继续在室温搅拌2小时。加入50ml 20％亚硫酸氢钠水溶液，然后将该混合物搅拌1小时，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，浓缩，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/3→1/1)。获得了12
C40H43F2N3O4Si(695.89)MS(ESI)696(M+H+)3-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苄腈(13) 在氮气氛下，将13g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈12、50ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、0.5g四丁基氟化铵和100ml叔丁基甲基醚的混合物在室温搅拌10小时。反应结束后，在冰冷却下缓慢地加入5ml乙酸，将该混合物浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/庚烷＝1/8)。获得了13C31H34F2N2O2Si(532.71)MS(ESI)555(M+Na)3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄腈(14) 10ml 1N盐酸加到在200ml甲醇内的7.8g 3-[3-[3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苄腈(13)中，并将该混合物搅拌12小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，浓缩并通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/3→1/1)。获得了14C25H20F2N2O2(418.45)MS(ESI)401(M+H-H2O)
实施例IV4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮(15) 在高压釜内，75巴的氢气压力下，将2.5g 3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈5在100ml乙醇和15ml浓氨水中与1.0g阮内镍反应20小时。将该反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)。获得了15C25H24F2N2O2(422.48)MS(ESI)405(M+H-H2O)实施例VN-3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(16) 将25mg碳酸钠加到100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮6与46mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全。将该反应溶液过滤并浓缩。通过HPLC纯化残余物(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了16C31H34F2N2O8(600.62)MS(ESI)601(M+H)
实施例VI2，2，2-三氟乙酸[3-(3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基铵(17) 将100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、64mg 3-羧基丙基三甲基氯化铵、93μl二异丙基碳二亚胺、65mg羟基苯并三唑和60μl二异丙基乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液于室温搅拌12小时。加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机相，浓缩并通过HPLC纯化(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了17C32H38F2N3O3(550.67)MS(ESI)551(M+H)实施例VII2，2，2-三氟乙酸[3-(3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-2-羟基丙基]三甲基铵(18) 18是按照类似于制备17的方法由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、64mg(3-羧基-2-羟基丙基)三甲基氯化铵、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二氯甲烷中制得的。不用任何萃取步骤，将该混合物浓缩，并通过HPLC纯化(Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了18C32H38F2N3O4(566.67)MS(ESI)567(M+H)实施例VIIIN-[5-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基氨基甲酰基)戊基]-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(19) 19是按照类似于制备18的方法由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、108mg 6-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)己酸、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二氯甲烷中制得的。获得了10C37H45F2N3O9(713.78)MS(ESI)714(M+H) {2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸(20)将172mg碳酸钠加到450mg[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸和318mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮在10ml甲醇内的溶液中，将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全。将该反应溶液过滤并浓缩。将残余物置于水与乙腈(1/1)中，形成了2个相。将水相浓缩，其含有20C12H23NO10(341.32)MS(ESI)342(M+H)实施例IX N-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙基)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(21)21是按照类似于制备18的方法，由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、122mg{2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸(20)、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了21C37H45F2N3O11(745.78)MS(ESI)746(M+H) 实施例XN-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙基)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(22)22是按照类似于制备18的方法，由100mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、122mg{2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸20、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺和1ml乙腈中制得的。获得了22C37H45F2N3O11(745.78)MS(ESI)746(M+H)乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯(23) 在氢化装置中，将1.12g乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯与1.0g阮内镍在100ml乙醇中的悬浮液于氢气氛下振摇4小时。将该反应溶液过滤并浓缩。残余物含有23C20H33NO12(479.49)MS(ESI)480(M+H) {2-[2-({2-[2-(3，4，5，6-四乙酰氧基-7-羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(24)将500mg乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯23、1.15g[2-(2-羧基甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸、400μl二异丙基碳二亚胺和288mg羟基苯并三唑在20ml二氯甲烷中的溶液于室温搅拌12小时。将该反应溶液浓缩，并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了24C28H45NO18(683.67)MS(ESI)684(M+H)乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酸(25) 25是按照类似于制备24的方法，由500mg乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯23、927mg(2-羧基甲氧基乙氧基)乙酸、400μ1二异丙基碳二亚胺和288mg羟基苯并三唑在20ml二氯甲烷中制得的。获得了25C26H41NO17(639.61)MS(ESI)640(M+H){2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(26) 在室温，将100μl 5.4M甲醇钠的甲醇溶液加到200mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6-四乙酰氧基-7-羟基-2-氧代-庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(24)在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物搅拌2小时。向该反应溶液中加入1g Amberlite IR120，将该混合物搅拌10分钟，过滤并浓缩，获得26C20H37NO14(515.52)MS(ESI)516(M+H)[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)
27是按照类似于制备26的方法由200mg 25制得的。获得了27C26H41NO17(471.46)MS(ESI)472(M+H)实施例XIN-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基-氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰胺(28) 28是按照类似于制备18的方法，由62mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、76mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙氧基}乙酸17、57μl二异丙基碳二亚胺和40mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了19C45H59F2N3O14(919.98)MS(ESI)920(M+H)实施例XIIN-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代-庚氧基)乙氧基]乙基-氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰胺(29)
29是按照类似于制备18的方法，由62mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、76mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙氧基}乙酸26、57μl二异丙基碳二亚胺和40mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了29C45H59F2N3O14(919.98)MS(ESI)920(M+H)实施例XIIIN-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酰胺(30) 30是按照类似于制备18的方法，由68mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、76mg[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)、62μl二异丙基碳二亚胺和44mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了30C43H55F2N3O14(875.93)MS(ESI)876(M+H)实施例XIVN-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酰胺(31) 31是按照类似于制备18的方法，由68mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、76mg[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)、62μl二异丙基碳二亚胺和44mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了31C43H55F2N3O14(875.93)MS(ESI)876(M+H)实施例XV[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基三氟乙酸铵(32) 将91mg(3-羧基丙基)三甲基氯化铵溶解在5ml二甲基甲酰胺，并冷却至0℃。依次加入0.055ml N-甲基吗啉、210mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、77mg N-羟基苯并三唑和96mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，将该反应溶液温热至室温，并搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物置于饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌并减压浓缩。再将该残余物在丙酮中搅拌多次，过滤该悬浮液。将合并的滤液浓缩，并通过色谱法纯化(RP18；含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水1/2)。获得了[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基三氟乙酸铵，分子量为550.67(C32H38F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)551.24(M+H+)。
实施例XVI 十二烷基-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]二甲基三氟乙酸铵(33)实施例XVI的化合物是按照类似于实施例XV的方法，但是使用(3-羧基丙基)十二烷基二甲基氯化铵代替(3-羧基丙基)三甲基氯化铵而制得的。获得了十二烷基-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]二甲基三氟乙酸铵，分子量为703.96(C43H59F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)704.70(M+H+)。
实施例XVII十二烷基-[10-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-癸基]二甲基三氟乙酸铵(34)实施例XVII的化合物是按照类似于实施例XV的方法，但是使用(10-羧基癸基)十二烷基二甲基氯化铵代替(3-羧基丙基)三甲基氯化铵而制得的。获得了十二烷基-[10-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)癸基]二甲基三氟乙酸铵，分子量为803.16(C50H74F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)803.77(M)。
实施例XVIII 苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵(35)a)5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸甲酯(36)在室温，将1.37g 6-苄基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇悬浮在30ml无水二甲基甲酰胺中，加入1.45g碳酸钾、0.83g碘化钾和0.86ml 5-溴戊酸甲酯，并在室温搅拌过夜。第二天将该反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，通过色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/水5/1/0.1)。获得了5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]-戊酸甲酯，分子量为385.46(C19H31NO7)；MS(ESI)386.33(M+H)。
b)5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸(37)在室温，将0.46g 5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]戊酸甲酯溶解在5ml乙醇与5ml水的混合物中，加入0.4g氢氧化钾，将该混合物在80℃搅拌2小时。然后将该冷却的反应混合物减压浓缩，将残余物置于水中，用盐酸中和，并再次浓缩。将粗产物悬浮在乙醇中，过滤该悬浮液，将滤液减压浓缩。获得了5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸，分子量为371.43(C18H29NO7)；MS(ESI)372.2(M+H+)。
c)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(38)将27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶解在36ml二甲基甲酰胺中，将该混合物在60℃搅拌90分钟。反应结束后，将该混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取2次。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并减压浓缩。获得了3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮，分子量为471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)340.28(MH-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。
d)4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(39)将16.2g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮溶解在350ml二氯甲烷中。加入19.8mlHünig碱和10.14g 4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈，并将该溶液冷却至-10℃。将85.2ml三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯加到该冷的溶液中，在-10℃搅拌30分钟。然后将该溶液冷却至-30℃，并加入44ml四氯化钛溶液。将该反应混合物在-30至-40℃搅拌2小时。然后让该反应溶液温热至室温，依次用200ml 2N硫酸、300ml 20％强度的亚硫酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁将有机相肝脏，减压浓缩，在硅胶上纯化残余物，用正庚烷/乙酸乙酯3/1洗脱。获得了4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈，分子量为707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)590.51(MH+-C7H5N2)。
e)4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄腈(40)将13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈溶解在380ml甲基叔丁基醚中，加入18.6ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并将该混合物在室温搅拌2小时。反应结束后，加入10ml乙酸，将该反应混合物减压浓缩，在硅胶上纯化残余物，用甲苯/乙酸乙酯50/1洗脱。获得了4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈，分子量为544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)545.56(M+H+)。
f)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(41)将3.5g 4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈溶解在65ml四氢呋喃中，加入0.74ml乙酸和8.03ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，将该混合物在室温搅拌2小时。再加入4.82ml四丁基氟化铵溶液，将该混合物在回流温度下搅拌3小时。将该冷却的反应混合物减压浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用正庚烷/乙酸乙酯2/1洗脱。获得了4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄腈，分子量为430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)431.24(M+H+)。
g)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(42)将1.22g 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈溶解在90ml乙醇中，加入10ml浓氨溶液和过量阮内镍，并将该混合物在60℃和10巴的氢气压力下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温并保持过夜。在第二天分离出催化剂，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇/氨溶液10/1/0.1。获得了1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮，分子量为434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)418.2(MH-NH3)。
h)苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵(35)在室温，将100mg 5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]-戊酸磺和110mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在2ml无水二甲基甲酰胺中，加入42mg N-羟基苯并三唑和52mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，并将该混合物在室温搅拌过夜。第二天，将该反应混合物真空浓缩，在RP18上通过色谱法纯化，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水洗脱。获得了苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵，分子量为787.92(C44H54FN3O3；阳离子)；MS(ESI)788.70(M+H+)。
实施例XIX N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酰胺(43)实施例XIX的化合物是按照类似于制备实施例XVIII的化合物的方法，由5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸和4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮制得的。获得了N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酰胺，分子量为775.89(C43H51F2N3O8)；MS(ESI)776.4(M+H+)。
实施例XX N-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基}乙酰胺(44)实施例XX的化合物是按照类似于实施例XVIII的方法，通过将乙酸与1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮反应而制得的。获得了N-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基}乙酰胺，分子量为476.55(C28H29FN2O4)；MS(ESI)477.22(M+H+)。
实施例XXI 5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基-氯化铵(45)
实施例XXI的化合物是按照类似于实施例XIX的方法，通过将4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮与[5-羧基-5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)戊基]三甲基氯化铵反应而制得的。获得了[5-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨基)-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基氯化铵，分子量为815.99(C49H53F2N4O5；阳离子)；MS(ESI)815.81(M)。
实施例XXII[5-氨基-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基氯化铵盐酸盐(46) 将110mg实施例XXI的化合物溶解在2ml无水二甲基甲酰胺中，加入0.1ml哌啶。将该反应混合物在室温搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩。将残余物在水中搅拌，抽滤，并用水洗涤，用2N盐酸将滤液酸化。将该混合物减压浓缩，把残余物在高度真空下干燥。将粗产物悬浮在二氯甲烷中，倾析出有机相，将残余物置于甲醇中，减压浓缩，并在高度真空下干燥。获得了[5-氨基-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-戊基]三甲基氯化铵盐酸盐，分子量为593.74(C34H43F2N4O3；阳离子)；MS(ESI)593.37(M+)。
3-[2-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基氨基)甲基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(47)
将4.4g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在40ml无水二氯甲烷中。加入5.2g(4-溴亚苄基)-(4-氟苯基)胺和8.6ml乙基二异丙基胺，然后将该溶液冷却至-10℃。然后滴加2.94ml三甲基甲硅烷基氯，在滴加期间将该反应混合物的温度保持在-5℃以下。然后将该反应溶液在-10℃搅拌半小时，冷却至-30℃，滴加1.2ml四氯化钛，将温度保持在-30℃至-15℃。获得了黑色反应溶液，将其在-20℃搅拌3小时，然后温热至0℃。按照所述顺序，以10分钟的间隔在搅拌下加入10ml冰醋酸、100ml 7％强度的酒石酸水溶液和100ml 20％强度的亚硫酸氢钠水溶液。然后用二氯甲烷将该混合物萃取2次，用饱和氯化钠溶液将有机相洗涤一次，并用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。从乙醚/戊烷中获得了产物，为白色晶体。C39H43BrF2N2O4Si(749)MS(ESI)M+。
4-(4-溴苯基)-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(48)
将3.34g 3-[2-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基氨基)甲基]-5-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮悬浮在70ml叔丁基甲基醚中。然后加入3.8ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和144mg三丁基氟化铵三水合物。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入0.7ml冰醋酸。使用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。获得了产物，为澄清的油状物。C30H34BrF2NO2Si(586)MS(ESI)M+-1313-{5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基氨基)-(4-羟基苯基)甲基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮(49) 将10g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在80ml无水二氯甲烷中。加入9.12g4-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苯酚和19.6ml乙基二异丙基胺，然后将该溶液冷却至-10℃。然后滴加6.7ml三甲基甲硅烷基氯，在滴加期间将该反应混合物的温度保持在-5℃以下。然后将该反应溶液在-10℃搅拌半小时，冷却至-30℃，滴加2.7ml四氯化钛，将温度保持在-30℃至-15℃。获得了黑色反应溶液，将其在-20℃搅拌3小时，然后温热至0℃。按照所述顺序，以10分钟的间隔在搅拌下加入6ml冰醋酸、60ml 7％强度的酒石酸水溶液和100ml 20％强度的亚硫酸氢钠水溶液。然后用二氯甲烷将该混合物萃取3次，用饱和氯化钠溶液将有机相洗涤一次，并用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。从乙醚/戊烷中获得了产物，为白色晶体。C39H44F2N2O5Si(686)MS(ESI)M+-241
3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(50) 将2.63g 3-{5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基-氨基)-(4-羟基苯基)甲基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮悬浮在60ml叔丁基甲基醚中。然后加入3.22ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和122mg三丁基氟化铵三水合物。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后加入0.6ml冰醋酸。使用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。获得了产物，为澄清的晶体。C30H35F2NO3Si(523)MS(ESI)M+-131[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丙基]三甲基溴化铵(51) 将210mg 3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在4ml无水乙腈中。然后加入170mg KF-矾土(1.15mol/100g)和200mg(3-溴丙基)-三甲基溴化铵。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后过滤。使用旋转蒸发仪将母液浓缩，用5g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为油状物。C36H49BrF2N2O3Si(703)MS(ESI)M+-80实施例XXIII[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丙基]三甲基溴化铵(52) 将180mg(3-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}丙基)三甲基溴化铵溶解在10ml甲醇中。然后加入1ml 0.1M盐酸，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用稀的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。使用10g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为吸湿性固体。C30H35BrF2N2O3(589)MS(ESI)M-80[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵(53)
将370mg 3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在3ml无水乙腈中。然后加入300mg KF-矾土(1.15mol/100g)和375mg(3-溴戊基)-三甲基溴化铵。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。使用旋转蒸发仪将母液浓缩，用5g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇4∶1)。获得了产物，为油状物。C38H53BrF2N2O3Si(731)MS(ESI)M+-80实施例XXIV[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵(54) 将548mg[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-(异丙基二甲基-甲硅烷氧基)丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵溶解在20ml甲醇中。然后加入1ml 0.1M盐酸，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用稀的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。使用10g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为吸湿性固体。C32H39BrF2N2O3(617)MS(ESI)M+-801-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(4-碘丁氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(55) 将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入80mg碳酸钾粉末和0.2ml二碘丁烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C28H28F21INO3(591)MS(ESI)M+-18实施例XXV1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{4-[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]丁氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(56)
将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(4-碘丁氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入132mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，将该反应溶液在50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物。获得了产物(89mg)，为油状物。C35H44F2N2O8(658)MS(ESI)M+1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(5-碘戊氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(57) 将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺。然后加入120mg碳酸钾粉末和0.33ml二碘戊烷。将该溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，使用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C29H30F2INO3(605)MS(ESI)M-18
将170mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(5-碘戊氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入220mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，将该反应溶液于50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物，获得了产物，为油状物。C36H46F2N2O8(672)MS(ESI)M+1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(6-碘己氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(59) 将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入80mg碳酸钾粉末和0.25ml二碘己烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C30H32F2INO3(619)MS(ESI)M+-18
将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入120mg碳酸钾粉末和0.44ml二碘辛烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C32H36F2INO3(647)MS(ESI)M+-18
将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入120mg碳酸钾粉末和865mg二碘癸烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C34H40F2INO3(675)MS(ESI)M+-18
将230mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入280mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，并将该反应溶液在50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物.获得了产物，为油状物。C37H48F2N2O10(718)MS(ESI)M+N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己-5-烯酰胺(67) 将1.11g 5-己烯酸溶解在3ml无水二氯甲烷中。然后滴加1.4ml亚硫酰氯。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用旋转蒸发仪浓缩。将1.09g 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇悬浮在5ml无水二氯甲烷中。滴加溶解在3ml无水二氯甲烷中的5-己烯酰氯，然后将该混合物在室温搅拌4小时。从反应产物中过滤出所得沉淀，使用旋转蒸发仪将滤液浓缩，所得油状粗产物不用进一步纯化直接反应。C13H25NO6(291)MS(ESI)M+N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}己-5-烯酰胺(68) 在已经预先充分加热过的密封管中，于氩气氛下，首先将110mg4-(4-溴苯基)-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮与136mg N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-己-5-烯酰胺加到300μl三乙胺中。加入6mg乙酸钯和14mg三苯基膦后，将该混合物在100℃搅拌4小时。将该反应混合物置于二氯甲烷中，过滤，并使用旋转蒸发仪浓缩。用SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇20∶1-5∶1)，获得了产物。C43H58F2N2O8Si(796)
将70mg N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}己-5-烯酰胺溶解在6ml甲醇中。然后加入0.1N HCl(盐酸)，将该混合物在室温搅拌过夜。之后用1N氢氧化钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物与二氯甲烷搅拌，过滤，使用旋转蒸发仪将母液浓缩。通过制备HPLC纯化后获得了产物C31H44F2N2O8(682)MS(ESI)M+-18
将120mg(0.27mmol)乙酸1-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基酯溶解在3ml吡啶中，加入200mg Me3NSO3络合物(Aldrich)。将悬浮液在室温搅拌30小时。然后用5ml二氯甲烷/甲醇/浓氨水(30/5/1)稀释该混合物，通过快速色谱法纯化，使用相同溶剂混合物洗脱。获得了产物，为无定形固体。C26H23F2NO7S(531.54)MS(ESI)M+＝532.2。
将90mg(109μmol)乙酸2，3，4，5-四乙酰氧基-1-{3-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}戊基酯溶解在7ml甲醇中，加入0.5ml 1NNaOMe/MeOH。在室温反应2小时后，用氯化氢的甲醇溶液中和该混合物，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物。获得了产物，为无定形固体。C32H37FN2O9(612.66)MS(ESI)M＝613.2。
使用下述方法，测定本发明式I化合物的活性使用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便测定对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸的影响将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(在n＝4-6的组中)保持在代谢笼子中，给它们喂养标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))。在施用放射性示踪剂(14C-胆固醇)之前的下午，取出食物，并让动物适应格栅。
此外，在经口施用测试食物(在Intralipid20中的714C-胆固醇，Pharmacia-Upjohn)之前24小时，用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)对动物进行s.c.标记。
胆固醇吸收测试通过管饲法经口施用0.25ml/小鼠的Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)((含有在0.1mg胆固醇中的0.25μCi14C-胆固醇)。
测试物单独在0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或合适的载体中配制。测试物的给药体积为0.5ml/小鼠。测试物在施用测试食物(用14C-胆固醇标记的Intralipid)之前立即给药(胆固醇吸收测试)。
在24小时的时间内收集粪便测定24小时后14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便消除。
取出肝脏并均化，将等分试样在肟盐(Model 307，Packard)中焚化以测定已经摄取/吸收的14C-胆固醇的量。评价粪便样本测定总重量，用水将样本补足至确定体积，然后均化，将等分试样蒸发至干，在肟盐(用于焚化放射性标记样本的得自Packard的Model 307)中焚化分别从放射性3H-H2O和14C-CO2的量推出排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的量(双同位素技术)。作为得自剂量-作用曲线的剂量的ED200值是通过内插值替换法获得的，也就是与同时治疗的对照组相比，TCA或胆固醇的排泄加倍时的剂量。肝脏样本由肝脏摄取的14C-胆固醇的量是基于给药剂量。通过内插值替换法从剂量-作用曲线获得ED50值，也就是与对照组相比，肝脏对14C-胆固醇的摄取减半(50％)时的剂量。
下述ED50值证实了本发明式I化合物的活性实施例序号 ED50(肝脏)[mg/小鼠]II 0.1III0.003XIII 0.3XV 0.01XVIII 1.0XX 0.03XXI1.0XXIV 0.3XXV0.3XXX0.1从该表中可以看出，式I化合物具有非常良好的降胆固醇作用。生物吸收使用Caco细胞模型(A.R.Hilgers等人.，用作药物越过肠粘膜的模型的Caco-2细胞单层，Pharm.Res.1990，7，902)测定式I化合物的生物吸收。
从所测定的数据可以看出，本发明式I化合物的生物吸收显著小于现有技术中描述的化合物(参考结构)
估计的人生物吸收100％ 参考结构Ezetimibe
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝O-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
2.权利要求1的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
3.权利要求1或2的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1或R3当中至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
4.权利要求1-3任一项的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R是H、CH3；(LAG)是单糖残基；其中R1和R3当中有一个是-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替。
5.药物，其中包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物。
6.药物，其中包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物和至少一种另外的活性化合物。
7.权利要求6的药物，其中包含一种或多种使脂质代谢正常化的化合物作为另外的活性化合物。
8.权利要求6或7的药物，其中包含一种或多种下列化合物作为另外的活性化合物抗糖尿病药、降血糖活性化合物、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰基脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、orexin激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解耦蛋白2-或3调节剂、leptin激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺类药物。
9.如权利要求1-4任一项所述的化合物，用作治疗受损害的脂质代谢的药物。
10.制备包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物的药物的方法，包括将所述活性化合物与可药用载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
11.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于降低血清胆固醇浓度的药物中的应用。
13.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗动脉硬化表现的药物中的应用。
14.如权利要求1-4任一项所述的化合物在治疗胰岛素抗性中的应用。
全文摘要
式I化合物及其生理可接受盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有所给出的含义。本发明化合物适于例如用作降血脂剂。
文档编号A61P9/10GK1483021SQ01821156
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月21日
发明者H·格罗姆比克, W·克莱默, S·弗罗尔, W·弗雷克, H·霍伊尔, G·耶内, A·林丹施密特, H-L·舍费尔, H 格罗姆比克, な┟芴, 卓, 岱讯, 炼, 薅, 衬 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的二苯基氮杂环丁烷酮、其生理可接受盐和具有生理官能团的衍生物。
二苯基氮杂环丁烷酮类化合物(例如ezetimibe)及其在治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症中的应用已经描述过[参见Drugsof the Future 2000，25(7)679-685和US 5756470]。
本发明的目的是提供其它具有治疗学可利用的降血脂作用的化合物。特别是，本发明的目的是发现与现有技术中描述的化合物相比，被吸收的程度非常低的新化合物。非常低的吸收应该理解为肠吸收小于10％、优选小于或等于5％。
特别是，本发明新化合物的吸收必须小于ezetimibe。被吸收的程度非常低的药物活性化合物一般具有特别小的副作用。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-单糖残基或-O-糖酸。
定义如下的式I化合物是优选的其中R1-R6当中至少有一个是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替。
定义如下的式I化合物是特别优选的其中R1和R3当中有一个是(C0--C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。
定义如下的式I化合物是非常特别优选的其中R1和R3当中有一个是-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C0-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替，且R7是H或CH3。
其中LAG是单糖残基的式I化合物是进一步优选的。
三烷基铵烷基应当理解为是指下述基团 其中n＝0-10，且Alk1、Alk2、Alk3彼此独立地代表具有1-20个碳原子的直链或支链烷基。
由于在水中的高溶解性，与起始或基本化合物相比，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异连多硫酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医药应用，非常特别优选使用盐酸盐。合适的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
具有非可药用阴离子的盐也包括在本发明范围内，它们用作制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗例如体外施用的中间体。
本文所用术语“具有生理官能团的衍生物”是指本发明化合物的任何生理可接受衍生物，例如酯，其能够施用给哺乳动物例如人，以(直接或间接)形成这样的化合物或其活性代谢物。
本发明的另一个方面是本发明化合物的前药。这样的前药可以在体内代谢形成本发明化合物。这些前药自身可以具有或不具有活性。
本发明化合物还可以以各种多晶形形式存在，例如呈无定形和结晶多晶形形式。所有多晶形形式的本发明化合物都包括在本发明范围内，并且是本发明的一个方面。
在下文中，对“式(I)化合物”的引证是指上述式(I)化合物及其盐、溶剂化物和如本文所述的具有生理官能团的衍生物。
式I化合物及其可药用盐和具有生理官能团的衍生物是治疗受损害的脂质代谢、特别是高脂血症的理想药物。式I化合物还适于调节血清胆固醇浓度以及预防和治疗动脉硬化表现。
式(I)化合物还可以与其它活性化合物联合给药。
为实现所需生物作用所需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选的特定化合物、预期应用、给药方式和患者的临床病症。日剂量一般为0.1mg-100mg(典型地为0.1mg-50mg)/天/kg体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可含有例如0.01-100mg，典型地0.02-50mg。对于可药用盐，上述重量数据是指衍生自这些盐的二苯基氮杂环丁烷酮离子的重量。为了预防或治疗上述病症，式(I)化合物自身可作为化合物使用，但是优选以含有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须在下述方面是可接受的与组合物的其它组分相容，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体，或者既是固体又是液体，并且优选与化合物作为单剂量配制，例如配制成可含有0.05％-95％重量的活性组分的片剂。也可以存在其它药物活性物质，包括另外的式(I)化合物。本发明药物组合物可通过一种已知的制药方法制得，所述方法基本上在于将活性组分与可药用载体和/或辅料混合。
本发明药物组合物是适于口服或经口(例如舌下)施用的组合物，但是对于每一种情况，最合适的给药方式取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及在每一种情况中使用的式(I)化合物的类型。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明范围内。耐酸和肠溶制剂是优选的。合适的肠溶包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
合适的口服给药化合物可以存在于分隔的单位，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂中，每一所述单位含有特定量的式(I)化合物；作为粉剂或粒剂；作为在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可通过任意合适的制药方法制得，所述方法包括将活性化合物与载体(可包括一种或多种其它组分)接触。组合物一般是通过将活性组分与液体和/或细分散的固体载体一致和均匀地混合、然后如果需要的话将产品定形而制得的。因此，例如，片剂可通过将化合物的粉末或颗粒—如果适当的话与一种或多种其它组分一起—压片或定形而制得。压制片可通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物—如果适当的话与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合—在合适的机器中制片而制得。定形片可通过将呈粉末形式、并且已用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中成形而制得。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括锭剂，其中含有式(I)化合物和矫味剂—通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有化合物的软锭剂。
适用于复方制剂的其它活性化合物是在Roten Liste 2001，Chapter 12中提及的所有抗糖尿病剂。它们可特别与本发明式I化合物联合使用以获得协同增强的作用。活性化合物组合的给药可这样进行给患者单独使用活性化合物，或者以在一个药物制剂中含有多种活性化合物的复方制剂的形式给药。
抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus或HMR1964，GLP-1衍生物例如由Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些，和口服降血糖活性化合物。
口服降血糖活性化合物优选包括磺酰基脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道打开剂例如由Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素致敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝脏酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代谢的化合物例如抗高脂血症活性化合物和抗脂血症活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)、cerivastatin、rosuvastatin联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如ezetimibe、替奎安、pamaqueside联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW 7647联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与贝特类药物例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与MTP抑制剂例如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂例如HMR 1453联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与CETP抑制剂例如Bay194789联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与聚合胆汁酸吸附剂例如消胆胺、colesolvam联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与LDL受体诱导剂例如HMR1171、HMR1586联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与ACAT抑制剂例如avasimibe联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂蛋白拮抗剂例如CI-1027或烟酸联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他联合给药。
在一个本发明实施方案中，将式I化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与磺酰脲类药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与双胍类药物例如甲福明联合给药。
在另一个实施方案中，将式I化合物与氯茴苯酸类药物例如瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与噻唑烷二酮类药物联合给药，所述噻唑烷二酮类药物是例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮，或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，将式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、gliazide或瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与一种以上的上述化合物，例如与磺酰脲类药物和甲福明、磺酰脲类药物和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲类药物、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
在另一个实施方案中，将式I化合物与下列活性化合物联合给药CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、orexin激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解耦蛋白2-或3调节剂、leptin激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在一个本发明实施方案中，另外的活性化合物是leptin。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是酚氟拉明或右旋酚氟拉明。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是西布茶明。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，将式I化合物与纤维，优选不溶性纤维例如Caromax联合给药。与Caromax的组合可在一个制剂中给药，或者可通过单调施用式I化合物和Caromax来给药。Caromax还可以以食品的形式给药，例如在面包食品或牛奶什锦早餐棒中给药。与个体活性化合物相比，除了具有增强的作用、特别是降低LDL胆固醇的作用以外，式I化合物与Caromax的组合的特征还在于其改善的耐受性。
本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选一种或多种另外的药物活性物质的每一适当组合都包括在本发明范围内。
本发明还提供了式I立体异构体混合物和纯的式I立体异构体，以及式I非对映体混合物和纯的非对映体。可通过色谱法分离这些混合物。
外消旋和对映体纯的下述结构的式I化合物是优选的 应当理解，糖残基是指衍生自具有3-7个碳原子并可能属于D或L系列的醛糖和酮糖的化合物；还包括氨基糖、糖醇或糖酸。可提及的实例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
二糖是由2个糖单位组成的糖。二糖、三糖或四糖是通过两个或更多个糖的缩醛样结合而形成的。其中结合可以α或β形式出现。可提及的实例有乳糖、麦芽糖和纤维二糖。
如果糖被取代，则取代优选发生在糖的羟基的氢原子上。
对于糖的羟基，合适的保护基大体上有苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基、亚环己基或亚异丙基保护基。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指例如立体异构形式，即D或L形式的下列化合物丙氨酸 甘氨酸 脯氨酸半胱氨酸组氨酸 谷酰胺天冬氨酸异亮氨酸 精氨酸谷氨酸 赖氨酸 丝氨酸苯丙氨酸亮氨酸 苏氨酸色氨酸 蛋氨酸 缬氨酸酪氨酸天冬酰胺2-氨基己二酸 2-氨基异丁酸3-氨基己二酸 3-氨基异丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸锁链素哌啶甲酸 2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)甘氨酸3-(2-噻吩基)丙氨酸青霉胺肌氨酸N-乙基天冬酰胺N-甲基异亮氨酸羟赖氨酸 6-N-甲基赖氨酸别-羟赖氨酸 N-甲基缬氨酸3-羟基脯氨酸 正缬氨酸4-羟基脯氨酸 正亮氨酸异锁链素 鸟氨酸别-异亮氨酸N-甲基甘氨酸氨基酸的缩写方式是根据常规书写方式(参见Schrder，Lübke，The Peptides，Volume I，New York 1965，XXII-XXIII页；Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Volume XV/1 and 2，Stuttgart 1974)。氨基酸pGlu代表焦谷氨酰基，Nal代表3-(2-萘基)丙氨酸，azagly-NH2代表式NH2-NH-CONH2化合物，D-Asp代表D型天冬氨酸。依据其化学性质，肽是酸酰胺，在水解时它们降解成氨基酸。
应当理解，寡肽是指具有2-9个上述氨基酸的肽。
对于氨基酸，合适的保护基(参见例如T.W.Greene，“有机合成中的保护基”)主要是Arg(Tos)、Arg(Mts)、Arg(Mtr)、Arg(PMV)、Asp(OBzl)、Asp(OBut)、Cys(4-MeBzl)、Cys(Acm)、Cys(SBut)、Glu(Obzl)、Glu(Obut)、His(Tos)、His(Fmoc)、His(Dnp)、His(Trt)、Lys(Cl-Z)、Lys(Boc)、Met(O)、Ser(Bzl)、Ser(But)、Thr(Bzl)、Thr(But)、Trp(Mts)、Trp(CHO)、Tyr(Br-Z)、Tyr(Bzl)或Tyr(But)。
优选使用的氨基保护基是苄氧基羰基(Z)，其可通过催化氢化除去，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)，它们可用弱酸裂去，和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可用仲胺裂去。
本发明还涉及制备式I二苯基氮杂环丁烷酮衍生物的方法。
x和y彼此独立地为0-10。在化合物II中，-(CH2)x-NH2还可以连接在另外两个苯环之一上。
制备式I化合物的方法包括将式II胺与烷化剂或酰化剂反应，所述烷化剂或酰化剂优选在ω位携带另外的官能团，如果适当的话另外的官能团呈保护形式。该官能团是用于(在脱保护之后)连接(LAG)，例如通过形成醚、胺或酰胺键来连接。
下面的实施例是为了更详细地举例说明本发明，而不是将本发明限制到实施例中描述的产物和实施方案上。
实施例IN-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基-5-(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)戊酰胺(3) a)N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基-5-溴戊酰胺(2)将416mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1)溶解在10ml无水二氯甲烷中，加入0.2ml三乙胺。在冰冷却下，加入溶解在2ml二氯甲烷中的200mg5-溴戊酰氯，并将该混合物在室温搅拌5小时。加入5ml水，用0.5NHCl(pH3)将该混合物酸化，分离各相，用少量二氯甲烷洗涤水相，用硫酸钠干燥合并的有机溶液，除去溶剂后，通过硅胶柱过滤纯化残余物。获得了2，为油状物，分子量为579.54(C31H35BrN2O4)MS(FAB)581/579(M+H+)。
b)N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-5-(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)戊酰胺(3)将300mg 2溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入191mg 6-氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇。将该混合物在80℃搅拌直至反应(通过薄层色谱监测)基本上结束(约2小时后)。然后减压除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(流动相CH2Cl2/甲醇/浓氨水＝30∶10∶2)。获得了3，分子量为679.82(C37H49N3O9)；MS(FAB)680(M+H+)。
实施例IIN-4-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(4)
a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(5)在氮气氛下，将2.5g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮溶解在30ml二氯甲烷中，加入3.9g 4-[(4-氟-苯基亚氨基)甲基]苄腈，并将该混合物冷却至-10℃，向该混合物中加入6.4ml二异丙基乙胺，然后用30分钟加入4.05ml三甲基甲硅烷基氯，使得温度不超过-5℃。将该混合物在该温度再搅拌1小时，然后冷却至-25℃。缓慢地加入0.8ml四氯化钛。将该深色混合物在-25至-30℃搅拌过夜，然后使用35ml 7％强度的酒石酸溶液降解，继续在室温搅拌1小时。然后加入15ml 20％强度的碳酸氢钠溶液，并将该混合物再搅拌1小时。分离各相后，将有机相用30ml水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至约10ml。加入2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺后，将该混合物加热回流30分钟，然后减压浓缩。用乙酸乙酯/庚烷结晶残余物。抽滤出产物，减压干燥。获得了5，分子量为653.81(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)654.3(M+H+)，582.2(M+H-Si(CH3)3)。
b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈(6)将2g 5溶解在20ml甲基叔丁基醚中，并与100mg四丁基氟化铵三水合物和1.3ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一起在40℃加热约1小时。通过薄层色谱监测该反应。反应结束后，首先加入0.2ml冰醋酸，将该混合物搅拌30分钟并浓缩。用20ml异丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物处理残余物，并搅拌1小时。加入一匙尖碳酸氢钠固体后，将该混合物再次减压浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中，用水洗涤有机相，干燥，除去溶剂后，通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)。获得了6，分子量为418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCl+)419(M+H+)。
c)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(7)将200mg 6溶解在20ml乙醇中，并与0.5ml浓氨水一起用阮内镍在75巴的氢气压力下于25℃氢化30小时。通过抽滤除去催化剂，将滤液减压浓缩，通过柱过滤纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/甲醇/浓NH3＝100∶10∶1)。获得了7，分子量为422.5(C25H22F2N2O2)；MS(DCl+)423(M+H+)，405(M+H+-H2O)。
d)N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(4)将50mg 7与25mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮溶解在5ml甲醇中，与10mg Na2CO3一起搅拌过夜。将该混合物抽滤，将滤液减压浓缩，通过柱过滤纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝10∶1)。获得了4，熔点为180℃以上，且分子量为600.6(C31H34F2N2O8)；MS(ESI+)601(M+H+)，583(M+H+-H2O)。
实施例IIIN-4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-1 2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺(8)
a)12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二碳酸(9)将3.5g 12-氨基十二碳酸溶解在500ml甲醇中，并与2.7g细的碳酸钠粉末和4.8g 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮一起在室温搅拌30小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，并将残余物溶解在70ml水中。在冰冷却下，逐渐加入1N盐酸直至pH为1-2(约50-55ml)。游离酸沉淀出来，抽滤，用少量冷水洗涤，并在高度真空下于35℃干燥。获得了9，分子量为393.48(C18H35NO8)；MS(ESI+)394(M+H+)；(ESI-)392(M-H)-。
b)N-4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺(8)该化合物是按照类似于实施例II的方法由1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮制得的。获得了N-4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基-12-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)十二酰胺，熔点为100℃，分子量为792(C44H61N3O10)；MS(ESI+)792(M+H+)。
3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮(10)将30g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在50ml DMF中。加入在25ml DMF中的14.3g咪唑和19g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全(2-4小时)。将该反应溶液浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将有机相干燥，并浓缩，获得了10C26H34FNO4Si(471.65)MS(ESI)494(M+Na)3-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苄腈(11)将88ml对氟苯胺滴加到在60ml异丙醇内的12g间氰基苯甲醛中。在60℃反应1小时后，产物沉淀出来。将该混合物温热至室温，过滤，用异丙醇洗涤残余物。干燥，获得了11，m.p.101℃.C14H9FN2(224.24)。
3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(12) 在10℃，将24ml二异丙基乙胺加到在200ml二氯甲烷内的14g3-[5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(10)和12.5g 3-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苄腈11中，并滴加7.1ml三甲基甲硅烷基氯。1小时后，在-10℃滴加3.4ml四氯化钛。将该混合物在-10℃搅拌3小时，然后在-30℃静置12小时。加入8ml乙酸和140ml 7％强度的酒石酸水溶液，继续在室温搅拌2小时。加入50ml 20％亚硫酸氢钠水溶液，然后将该混合物搅拌1小时，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，浓缩，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/3→1/1)。获得了12
C40H43F2N3O4Si(695.89)MS(ESI)696(M+H+)3-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苄腈(13) 在氮气氛下，将13g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈12、50ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、0.5g四丁基氟化铵和100ml叔丁基甲基醚的混合物在室温搅拌10小时。反应结束后，在冰冷却下缓慢地加入5ml乙酸，将该混合物浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/庚烷＝1/8)。获得了13C31H34F2N2O2Si(532.71)MS(ESI)555(M+Na)3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄腈(14) 10ml 1N盐酸加到在200ml甲醇内的7.8g 3-[3-[3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苄腈(13)中，并将该混合物搅拌12小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，浓缩并通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/3→1/1)。获得了14C25H20F2N2O2(418.45)MS(ESI)401(M+H-H2O)
实施例IV4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮(15) 在高压釜内，75巴的氢气压力下，将2.5g 3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈5在100ml乙醇和15ml浓氨水中与1.0g阮内镍反应20小时。将该反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)。获得了15C25H24F2N2O2(422.48)MS(ESI)405(M+H-H2O)实施例VN-3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(16) 将25mg碳酸钠加到100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮6与46mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全。将该反应溶液过滤并浓缩。通过HPLC纯化残余物(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了16C31H34F2N2O8(600.62)MS(ESI)601(M+H)
实施例VI2，2，2-三氟乙酸[3-(3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基铵(17) 将100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、64mg 3-羧基丙基三甲基氯化铵、93μl二异丙基碳二亚胺、65mg羟基苯并三唑和60μl二异丙基乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液于室温搅拌12小时。加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机相，浓缩并通过HPLC纯化(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了17C32H38F2N3O3(550.67)MS(ESI)551(M+H)实施例VII2，2，2-三氟乙酸[3-(3-{2-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-2-羟基丙基]三甲基铵(18) 18是按照类似于制备17的方法由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、64mg(3-羧基-2-羟基丙基)三甲基氯化铵、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二氯甲烷中制得的。不用任何萃取步骤，将该混合物浓缩，并通过HPLC纯化(Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了18C32H38F2N3O4(566.67)MS(ESI)567(M+H)实施例VIIIN-[5-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基氨基甲酰基)戊基]-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(19) 19是按照类似于制备18的方法由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、108mg 6-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)己酸、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二氯甲烷中制得的。获得了10C37H45F2N3O9(713.78)MS(ESI)714(M+H) {2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸(20)将172mg碳酸钠加到450mg[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸和318mg 3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮在10ml甲醇内的溶液中，将该混合物在室温搅拌直至反应进行完全。将该反应溶液过滤并浓缩。将残余物置于水与乙腈(1/1)中，形成了2个相。将水相浓缩，其含有20C12H23NO10(341.32)MS(ESI)342(M+H)实施例IX N-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙基)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(21)21是按照类似于制备18的方法，由100mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、122mg{2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸(20)、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了21C37H45F2N3O11(745.78)MS(ESI)746(M+H) 实施例XN-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙基)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(22)22是按照类似于制备18的方法，由100mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、122mg{2-[2-(2，3，4，5，6-五羟基己酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸20、93μl二异丙基碳二亚胺和65mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺和1ml乙腈中制得的。获得了22C37H45F2N3O11(745.78)MS(ESI)746(M+H)乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯(23) 在氢化装置中，将1.12g乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯与1.0g阮内镍在100ml乙醇中的悬浮液于氢气氛下振摇4小时。将该反应溶液过滤并浓缩。残余物含有23C20H33NO12(479.49)MS(ESI)480(M+H) {2-[2-({2-[2-(3，4，5，6-四乙酰氧基-7-羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(24)将500mg乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯23、1.15g[2-(2-羧基甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸、400μl二异丙基碳二亚胺和288mg羟基苯并三唑在20ml二氯甲烷中的溶液于室温搅拌12小时。将该反应溶液浓缩，并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得了24C28H45NO18(683.67)MS(ESI)684(M+H)乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酸(25) 25是按照类似于制备24的方法，由500mg乙酸2，3，4-三乙酰氧基-1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基}-5-羟基戊基酯23、927mg(2-羧基甲氧基乙氧基)乙酸、400μ1二异丙基碳二亚胺和288mg羟基苯并三唑在20ml二氯甲烷中制得的。获得了25C26H41NO17(639.61)MS(ESI)640(M+H){2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(26) 在室温，将100μl 5.4M甲醇钠的甲醇溶液加到200mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6-四乙酰氧基-7-羟基-2-氧代-庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(24)在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物搅拌2小时。向该反应溶液中加入1g Amberlite IR120，将该混合物搅拌10分钟，过滤并浓缩，获得26C20H37NO14(515.52)MS(ESI)516(M+H)[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)
27是按照类似于制备26的方法由200mg 25制得的。获得了27C26H41NO17(471.46)MS(ESI)472(M+H)实施例XIN-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基-氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰胺(28) 28是按照类似于制备18的方法，由62mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、76mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙氧基}乙酸17、57μl二异丙基碳二亚胺和40mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了19C45H59F2N3O14(919.98)MS(ESI)920(M+H)实施例XIIN-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代-庚氧基)乙氧基]乙基-氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰胺(29)
29是按照类似于制备18的方法，由62mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮15、76mg{2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙氧基}乙酸26、57μl二异丙基碳二亚胺和40mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了29C45H59F2N3O14(919.98)MS(ESI)920(M+H)实施例XIIIN-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酰胺(30) 30是按照类似于制备18的方法，由68mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、76mg[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)、62μl二异丙基碳二亚胺和44mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了30C43H55F2N3O14(875.93)MS(ESI)876(M+H)实施例XIVN-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基)-2-[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}-甲氧基)乙氧基]乙酰胺(31) 31是按照类似于制备18的方法，由68mg 4-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(15)、76mg[2-({2-[2-(3，4，5，6，7-五羟基-2-氧代庚氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰基}甲氧基)-乙氧基]乙酸(27)、62μl二异丙基碳二亚胺和44mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中制得的。获得了31C43H55F2N3O14(875.93)MS(ESI)876(M+H)实施例XV[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基三氟乙酸铵(32) 将91mg(3-羧基丙基)三甲基氯化铵溶解在5ml二甲基甲酰胺，并冷却至0℃。依次加入0.055ml N-甲基吗啉、210mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮、77mg N-羟基苯并三唑和96mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，将该反应溶液温热至室温，并搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物置于饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌并减压浓缩。再将该残余物在丙酮中搅拌多次，过滤该悬浮液。将合并的滤液浓缩，并通过色谱法纯化(RP18；含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水1/2)。获得了[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]三甲基三氟乙酸铵，分子量为550.67(C32H38F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)551.24(M+H+)。
实施例XVI 十二烷基-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]二甲基三氟乙酸铵(33)实施例XVI的化合物是按照类似于实施例XV的方法，但是使用(3-羧基丙基)十二烷基二甲基氯化铵代替(3-羧基丙基)三甲基氯化铵而制得的。获得了十二烷基-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)丙基]二甲基三氟乙酸铵，分子量为703.96(C43H59F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)704.70(M+H+)。
实施例XVII十二烷基-[10-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-癸基]二甲基三氟乙酸铵(34)实施例XVII的化合物是按照类似于实施例XV的方法，但是使用(10-羧基癸基)十二烷基二甲基氯化铵代替(3-羧基丙基)三甲基氯化铵而制得的。获得了十二烷基-[10-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)癸基]二甲基三氟乙酸铵，分子量为803.16(C50H74F2N3O3；阳离子)；MS(ESI)803.77(M)。
实施例XVIII 苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵(35)a)5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸甲酯(36)在室温，将1.37g 6-苄基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇悬浮在30ml无水二甲基甲酰胺中，加入1.45g碳酸钾、0.83g碘化钾和0.86ml 5-溴戊酸甲酯，并在室温搅拌过夜。第二天将该反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，通过色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/水5/1/0.1)。获得了5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]-戊酸甲酯，分子量为385.46(C19H31NO7)；MS(ESI)386.33(M+H)。
b)5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸(37)在室温，将0.46g 5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]戊酸甲酯溶解在5ml乙醇与5ml水的混合物中，加入0.4g氢氧化钾，将该混合物在80℃搅拌2小时。然后将该冷却的反应混合物减压浓缩，将残余物置于水中，用盐酸中和，并再次浓缩。将粗产物悬浮在乙醇中，过滤该悬浮液，将滤液减压浓缩。获得了5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸，分子量为371.43(C18H29NO7)；MS(ESI)372.2(M+H+)。
c)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(38)将27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶解在36ml二甲基甲酰胺中，将该混合物在60℃搅拌90分钟。反应结束后，将该混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取2次。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并减压浓缩。获得了3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮，分子量为471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)340.28(MH-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。
d)4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(39)将16.2g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮溶解在350ml二氯甲烷中。加入19.8mlHünig碱和10.14g 4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈，并将该溶液冷却至-10℃。将85.2ml三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯加到该冷的溶液中，在-10℃搅拌30分钟。然后将该溶液冷却至-30℃，并加入44ml四氯化钛溶液。将该反应混合物在-30至-40℃搅拌2小时。然后让该反应溶液温热至室温，依次用200ml 2N硫酸、300ml 20％强度的亚硫酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁将有机相肝脏，减压浓缩，在硅胶上纯化残余物，用正庚烷/乙酸乙酯3/1洗脱。获得了4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈，分子量为707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)590.51(MH+-C7H5N2)。
e)4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄腈(40)将13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈溶解在380ml甲基叔丁基醚中，加入18.6ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并将该混合物在室温搅拌2小时。反应结束后，加入10ml乙酸，将该反应混合物减压浓缩，在硅胶上纯化残余物，用甲苯/乙酸乙酯50/1洗脱。获得了4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈，分子量为544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)545.56(M+H+)。
f)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(41)将3.5g 4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈溶解在65ml四氢呋喃中，加入0.74ml乙酸和8.03ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，将该混合物在室温搅拌2小时。再加入4.82ml四丁基氟化铵溶液，将该混合物在回流温度下搅拌3小时。将该冷却的反应混合物减压浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用正庚烷/乙酸乙酯2/1洗脱。获得了4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄腈，分子量为430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)431.24(M+H+)。
g)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(42)将1.22g 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈溶解在90ml乙醇中，加入10ml浓氨溶液和过量阮内镍，并将该混合物在60℃和10巴的氢气压力下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温并保持过夜。在第二天分离出催化剂，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇/氨溶液10/1/0.1。获得了1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮，分子量为434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)418.2(MH-NH3)。
h)苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵(35)在室温，将100mg 5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]-戊酸磺和110mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在2ml无水二甲基甲酰胺中，加入42mg N-羟基苯并三唑和52mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，并将该混合物在室温搅拌过夜。第二天，将该反应混合物真空浓缩，在RP18上通过色谱法纯化，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水洗脱。获得了苄基-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}丁基)-(2，3，4，5，6-五羟基己基)三氟乙酸铵，分子量为787.92(C44H54FN3O3；阳离子)；MS(ESI)788.70(M+H+)。
实施例XIX N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酰胺(43)实施例XIX的化合物是按照类似于制备实施例XVIII的化合物的方法，由5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酸和4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮制得的。获得了N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基-5-[苄基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]戊酰胺，分子量为775.89(C43H51F2N3O8)；MS(ESI)776.4(M+H+)。
实施例XX N-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基}乙酰胺(44)实施例XX的化合物是按照类似于实施例XVIII的方法，通过将乙酸与1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮反应而制得的。获得了N-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基}乙酰胺，分子量为476.55(C28H29FN2O4)；MS(ESI)477.22(M+H+)。
实施例XXI 5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基-氯化铵(45)
实施例XXI的化合物是按照类似于实施例XIX的方法，通过将4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮与[5-羧基-5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)戊基]三甲基氯化铵反应而制得的。获得了[5-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨基)-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基氯化铵，分子量为815.99(C49H53F2N4O5；阳离子)；MS(ESI)815.81(M)。
实施例XXII[5-氨基-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)戊基]三甲基氯化铵盐酸盐(46) 将110mg实施例XXI的化合物溶解在2ml无水二甲基甲酰胺中，加入0.1ml哌啶。将该反应混合物在室温搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩。将残余物在水中搅拌，抽滤，并用水洗涤，用2N盐酸将滤液酸化。将该混合物减压浓缩，把残余物在高度真空下干燥。将粗产物悬浮在二氯甲烷中，倾析出有机相，将残余物置于甲醇中，减压浓缩，并在高度真空下干燥。获得了[5-氨基-5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)-戊基]三甲基氯化铵盐酸盐，分子量为593.74(C34H43F2N4O3；阳离子)；MS(ESI)593.37(M+)。
3-[2-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基氨基)甲基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(47)
将4.4g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在40ml无水二氯甲烷中。加入5.2g(4-溴亚苄基)-(4-氟苯基)胺和8.6ml乙基二异丙基胺，然后将该溶液冷却至-10℃。然后滴加2.94ml三甲基甲硅烷基氯，在滴加期间将该反应混合物的温度保持在-5℃以下。然后将该反应溶液在-10℃搅拌半小时，冷却至-30℃，滴加1.2ml四氯化钛，将温度保持在-30℃至-15℃。获得了黑色反应溶液，将其在-20℃搅拌3小时，然后温热至0℃。按照所述顺序，以10分钟的间隔在搅拌下加入10ml冰醋酸、100ml 7％强度的酒石酸水溶液和100ml 20％强度的亚硫酸氢钠水溶液。然后用二氯甲烷将该混合物萃取2次，用饱和氯化钠溶液将有机相洗涤一次，并用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。从乙醚/戊烷中获得了产物，为白色晶体。C39H43BrF2N2O4Si(749)MS(ESI)M+。
4-(4-溴苯基)-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(48)
将3.34g 3-[2-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基氨基)甲基]-5-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮悬浮在70ml叔丁基甲基醚中。然后加入3.8ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和144mg三丁基氟化铵三水合物。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入0.7ml冰醋酸。使用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。获得了产物，为澄清的油状物。C30H34BrF2NO2Si(586)MS(ESI)M+-1313-{5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基氨基)-(4-羟基苯基)甲基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮(49) 将10g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解在80ml无水二氯甲烷中。加入9.12g4-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苯酚和19.6ml乙基二异丙基胺，然后将该溶液冷却至-10℃。然后滴加6.7ml三甲基甲硅烷基氯，在滴加期间将该反应混合物的温度保持在-5℃以下。然后将该反应溶液在-10℃搅拌半小时，冷却至-30℃，滴加2.7ml四氯化钛，将温度保持在-30℃至-15℃。获得了黑色反应溶液，将其在-20℃搅拌3小时，然后温热至0℃。按照所述顺序，以10分钟的间隔在搅拌下加入6ml冰醋酸、60ml 7％强度的酒石酸水溶液和100ml 20％强度的亚硫酸氢钠水溶液。然后用二氯甲烷将该混合物萃取3次，用饱和氯化钠溶液将有机相洗涤一次，并用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。从乙醚/戊烷中获得了产物，为白色晶体。C39H44F2N2O5Si(686)MS(ESI)M+-241
3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(50) 将2.63g 3-{5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基-氨基)-(4-羟基苯基)甲基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮悬浮在60ml叔丁基甲基醚中。然后加入3.22ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和122mg三丁基氟化铵三水合物。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后加入0.6ml冰醋酸。使用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1∶4)。获得了产物，为澄清的晶体。C30H35F2NO3Si(523)MS(ESI)M+-131[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丙基]三甲基溴化铵(51) 将210mg 3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在4ml无水乙腈中。然后加入170mg KF-矾土(1.15mol/100g)和200mg(3-溴丙基)-三甲基溴化铵。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后过滤。使用旋转蒸发仪将母液浓缩，用5g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为油状物。C36H49BrF2N2O3Si(703)MS(ESI)M+-80实施例XXIII[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丙基]三甲基溴化铵(52) 将180mg(3-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}丙基)三甲基溴化铵溶解在10ml甲醇中。然后加入1ml 0.1M盐酸，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用稀的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。使用10g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为吸湿性固体。C30H35BrF2N2O3(589)MS(ESI)M-80[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵(53)
将370mg 3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在3ml无水乙腈中。然后加入300mg KF-矾土(1.15mol/100g)和375mg(3-溴戊基)-三甲基溴化铵。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。使用旋转蒸发仪将母液浓缩，用5g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇4∶1)。获得了产物，为油状物。C38H53BrF2N2O3Si(731)MS(ESI)M+-80实施例XXIV[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵(54) 将548mg[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-(异丙基二甲基-甲硅烷氧基)丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)戊基]三甲基溴化铵溶解在20ml甲醇中。然后加入1ml 0.1M盐酸，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用稀的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。使用10g SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得了产物，为吸湿性固体。C32H39BrF2N2O3(617)MS(ESI)M+-801-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(4-碘丁氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(55) 将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入80mg碳酸钾粉末和0.2ml二碘丁烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C28H28F21INO3(591)MS(ESI)M+-18实施例XXV1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{4-[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基]丁氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(56)
将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(4-碘丁氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入132mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，将该反应溶液在50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物。获得了产物(89mg)，为油状物。C35H44F2N2O8(658)MS(ESI)M+1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(5-碘戊氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(57) 将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺。然后加入120mg碳酸钾粉末和0.33ml二碘戊烷。将该溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，使用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C29H30F2INO3(605)MS(ESI)M-18
将170mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(5-碘戊氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入220mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，将该反应溶液于50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物，获得了产物，为油状物。C36H46F2N2O8(672)MS(ESI)M+1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(6-碘己氧基)-苯基]氮杂环丁烷-2-酮(59) 将100mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入80mg碳酸钾粉末和0.25ml二碘己烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C30H32F2INO3(619)MS(ESI)M+-18
将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入120mg碳酸钾粉末和0.44ml二碘辛烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C32H36F2INO3(647)MS(ESI)M+-18
将150mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入120mg碳酸钾粉末和865mg二碘癸烷。将该反应溶液在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，用SiO2筒纯化残余物(正庚烷；正庚烷/乙酸乙酯4∶1)。获得了产物，为油状物。C34H40F2INO3(675)MS(ESI)M+-18
将230mg 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入280mg 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇，并将该反应溶液在50℃搅拌2小时。使用旋转蒸发仪和油泵真空于40℃浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物.获得了产物，为油状物。C37H48F2N2O10(718)MS(ESI)M+N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己-5-烯酰胺(67) 将1.11g 5-己烯酸溶解在3ml无水二氯甲烷中。然后滴加1.4ml亚硫酰氯。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用旋转蒸发仪浓缩。将1.09g 6-甲基氨基己烷-1，2，3，4，5-五醇悬浮在5ml无水二氯甲烷中。滴加溶解在3ml无水二氯甲烷中的5-己烯酰氯，然后将该混合物在室温搅拌4小时。从反应产物中过滤出所得沉淀，使用旋转蒸发仪将滤液浓缩，所得油状粗产物不用进一步纯化直接反应。C13H25NO6(291)MS(ESI)M+N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}己-5-烯酰胺(68) 在已经预先充分加热过的密封管中，于氩气氛下，首先将110mg4-(4-溴苯基)-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮与136mg N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-己-5-烯酰胺加到300μl三乙胺中。加入6mg乙酸钯和14mg三苯基膦后，将该混合物在100℃搅拌4小时。将该反应混合物置于二氯甲烷中，过滤，并使用旋转蒸发仪浓缩。用SiO2筒纯化残余物(二氯甲烷/甲醇20∶1-5∶1)，获得了产物。C43H58F2N2O8Si(796)
将70mg N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-{4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}己-5-烯酰胺溶解在6ml甲醇中。然后加入0.1N HCl(盐酸)，将该混合物在室温搅拌过夜。之后用1N氢氧化钠水溶液中和该混合物，并使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物与二氯甲烷搅拌，过滤，使用旋转蒸发仪将母液浓缩。通过制备HPLC纯化后获得了产物C31H44F2N2O8(682)MS(ESI)M+-18
将120mg(0.27mmol)乙酸1-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基酯溶解在3ml吡啶中，加入200mg Me3NSO3络合物(Aldrich)。将悬浮液在室温搅拌30小时。然后用5ml二氯甲烷/甲醇/浓氨水(30/5/1)稀释该混合物，通过快速色谱法纯化，使用相同溶剂混合物洗脱。获得了产物，为无定形固体。C26H23F2NO7S(531.54)MS(ESI)M+＝532.2。
将90mg(109μmol)乙酸2，3，4，5-四乙酰氧基-1-{3-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}戊基酯溶解在7ml甲醇中，加入0.5ml 1NNaOMe/MeOH。在室温反应2小时后，用氯化氢的甲醇溶液中和该混合物，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物。获得了产物，为无定形固体。C32H37FN2O9(612.66)MS(ESI)M＝613.2。
使用下述方法，测定本发明式I化合物的活性使用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便测定对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸的影响将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(在n＝4-6的组中)保持在代谢笼子中，给它们喂养标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))。在施用放射性示踪剂(14C-胆固醇)之前的下午，取出食物，并让动物适应格栅。
此外，在经口施用测试食物(在Intralipid20中的714C-胆固醇，Pharmacia-Upjohn)之前24小时，用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)对动物进行s.c.标记。
胆固醇吸收测试通过管饲法经口施用0.25ml/小鼠的Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)((含有在0.1mg胆固醇中的0.25μCi14C-胆固醇)。
测试物单独在0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或合适的载体中配制。测试物的给药体积为0.5ml/小鼠。测试物在施用测试食物(用14C-胆固醇标记的Intralipid)之前立即给药(胆固醇吸收测试)。
在24小时的时间内收集粪便测定24小时后14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便消除。
取出肝脏并均化，将等分试样在肟盐(Model 307，Packard)中焚化以测定已经摄取/吸收的14C-胆固醇的量。评价粪便样本测定总重量，用水将样本补足至确定体积，然后均化，将等分试样蒸发至干，在肟盐(用于焚化放射性标记样本的得自Packard的Model 307)中焚化分别从放射性3H-H2O和14C-CO2的量推出排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的量(双同位素技术)。作为得自剂量-作用曲线的剂量的ED200值是通过内插值替换法获得的，也就是与同时治疗的对照组相比，TCA或胆固醇的排泄加倍时的剂量。肝脏样本由肝脏摄取的14C-胆固醇的量是基于给药剂量。通过内插值替换法从剂量-作用曲线获得ED50值，也就是与对照组相比，肝脏对14C-胆固醇的摄取减半(50％)时的剂量。
下述ED50值证实了本发明式I化合物的活性实施例序号 ED50(肝脏)[mg/小鼠]II 0.1III0.003XIII 0.3XV 0.01XVIII 1.0XX 0.03XXI1.0XXIV 0.3XXV0.3XXX0.1从该表中可以看出，式I化合物具有非常良好的降胆固醇作用。生物吸收使用Caco细胞模型(A.R.Hilgers等人.，用作药物越过肠粘膜的模型的Caco-2细胞单层，Pharm.Res.1990，7，902)测定式I化合物的生物吸收。
从所测定的数据可以看出，本发明式I化合物的生物吸收显著小于现有技术中描述的化合物(参考结构)
估计的人生物吸收100％ 参考结构Ezetimibe
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝O-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
2.权利要求1的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1和R6当中总是至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
3.权利要求1或2的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；(LAG)是单糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、氨基糖；氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基；三烷基铵烷基；-O-(SO2)-OH；其中基团R1或R3当中至少有一个必须是(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替，并且基团R1和R2不能为-O-糖残基或-O-糖酸。
4.权利要求1-3任一项的式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个、多个或所有氢可被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，且所述苯基可被下列基团取代最高达2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，所述苯基环可被下列基团单取代至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R是H、CH3；(LAG)是单糖残基；其中R1和R3当中有一个是-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R7)0-1-(LAG)；其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子代替。
5.药物，其中包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物。
6.药物，其中包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物和至少一种另外的活性化合物。
7.权利要求6的药物，其中包含一种或多种使脂质代谢正常化的化合物作为另外的活性化合物。
8.权利要求6或7的药物，其中包含一种或多种下列化合物作为另外的活性化合物抗糖尿病药、降血糖活性化合物、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰基脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、orexin激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解耦蛋白2-或3调节剂、leptin激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺类药物。
9.如权利要求1-4任一项所述的化合物，用作治疗受损害的脂质代谢的药物。
10.制备包含一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物的药物的方法，包括将所述活性化合物与可药用载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
11.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于降低血清胆固醇浓度的药物中的应用。
13.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗动脉硬化表现的药物中的应用。
14.如权利要求1-4任一项所述的化合物在治疗胰岛素抗性中的应用。
全文摘要
式I化合物及其生理可接受盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有所给出的含义。本发明化合物适于例如用作降血脂剂。
文档编号A61P9/10GK1483021SQ01821156
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月21日
发明者H·格罗姆比克, W·克莱默, S·弗罗尔, W·弗雷克, H·霍伊尔, G·耶内, A·林丹施密特, H-L·舍费尔, H 格罗姆比克, な┟芴, 卓, 岱讯, 炼, 薅, 衬 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司
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