3－芳酰基吲哚及其作为cb的制作方法
专利名称：3－芳酰基吲哚及其作为cb的制作方法
技术领域：
本发明的目的是由3-芳酰基吲哚衍生的新型化合物，即CB2大麻素(Canrabino de)受体激动剂，以及该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物。
Δ9-THC是Cannabis sativa提取物的主要活性成分(Tuner，1985；In Marijuana 1984，Ed.Harvey，DY，IRL Press，Oxford)。
许多文章不仅叙述了大麻素的作用于精神的药物效果，还叙述了此类化合物对免疫功能的影响[Hollister L.E.J.Psychoact.Drugs 24(1992)，159～164]。大部分活体外的研究显示出大麻素的免疫抑制效果抑制由分裂素诱发的淋巴细胞T和淋巴细胞B增生反应[Luo，Y.D.等人，Int.J.Immunopharmacol.(1992)14，49～56、Schwarts，H.等人，J.Neuroimmunol.(1994)55，107～115]、抑制细胞毒细胞T的活性[Klein等人，J.Toxicol.Environ.Health(1991)32，465～477]、抑制巨噬细胞的杀微生物活性和TNFα的合成[Araa，S.等人，Life Sci.(1991)49，473～479、Fischer-Stenger等人，J.Pharm.Exp.Ther.(1993)267，1558～1565]、抑制粒状巨淋巴细胞的细胞活性和TNFα的产生[Kusher等人，Cell.Immun.(1994)154，99～108]。在某些研究中，观察到放大效果由于TNFα水平增加导致的小鼠巨噬细胞或不同巨噬细胞世系的白细胞介素-1的生物活性增加[Zhu等人，J.Pharm.Exp.Ther.(1994)270，1334～1339、Shivefs，S.C.等人，Life Sci.(1994)54，1281～1289]。
大麻素的效果是由于与偶合了存在于中枢神经附近(Devane等人，Molecular Pharmacology(1988)，34，605～613)和存在于外周神经(Nye等人，J.Pharmacol.And Exp.Ther.(1985)，234，784～791、Kaminski等人，Molelular Pharmacol.(1992)，42，736～742、Munro等人，Nature(1993)，365，61～65)的蛋白质G的高亲和性的特异性受体发生相互作用。
大麻素的中枢效果与主要存在于大脑，但也存在于外周的第一类大麻素受体(CB1)有关。另外，Munro等人[Nature(1993)365，61～65]克隆了存在于外周、更特别存在于免疫源细胞中的称为CB2的第二类大麻素受体。在淋巴细胞中存在CB2大麻素受体就可以解释通过大麻素受体激动剂所造成的上面所述的免疫调变。
在现有技术中列举了某些对CB2受体具有亲和性的吲哚衍生物。比如，专利US 5,532,237叙述了如下通式(A)的化合物 其中各取代基具有不同的含义；和专利申请EP 833818叙述了通式(B)的化合物 其中，各取代基具有不同的含义。
本发明的目的是通式(I)的化合物及其任选的盐和溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-A表示C2～C6亚烷基；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4、NR7SO2NR5R6的基团；-R1、R3和R’3各自独立地表示氢、羟基、卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢或(C1～C4)烷基；-R4表示(C1～C4)烷基、三氟甲基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
所谓卤素原子，指的是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
所谓烷基或亚烷基，指的是直链的或支链的基团。
当通式(I)的化合物含有非对称的硫原子或碳原子时，所有的光学异构体及其任何比例的混合物都是本发明的目的。
盐一般是用可药用的酸制备的，但是用于提纯或分离通式(I)化合物的其他酸的盐，也构成本发明的一部分。通式(I)化合物的可药用盐是比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、葡糖酸盐、草酸盐。
本发明的目的特别是如下通式(I)的化合物及其任选的盐和它们溶剂化物
其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基(alkylsulfanyle)、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-n表示2、3或4；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4的基团；-R1表示卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢、(C1～C4)烷基；-R3表示氢、(C1～C4)烷基或卤素；-R4表示(C1～C4)烷基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
按照本发明，在优选的通式(I)化合物中，R1在吲哚环的7位上且表示甲基、氯原子或溴原子；在另一种优选的通式(I)化合物中，R2表示(C1～C4)烷基，特别是甲基。
其中R3是氢或者R3是位于吲哚环6位且表示氯原子或甲基的通式(I)化合物是优选的。
其中R’3是氢原子的通式(I)化合物是优选的。
其中Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基的通式(I)化合物是优选的。
其中Y表示SO2R4或NHSO2R4的通式(I)化合物也是优选的，特别是当R4表示甲基或乙基时。
因此，特别优选具有如下条件的通式(I)化合物-Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基；-A表示基团(CH2)n；-n表示2、3或4；
-Y表示SO2R4或NHSO2R4；-R1表示在吲哚环7位上的甲基、氯原子或溴原子；-R2表示甲基；-R3为氢或R3表示在吲哚环6位上的氯原子或者甲基；-R’3是氢原子；-R4表示甲基或乙基。
本发明的另一个目的是如通式(I)的化合物、其任选的盐和其溶剂化物的制备方法。
按照本发明被称为方法A的方法，其特征在于a)用甲基卤化镁和用通式ArCOHal(III)的酰卤(其中Ar如在通式(I)中所定义，Hal表示卤素原子，优选是氯原子)处理如下通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在通式(I)的化合物中所定义；b)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物(其中-A-和Y如在通式(I)的化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子)处理如此得到的通式(IV)的化合物 必要时，如此得到的通式(I)化合物被转化为其盐或溶剂化物中的一种。
在如上所述方法的步骤a)中，在惰性溶剂比如醚中进行酰基化反应。
在步骤b)中，在比如碳酸钠或碳酸钾的碱、氢化物比如氢化钠或碱金属氢氧化物比如氢氧化钾的存在下，在比如甲苯、DMSO或DMF等溶剂中，在环境温度到该溶剂的沸点之间的温度下进行操作。具体是，当使用的碱是碱金属氢氧化物时，如在Tetrahedron Lett.，1987，28，2963中所述，可以在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)或者在比如四丁基硫酸氢铵的季铵盐存在下实施步骤b)。
还存在方法A的一种变化方案，称为方法A1，方法A1的特征在于，方法A的步骤b)按照如下的方式进行改变b1)用通式Z-A-Cl(VI)的化合物(其中Z表示羟基，或者表示卤素原子，优选是溴原子，且-A-如在通式(I)中所定义)处理在步骤a)中得到的通式(IV)化合物 b2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(VII)化合物 b3)用阴离子Y_处理在步骤b1)中得到的通式(VII)化合物或者在步骤b2)中得到的通式(VIII)化合物，这里Y如在通式(I)化合物中所定义，由此形成通式(I)的化合物。
当Z表示卤素原子时，在碱存在下进行步骤b1)，当Z表示羟基时，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在溶剂比如二氯甲烷中进行步骤b1)。
在步骤b2)中，当进行此步骤时，使用了诸如乙腈、丙酮或其它酮类的溶剂。
为了进行步骤b3)，使用通式YH(IX)和NaH在溶剂如DMF中反应得到的阴离子。
对于制备其中Y表示SR4或NHSO2R4的通式(I)化合物，方法A1是特别优选的。
按照称为A2的方法A的另一种变化方案，可以由其中Y表示基团SR4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SOR4或基团SO2R4的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或在方法A1的步骤b2)或b3)之后，进行如下的补充步骤c1)用氧化剂处理得到的如下通式化合物 作为氧化剂，可以使用双氧水或3-氯-过苯甲酸，根据使用的氧化剂的当量数和根据反应温度，得到亚砜(I，Y＝SOR4)或砜(I，Y＝SO2R4)。
按照被称为A3的方法A的另一个变化方案，可以由其中Y表示基团NHSO2R4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团N(R7)SO2R4(其中R7不是H)的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或方法A1的步骤b2)或b3)之后，进行如下的补充步骤c2)在碱存在下用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物 作为烷基化试剂，在诸如氢化钠的碱存在下，使用比如通式SO4(R7)2的硫酸二烷基酯或者通式R7Hal(其中R7如在通式(I)中所定义，Hal表示卤素原子，优选是碘原子)的烷基卤化物。
按照被称为A4的方法A的又一个变化方案，能够由其中Y表示基团SO2NHR5的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SO2NR5R6的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或方法A1的步骤b2)或b3)之后进行如下的补充步骤c3)在碱存在下，用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物 作为烷基化试剂，在诸如氢化钠的碱存在下，使用比如通式SO4(R6)2的硫酸二烷基酯或者通式R6Hal(其中R6如在通式(I)中化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是碘原子)的烷基卤化物。
当希望制备其中Y表示基团NR7SO2R4或基团NR7SO2NR5R6的按照本发明的通式(I)化合物时，可以使用如下称为方法A5的方法A的一种变化方案。
此方法的特征在于b4)把在步骤b1)得到的通式(VII)化合物转化为通式(XI)的化合物 其中R7如在通式(I)中所定义；c4)用通式HalSO2R4的卤化物或者另外用通式HalSO2NR5R6的卤化物处理，其中R4、R5和R6具有如上在通式(I)中所给出的意义。
步骤b4)可以通过本领域技术人员已知的不同方法进行，比如Delépine反应(Synthesis，1979，p.161～179)、Gabriel反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，7，919～930)或Hebrard反应(Bull.Soc.Chim.Fr.，1970，1938)。
步骤c4)可以在诸如三乙胺的碱存在下进行。
按照如上所述的方法A的供选择的方法及它的各种变化方案，可以首先把吲哚氮烷基化，然后将如此得到的化合物酰基化。此称为方法B的另外一种方法的特征在于
i)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)(其中-A-和Y如在通式(I)化合物中所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子)的卤化物处理通式(II)的吲哚 其中，R1、R2、R3和R’3如对通式(I)的化合物所定义；ii)使用其中Ar如在通式(I)化合物中所定义且Hal是卤素原子、优选是氯原子或溴原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物 在必要时，把如此得到的通式(I)化合物转化为其盐或溶剂化物中的一种。
在方法A的步骤b)中所述条件下进行上述方法的步骤i)。在Lewis酸比如AlCl3或二氯乙基铝的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在Friedel和Crafts条件下，按照在J.Med.Chem.，1995，38，3094中所述的方法进行步骤ii)。
方法B的步骤i)有不同的变化方案。这些变化方案与在方法A中叙述的各个方案相当。这些变化方案也构成本发明的一个目的。
因此，方法B的变化方案B1的特征在于i1)用其中-A-如在通式(I)化合物中所定义且Z表示羟基或卤素原子、优选是溴原子的通式Z-A-Cl(VI)化合物处理通式(II)的吲哚，
其中R1、R2和R3如在通式(I)化合物中所定义。
i2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(XIII)化合物 i3)用阴离子Y-处理在步骤i1)或步骤i2)中如此得到的通式(XIV)化合物，Y如在通式(I)化合物中所定义 ii)用其中Ar如在通式(I)中所定义且Hal是卤素原子、优选是氯的通式ArCOHal(III)酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
如有必要，如此得到的通式(I)化合物被转化为其盐或溶剂化物中的一种。
特别是当希望制备其中A是(CH2)2的通式(I)化合物时，可使用本领域技术人员已知的技术，在方法A或者方法B的一个步骤中引入适当长度的烷基链。
通式(II)的吲哚是已知的，或者用比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，5495和1974，96，5512中或者在Tetrahedron Lett.，1989，30，2129中所述的已知方法制备。
通式(IIa)的吲哚是新型的，构成本发明的一个目的 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基，优选甲基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基。
通式ArCOCl(III)的化合物是已知的，或者是由已知方法制备的。
通式Hal(CH2)nY(V)化合物是已知的或者是由已知的方法制备的。例如，可以用PBr3作用ω-羟基甲硫基烷基制备ω-溴甲硫基烷基。
通式(IVa)的中间化合物是新型化合物并构成本发明的又一个目的
其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基，优选甲基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基；-Ar如在通式(I)化合物所定义。
通式(XII)的中间化合物是新型化合物并构成本发明的又一个目的， 其中R1、R2、R3、Y和A如在通式(I)中所定义。
按照本发明的化合物在活体外对(CB2)大麻素受体显示出良好的亲和性，而在活体外对涉及人类受体或啮齿类受体的(CB1)大麻素受体显示出弱得多的亲和性。按照由Devane等人在MolecularPharmacology，1988，34，605～613中叙述的试验条件，使用来自已表达的CB1受体(Matsuda等人，Nature，1990，346，561～564)和已表达的CB2受体(Munro等人，Nature，1993，365，61～65)的细胞系的膜进行亲和性结合(binding)试验。对于人类受体，活体外对CB2大麻素以Ki(抑制常数)的形式表达的亲和性在nM的数量级，对CB1受体和对CB2受体的亲和性之比至少为100。
另一方面，按照本发明的化合物在活体外表现为人类受体CB2大麻素对人类CB1大麻素受体的特异性激动剂，在由毛喉萜(forskoline)刺激的细胞中它们减少了AMPc的产生，由此就抑制了腺苷酸环化酶。按照Matsuda等人在Nature，1990，346，561～564中叙述的试验条件进行此实验。
按照本发明的化合物，还具有在活体外对存在于口服给药的小鼠脾脏中大麻素受体的亲和性。此试验在按照Rinaldi-Carmona等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，284，644～650中叙述的试验条件下进行。
其对CB1和CB2受体亲和性之比为400～4000之间的实施例7、44、46、72、89、106、120、130和132的化合物对口服是具有活性的，其DE50为0.2～20mg/kg。
本发明的化合物特别是其毒性适合于作为药物使用的药物组合物的主要活性成分。
按照本发明的各个方面，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，在制造预防或治疗牵涉到CB2大麻素受体的各种疾病的药物方面的应用。
作为例子，可以举出如下的疾病或者病症免疫系统失调，特别是自体免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、连接组织或结缔组织疾病、Sj_grer氏综合症、强直性脊椎关节炎、类风湿关节炎、反应性关节炎、未分化性(indifférenciée)脊椎关节炎、Behcet氏综合症、溶血性自身免疫贫血、斑状硬化症、肌萎缩型侧索硬化症、淀粉样病变、移植排斥、浆细胞系感染疾病；变态反应性疾病慢性或急性过敏、变态反应性鼻炎、接触性皮炎或变态反应性结膜炎；寄生虫、病毒和细菌感染疾病爱滋病或脑膜炎；炎症，特别是关节病关节炎、类风湿关节炎、骨关节病、脊椎炎、痛风、脉管炎、Crohn氏病、炎性结肠病(IBD)或过敏性结肠病(IBS)；骨质疏松；疼痛炎症型慢性疼痛、神经疾病型疼痛、外周型急剧疼痛；眼感染高眼压、青光眼；肺部病症呼吸道疾病、哮喘、慢性支气管炎、呼吸道慢性梗阻(英文是COPD)、肺气肿；中枢神经系统疾病和神经发生疾病Tourette氏综合症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆症、舞蹈病、Huntington氏舞蹈病、癫痫、精神病、抑郁症、脊髓损伤；偏头痛、眩晕、呕吐、恶心，特别是化疗导致的恶心；心血管疾病，特别是高血压、动脉粥样硬化、心脏病急性发作、心脏缺血；肾缺血；癌症皮肤良性肿瘤、癌性乳头瘤和癌性肿瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(成胶质细胞瘤、皮质上皮瘤、皮质胚细胞瘤、神经细胞瘤、胚胎源肿瘤、星形细胞瘤、星形胚细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突胶质神经细胞瘤、血管、淋巴丛肿瘤、神经上皮瘤、骨垢肿瘤、成室管膜细胞瘤、神经外胚层肿瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；胃肠道疾病；肥胖症等。
本发明的化合物用于预防和/或治疗上述疾病的应用以及用于制造治疗这些疾病的药物上的应用构成了本发明的完整部分。
上述通式(I)的化合物或者其可药用盐或溶剂化物的日剂量是每千克待治疗的哺乳动物体重0.01～100mg，优选的日剂量是0.1～50mg/kg。对于人类，剂量优选为每天0.1～4000mg，根据待治疗的主体年龄或者治疗的类型不同是预防还是治疗，更特别为0.5～1000mg。
对于其作为药物的应用，通式(I)的化合物一般以剂量单位给药。所述剂量单位优选配合为药物组合物，其中主要活性成分和一种或几种药物赋形剂混合。
因此，按照本发明的另一方面，本发明涉及含有通式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物作为主要活性成分的药物组合物。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉、静脉内、透皮、局部或直肠等途径给药的本发明药物组合物中，活性成分可以以与传统的药用载体混合物的单一给药形式对动物和人类用药。适当的单一给药形式包括口服给药的形式，比如片剂、胶囊、粉末、颗粒和口服的溶液或悬浮液、舌下或颊部给药的形式、气溶胶、局部给药的形式、埋入体、皮下给药的形式、肌肉内给药的形式、静脉内给药的形式、鼻内给药的形式或眼内给药的形式以及直肠给药的形式。
当制备呈片剂或胶囊的固体组合物时，加入微粒化或未微粒化的活性成分、药物赋形剂的混合物，此赋形剂可包括稀释剂，比如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙；粘结剂，比如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、崩解剂，比如交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、croscarmellose钠、流动剂，比如二氧化硅、滑石粉、润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富马酸钠。
在配方中可以加入润湿剂或表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆188等。
可使用不同的技术，直接压片、干法造粒、湿法造粒、加热熔融(热熔)等方法制造片剂。
片剂可以是裸片，或者(用比如蔗糖)包上糖衣，或者包上各种聚合物，或者使用其它合适的材料。
片剂可以有快速释放、延迟释放、持续释放，这是由聚合基质或使用特殊聚合物膜实现的。
胶囊可以是软胶囊或者是硬胶囊，可以有包膜，也可以没有，使之具有快速释放、持续释放或者延迟释放的效果(比如肠溶胶囊)。
这不仅包括如前面所述片剂的固体配方，也可以包括液体或半固体配方。
呈糖浆或酏剂形的制剂与活性成分一起可含有甜味剂，优选是无热量的甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，以及提供增味剂和适当的着色剂。
可分散在水中的粉末或颗粒可以含有活性成分，其为与分散剂、润湿剂或悬浮剂，比如聚乙烯基吡咯烷酮，以及与甜味剂或矫味剂的混合物。
对于直肠给药，要求助于锭剂，这是用在直肠温度下熔化的粘结剂，比如可可脂或聚乙二醇制造的。
对于肠道外给药、鼻内给药或眼内给药，使用水悬浮液、等渗盐水溶液或灭菌溶液和注射液，它们都含有可药用的分散剂和/或助溶剂，比如丙二醇。
比如，为了制备静脉内注射的水溶液，可以使用醇类，比如乙醇或者二醇类，比如聚乙二醇或丙二醇作为助溶剂，还可使用亲水的表面活性剂，比如聚山梨酸酯80或泊洛沙姆188。为了制备肌肉内给药的可注射的油溶液，可以使用三甘油酯或者甘油的酯把活性成分溶解。
为了局部给药，可使用乳脂、软膏、凝胶、洗眼剂、喷雾剂等。
为了透皮给药，可以使用多层的帖剂或者在其中活性成分以醇溶液的形式存在的容器、喷雾剂。
为了吸入给药，使用含有比如三油酸缩水山梨醇酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂替代品或各种其它生理相容抛射剂的气溶胶，还可以使用只含有活性成分或与粉末形赋形剂一起的活性成分的系统。
活性成分还可以与环状糊精的复合物的形式存在，比如α，β，γ-环状糊精、2-羟丙基-β-环状糊精。
活性成分也可以呈微胶囊的形式或者微球的形式，任选具有一种或几种载体或添加剂。
在治疗慢性病时使用的持续释放形式当中，可以使用植入件。可以将其制成油悬浮液的形式，或者制成在等渗介质中的微球悬浮液。
在每种剂量单位中，存在的通式(I)化合物的量相当于设计的日剂量。每个剂量单位一般是根据所设想给药的剂量和类型来调节，这些类型是比如片剂、胶囊和类似的形式、袋剂、安瓿剂、糖浆和类似形式、滴剂，使得剂量单位含有0.1～1000mg活性成分，优选0.5～250mg活性成分，每日给药4次。
当然，这些剂量是在平均状态下的例子，可能会有特殊的情况，这时更高一些或更低一些都是适当的，这样的剂量也属于本发明。按照通常的实践，由医生根据给药的方式、所述病人的年龄、体重和反应来确定每个病人合适的剂量。
本发明的组合物与通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物和/或水合物一起还可含有可用于治疗上述疾病的其它活性成分。
因此，本发明的另外一个目的是含有多种活性成分，其中之一是本发明化合物的药物组合物。
按照本发明的化合物还可以用于制备兽用组合物。
另外，原样的或者呈放射形标记的本发明化合物可用做人类或动物药理学的研究工具，用来检出和标记CB2大麻素受体。
下面的制备例和实施例说明本发明，而不对其构成限制。
在这些制备例和实施例中，使用了如下的缩写词醚乙醚异醚二异丙醚DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DCM二氯甲烷
AcOEt乙酸乙酯TDA-1三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺盐酸醚乙醚的盐酸饱和溶液Triton BN-苄基三甲基氢氧化铵F熔点TA环境温度Eb沸点质子核磁共振波谱(NMR1H)是在DMSO-d6中在200MHz下记录的，使用DMSO-d6峰作为参照。化学位移δ的单位是ppm。观察到的信号表示为s单峰；se加宽单峰；d双峰；d.d裂解(双重)双峰；t三峰；td双重三峰；q四峰；qt五峰；m宽大峰(massif)；mt多峰；sp七峰。
制备通式(II)化合物制备例1.12-甲基-7-氯-1H-吲哚在氮气气氛下，将42.1g2-氯硝基苯置于850mL的THF中。冷却到-40℃，然后滴加1.6L的异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液。在-40℃下搅拌1hr以后，加入400mL饱和氯化铵溶液进行水解。用醚萃取水相两次。干燥，然后蒸发有机相，在二氧化硅柱子上用甲苯洗脱将残渣进行色谱提纯。
NMRδ(ppm)2.4:s:3H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.4:d:1H；11.2:se:1H。
制备例1.22-甲基-7-异丙基-1H-吲哚制备1570mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液，将其冷却到-45℃。将此冷却的溶液缓慢地倒入置于氮气下的43.3g2-异丙基硝基苯在400mLTHF中的溶液里。将此反应介质冷却到-40℃，然后在此温度下保持搅拌1.5hr。把反应介质倒入1L的饱和氯化铵溶液中。用醚萃取水相两次，然后用DCM萃取；用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥有机相，然后蒸发，并在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷(2/8；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到2.37g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.1:d:6H；2.4:s:3H；3.3:mt:1H；6:s:1H；6.7和7.2:2mt:3H；10.8:se:1H。
制备例1.37-溴-2-乙基-1H-吲哚把2.4g镁放在烧瓶中，覆盖上10mL的THF。加入1g2-溴-1-丁烯，然后加入10mL的THF，然后重新加入12.5g2-溴-1-丁烯在30mL THF中的溶液。观察到反应介质放热，然后在加成反应结束后，在60℃下加热30min。然后冷却到-20℃，加入20mL THF，再在-20℃下加入6.7g2-溴硝基苯。让其恢复到TA。把反应介质倒入200mL饱和氯化钠溶液中。用醚萃取，然后蒸发和用DCM溶解。用水洗涤有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥，蒸发，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(9.5/0.5；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到3.45g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.3:t:3H；2.8:q:2 H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.2:t:1H；7.4:d:1H；11:se:1H。
制备例1.42-甲基-7-乙基-1H-吲哚在-20℃下，在1.6L异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液中滴加36.5g 2-乙基硝基苯在250mL THF中的溶液。在-20℃下保持反应介质搅拌2hr，然后倒入800mL的饱和氯化钠溶液中。将其倾析，然后用醚萃取。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/9；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到23.75g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.3:t:3H；2.4:s:3H；2.8:q:2H；6.2:s:1H；6.8:m:2H；7.2:d:1H；10.8:se:1H。
制备例1.57-溴-2-甲基-1H-吲哚把27.0g2-溴硝基苯置于400mL的THF中。把反应介质放在氮气下并冷却到-55℃，然后滴加800mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液。在搅拌下放置1hr，然后将反应介质倒入饱和氯化铵溶液中。用醚萃取、蒸发然后用DCM溶解。用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/9；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到10.7g所需化合物。
NMR(ppm)2.4:s:3H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H；11.2:se:1H。
制备例1.66，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚在氮气下放入1600mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液，冷却到-20℃，加入51.2g2，3-二氯硝基苯在250mL无水THF中的溶液，然后在-20℃下搅拌1hr。在-20℃下将反应介质倒入1L饱和氯化铵溶液中，用乙醚稀释，然后用乙醚洗涤水相两次。合并有机相，将其浓缩至干。用DCM溶解，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，并在二氧化硅柱子上用己烷AcOEt混合物(95/5；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到24.27g所需化合物，F＝70～71℃。
还制备如下面表1中所述的吲哚衍生物
表1
实施例1(方法B)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-Me；A＝(CH2)n，n＝3。
A)1-溴-3-甲硫基丙烷在搅拌下，在0℃下将24g PBr3和20g 3-(甲硫基)-1-丙醇混合。让其恢复到TA，然后在1hr内将介质加热到100℃。再冷却到TA，然后在冰浴中冷却。将其溶解于苯，然后用甲苯萃取。用1％的碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩，然后蒸馏，得到3.6g所需化合物。
B)7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚在搅拌下混合1.5g7-氯-2-甲基-1H-吲哚和1.1g研碎的钾和0.2g TDA-1。在TA下搅拌放置2hr，然后滴加3.1g1-溴-3-甲硫基丙烷并回流加热24hr。再次加入0.5g研碎的钾、0.1g TDA-1和1.6g1-溴-3-甲硫基丙烷。回流加热9hr以后，再次加入1.6g 1-溴-3-甲硫基丙烷，再回流加热24hr。让其恢复到TA，然后用甲苯萃取。先后用10％的盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥、蒸发再在二氧化硅柱子上用环己烷/甲苯混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到1.87g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.9:mt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.5:mt:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.4:d:1HC)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮在氮气气氛和搅拌下混合1.87g前面步骤的化合物在50mL DCM中的溶液和2.06g2，3-二氯苯甲酰氯。将温度降低到-5℃，然后滴加9mL二氯乙基铝在甲苯中的1.8M溶液。让其恢复到TA，保持搅拌24hr。用DCM萃取介质，先后用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，并在二氧化硅柱子上用环己烷/甲苯混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。在乙醇/庚烷混合物中将得到的产物结晶。得到900mg所需化合物，F＝87℃。
NMRδ(ppm)2:qt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.6:t:2H；4.6:mt:2H；7～7.9:m:6H。
实施例2(方法A2)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲磺基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2，3-二氯苯基甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝SO2Me；A＝(CH2)n，n＝3。
将0.73g实施例1的化合物放入5mL的DCM中。将温度降低到0℃，然后滴加1.03g在10mL DCM中稀释的3-氯过氧苯甲酸，在TA下搅拌24hr。用DCM萃取介质，然后先后用5％的碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，在醚/己烷混合物中将得到的产物进行结晶。得到530mg所需化合物。F＝127℃。
NMRδ(ppm)2.2:mt:2H；2.4:s:3H；3.0:s:3H；3.3:mt:3H；4.7:t:2H；7.1:t:1H；7.2～7.6:m:4H；7.8:dd:1H。
实施例3(方法B1)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)甲磺酰胺IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基；Y＝NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3。
A)7-氯-1-氯丙基-2-甲基-1H-吲哚在氮气下，将40g7-氯-2-甲基-1H-吲哚在60mL甲苯中的溶液里放入2.8gKOH。在TA下搅拌30min后，加入7.7g 3-氯-1-溴丙烷，然后加热回流3hr。用醚萃取介质。先后用水、10％的盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，得到6.19g所需化合物。
B)N-(3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在氮气下制备含有2.2g在油中的60％NaH和170mL DMF的混合物，将其冷却到0℃。加入4.0g NH2SO2CH3，然后让其恢复到TA，再加入5.0g前面步骤的化合物。在130℃下加热6hr。用DCM萃取介质，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(30/70；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到1.92g所需化合物。
C)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在氮气下，混合0.80g前面步骤的化合物和0.90g 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯在60mL DCM中的溶液。将温度降低到0℃，然后加入34mL二氯乙基铝在甲苯中的1.8M溶液，让其恢复到TA，然后搅拌介质15hr。用DCM萃取介质。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，在DCM-醚混合物中将产物结晶。得到550mg所需化合物。F＝168℃。
NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.4:s:3H；3.0:s:3H；3.2:mt:2H；4.7:mt:2H；7～7.5:m:3H；7.7:t:1H；8:t:1H；8.2:t:1H。
实施例4(方法A)(7-异丙基-2-甲基-1-((2-乙硫基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝iPr；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-Et；A＝(CH2)n，n＝2A)(7-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3二氯苯基)甲酮在-5℃下冷却120mL无水THF，并加入36mL甲基溴化镁在乙醚中的3M溶液。然后在-30℃下滴加15g7-异丙基-2-甲基-1H-吲哚。在-20～-30℃之间搅拌1hr，然后滴加30.9g 2，3-二氯苯甲酰氯，溶于120mL THF中。让其恢复到TA，然后把介质倒入300mL饱和氯化钠溶液中。倾析、蒸发，然后溶解于DCM。用饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发。然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。
B)(7-异丙基-2-甲基-1-((2-乙硫基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将0.7g捣碎的氢氧化钠、1.5g前面步骤的化合物、0.15g四丁基铵硫酸氢盐和2.2g1-氯-1-乙硫基乙烷进行混合。加入60mL甲苯，然后加入0.2g水，回流加热3天。冷却介质，然后倒入200mL水中。用100mL乙醚萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷(15/85；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.85g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.25:d:6H；2.3～2.6:m:5H；2.8:t:2H；3.45:sp:1H；4.4:t:2H；6.9～7.8:m:6H。
实施例5(方法A)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3二氯苯基)甲酮IR1＝Br；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-CH3；A＝(CH2)n，n＝3A)(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基甲酮)
将10.7g7-溴-2-甲基-1H-吲哚放入100mL THF中并冷却到-10℃。在此温度下，加入22mL 3M甲基溴化镁在醚中的溶液。让其恢复到TA，然后冷却到-5℃，滴加13.5g溶解于80mL THF的2，3-二氯苯甲酰氯。让其恢复到TA，然后将介质倒入饱和氯化铵溶液中。用醚萃取，然后先后用10％的氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(10/90；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。在醚中将得到的产物结晶，得到5g所需化合物。
B)(7-溴-2-甲基-1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在1g捣碎的氢氧化钾中加入3g前面步骤的化合物、0.3g TDA-1和100mL甲苯，然后回流加热30min，并加入5g1-溴-3-氯丙烷。让介质冷却到TA，然后倒入100mL10％的盐酸溶液中。用甲苯萃取介质，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用DCM洗脱将残渣进行色谱提纯。得到3.25g所需化合物，F＝139℃。
C)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基甲酮)在TA下，将3g前面步骤的化合物和0.62g MeSNa在40mL乙醇中的溶液混合。回流加热2.5hr，然后让其冷却。将介质倒入10％的氢氧化钠溶液中。用醚萃取介质，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到2g所需化合物，F＝119℃。
NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.6:t:2H；4.6:t:2H；7:t:1H；7.4～7.6:m:4H；7.8:dd:1H。
实施例6(方法A2)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Br；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SOMe；A＝(CH2)n，n＝3把2.5g前面实施例的化合物放在50mL醋酸中并冷却到10℃。在搅拌下加入0.8mL双氧水，然后让其恢复到TA，并保持搅拌1.5hr。蒸发，然后用AcOEt萃取介质。先后用10％的氢氧化钠、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。蒸发，在AcOEt/MeOH混合物中(9/1；体积/体积)将产物重结晶。得到1.1g所需化合物，F＝137℃。
NMRδ(ppm)2.1:qt:2H；2.4和2.6:2s:6H；2.8～3.2:mt:2H；4.8:t:2H；7.1:t:1H；7.5:m:4H；7.9:d:1H。
实施例7(方法A2)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SO2Me；A＝(CH2)n，n＝3把1.82g 3-氯过氧苯甲酸放入40mL DCM中并冷却到0℃，然后滴加1.5g实施例5的化合物溶解于30mL的0℃下DCM形成的溶液中。让其恢复到TA，然后保持搅拌2hr。在放置48hr以后，过滤形成的沉淀(酸过量)，然后把过滤液倒入30％的NaOH溶液中。用乙醚萃取介质两次。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt洗脱将残留进行色谱提纯。得到0.92克所需化合物，F＝90℃。
NMRδ(ppm)2.2:mt:2H；2.4:s:3H；3:s:3H；3.3:t:2H；4.7:t:2H；6.9～8:m:6H。
实施例8(方法A1)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺IR1＝Br；R2＝Et；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3A)(7-溴-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在氮气下，把3.45g7-溴-2-乙基-1H-吲哚放入30mL乙醚中并冷却到+3℃，加入5.1mL甲基碘化镁在20mL醚中的溶液，然后加入5.9g二氯苯甲酰氯在30mL醚中的溶液。加入10mL THF，让其恢复到TA，置于搅拌下3hr。将介质倒入饱和氯化铵溶液中，然后用醚萃取。先后用10％的HCl溶液、10％的NaOH溶液、水、氯化钠溶液洗涤有机相。干燥、蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到2.18g所需化合物。
NMRδ(ppm)1:t:3H；2.8:q:2H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.2～7.6:m:3H；7.8:dd:1H；12.2:se:1H。
B)(7-溴-1-(3-氯丙基)-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将1.85g前面步骤的化合物放入含有0.3g TDA-1的100mL甲苯中，加入1g捣碎的氢氧化钾，然后在氮气下回流加热，再加入用15mL甲苯稀释的3.2g 3-溴-1-氯丙烷。回流加热过夜，然后将反应介质投入水中。用甲苯萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥、蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到2g所需化合物。
C)(7-溴-1-(3-碘苯基)-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将2.0g前面步骤的化合物和4.4gNaI在120mL CH3CN中的溶液混合，然后在80℃下加热5天。形成NaCl沉淀。将反应介质倒入水中，然后用甲苯萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。得到2.4g所需化合物。
D)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在80mL DMF中加入60％在油中的0.74gNaH，将其冷却到+5℃。加入2g MeSO2NH2在50mL DMF中的溶液，搅拌10min。此时加入2.4g前面步骤的化合物在40mL DMF中的溶液，在+5℃的搅拌下放置3hr。将反应介质投入水中，然后用DCM萃取。先后用水和浓氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到1.1g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.05:t:3H；1.9:mt:2H；2.65～3.2:m:7H；4.5:mt:2H；6.7～7.8:m:6H。
实施例9(方法A3)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲基甲磺酰胺IR1＝Br；R2＝Et；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝NMeSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3将0.32g NaH放入20mL无水DMF中，滴加0.86g溶解于20mLDMF中的前面实施例的化合物。观察到有气体放出。滴加1.15g MeI在20mLDMF中的溶液，在搅拌下放置2hr。将反应介质倒入水中，然后倾析。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(2/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.5g所需化合物，F＝111℃。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.95:mt:2H；2.6～3:m:8H；3.2:t:2H；4.5:mt:2H；6.8～7.9:m:6H.
实施例10(方法A)3-(3-(2，3-二氯苯甲酰)-7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺IR1＝Et；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SO2NMe2；A＝(CH2)n，n＝3A)3-氯-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺按照J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3100制备产物。
把10g二甲胺盐酸盐放入60mL水中，将其置于氮气气氛下，冷却到0～-5℃，然后滴加18mL3-氯-1-丙烷磺酰氯中。保持在-5℃，加入10.6g氢氧化钠在40mL水中的溶液，然后让其恢复到TA，保持搅拌1hr。加入1mL浓盐酸，然后用DCM萃取。先后用10％的NaOH和氯化钠溶液洗涤有机相。得到15.1g所需化合物。
B)(7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在氩气下制备14.2mL的3M的MeMgI乙醚溶液，滴加6.78g7-乙基-2-甲基-1H-吲哚在40mL乙醚中的溶液。30min后，滴加17.84g2，3-二氯苯甲酰氯在60mL乙醚中的溶液，搅拌2hr。把反应介质投入饱和氯化铵溶液中。用乙醚萃取两次，然后先后用10％的NaOH、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到5.5g所需化合物。
C)3-(3-(2，3-二氯苯基)-7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺制备含有1.5g前面步骤的化合物、3.34g步骤A的化合物和0.15gTDA-1的混合物，在其中加入1.7g捣碎的氢氧化钠并回流加热36hr。冷却，然后将反应介质倒入水中。用甲苯萃取，然后先后用水、饱和氯化钠溶液洗涤。干燥、蒸发并在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。将得到产物在AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)中结晶。得到0.7g所需化合物，F＝118℃。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2:mt:2H；2.4:s:3H；2.8:s:6H；2.9:mt:2H；3.2:mt:2H；4.4:t:2H；6.8～7.2:m:3H；7.3～7.6:dd+t:2H；7.8:mt:2.
使用方法A制备如下所述的通式(IV)中间体表2
使用方法B或方法B1，制备如下所述的通式(XII)中间体表3
制备例3.1NMRδ(ppm)1:t:3H；2.4:s:3H；2.5:mt:2H；2.8:mt:2H；4.5:mt:2H；6.2:s:1H；6.8:mt:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H.
制备例3.2NMRδ(ppm)1.25:t:3H；2.4～2.8:m:5H；3:t:2H；4.8:t:2H；7～8.2:m:6H.
制备例3.3NMRδ(ppm)1.8:qt:2H；2.4:s:3H；2.9:s:3H；3.0:t:2H；4.4:t:2H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7:mt:2H；7.4:dd:1H.
制备例3.4NMRδ(ppm)1.2:t:3H；1.7:t:2H；2.2:s:3H；2.9:s+mt:7H；4.2:t:2H；δ.2:s:1H；6.9:m:2H；7.1:t:1H；7.2:dd:1H.
制备例3.5NMRδ(ppm)1.8:mt:2H；2.4:s:3H；2.8:s:3H；3.0:qt:2H；4.4:t:2H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.0:t:1H；7.2 and 7.4:dd:2H.
制备例3.6NMRδ(ppm)1.2:t:3H；1.2 to 2:2mt:4H；3:mt:4H；4.3:t:2H；6.4:d:1H；7:m:4H；7.4:2mt:2H.
制备例3.7NMRδ(ppm)2.4:s:3H；3.1:s:3H；3.5:t:2H；3.8:s:3H；4.4:t:2H；6.1:s:1H；6.5:d:1H；6.8:t:1H；7.0:d:1H.
制备例3.8NMRδ(ppm)1:t:3H；2.4:s:3H；3.3:q:2H；3.6:t:2H；4.5:t:2H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H.
制备例3.10NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；7～7.5:m:3H.
制备例3.11NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3:q:2H；3.95:s:3H；4.3:t:2H；6.3:s:1H；7:d:1H；7.1:t:1H；7.2:d:1H.
制备例3.12NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:6H；2.90:s:3H；3:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；7 to 7.5:m:3H.
制备例3.13NMRδ(ppm)2.40:s:3H；2.55:s:6H；3.2:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.8～7.6:m:4H.
制备例3.17NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.40:s:3H；2.70:s:3H；2.90:s:3H；3.00:q:2H；4.30:t:2H；6.20:s:1H；7.00:d:1H；7.10:t:1H；7.25:d:1H.
制备例3.18NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.30:s:3H；3.20:t:2H；4.35:t:2H；6.25:s:1H；7.10:d:1H；7.35:d:1H；9.50:bs:1H.
制备例3.19NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.35:s:3H；3.20:t:2H；4.40:t:2H；6.25:s:1H；6.85:t:1H；7.00:d:1H；7.35:d:1H；9.50:bs:1H.
制备例3.20NMRδ(ppm)1.20:t:3H；1.80:mt:2H；2.65:q:2H；2.80:s:3H；2.95:mt:2H；4.40:t:2H；6.20:s:1H；6.80:t:1H；7.00:s:1H；7.20:d:1H；7.40:d:1H.
制备例3.21NMRδ(ppm)1.30:t:3H；2.10:mt:2H；2.60 to 3.40:m:10H；4.50:t:2H；6.30:s:1H；6.90:t:1H；7.20～7.60:m:2H.
制备例3.22NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3.00:q:2H；4.15:t:2H；6.20:s:1H；6.80～7.60:m:5H.
制备例3.23NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.35:s:3H；2.60:s:6H；2.90:q:2H；4.40:t:2H；6.25:s:1H；6.80:t:1H；7-7.50:m:4H.
按照所述的方法制备汇总在下面表中的本发明化合物表4
实施例11NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.9:mt:2H；2.4:s:3H；2.5～2.7:mt:4H；4.6:t:2H；7.1:t:1H；7.2～7.6:m:4H；7.8:dd:1H.
实施例20NMRδ(ppm)1.85 to 2.2:m:5H；2.3 to 2.8:m:8H；4.6:t:2H；7 to 7.6:m:6H.
实施例27NMRδ(ppm)1.8 to 2.8:m:13H；4.6:t:2H；6.8～8.2:m:6H.
实施例33NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.4:s:3H；2.9:s:3H；3.1:q:2H；4.6:mt:2H；7～8.1:m:7H.
实施例34NMRδ(PPm)1.25:t:3H；2.4～2.8:m:5H；3:t:2H；4.8:t:2H；7～8.2:m:6H.
实施例35NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2.5:s:3H；3.2:q:2H；3.6:t:2H；4.9:t:2H；7:t:1H；7.3:mt:2H；7.5:t:1H；7.8:t:1H；8:t:1H.
实施例38NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2.3 to 6:s+mt:5H；2.9:t:2H；4.7:t:2H；7:t:1H；7.2:dd:1H；7.3:dd:1H；7.7:m:2H；8.2:mt:1H.
实施例39NMRδ(ppm)2.1:mt:2H；2.4 to 2.6:2s:6H；2.8:mt:2H；4.7:mt:2H；7.1:t:1H；7.2 to 7.6:m:4H；7.9:dd:1H.
实施例50NMRδ(PPm)1.25:t:3H；2.45:s:3H；3.05:q:2H；3.7:t:2H；5:t:2H；7～8.4:m:6H.
实施例56NMRδ(ppm)1.25:t:3H；1.8 to 2.15:m:5H；2.4:t:2H；4.35:t:2H；7～8.2:m:2H.
实施例68NMRδ(PPm)1 to 1.4:2t:6H；1.8～2:mt:2H；2.7 to 3.1:m+2s:10H；3.2:t:2H；4.3:t:2H；6.9:m:3H；7.5:t:1H；7.8:t:1H；8:t:1H.
实施例69NMRδ(ppm)1:t:3H；1.6:mt:2H；1.8:mt:2H；2.4:s:3H；2.8～3.2:m:7H；4.3:mt:2H；6.9～8.3:m:7H.
实施例72(方法B)N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)甲磺酰胺IR1＝R3＝Cl；R2＝Me；R’3＝H；Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基；Y＝-NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3A)6，7-二氯-1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-吲哚在氮气下，加入7.84g捣碎的氢氧化钠、190mL甲苯、7g6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚、85mL甲苯和0.7g三丁基硫酸氢铵。回流加热30min，然后加入14mL1-溴-3-氯丙烷并保持回流2hr。将反应介质倒入水中，用甲苯洗涤水相。用甲苯萃取，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和蒸发，得到11.3g所需化合物。
B)6，7-二氯-1-(3-碘丙基)-2-甲基-1-1H-吲哚加入溶解于520mL乙腈的11.3g前面步骤化合物和43g NaI，然后回流加热3天。将反应介质倒入水中，用甲苯稀释，然后用甲苯洗涤水相两次。合并有机相，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和浓缩，得到13.93g所需化合物。
C)N-[3-(6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基]-甲磺酰胺在氮气下，在400mL无水THF中加入6.04g60％的NaH。冷却到5℃，然后加入14.35g甲磺酰胺在200mL无水THF中的溶液。在5℃下搅拌10min后，加入13.9g在前面步骤中得到的化合物在200mL无水DMF中的溶液，并让其恢复到TA。在搅拌3hr以后，将反应介质倒入水中，然后用DCM稀释。用DCM洗涤水相3次，然后合并有机相。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和浓缩，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到7.43g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.80:mt:2H；2.35:s:3H；2.60:s:6H；2.90:mt:2H；4.40:t:2H；6.30:s:1H；7.10:d:1H；7.20:mt:1H；7.35:d:1H；D)N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)-甲磺酰胺加入1g前面步骤的化合物和1.35g 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯在120mL DCM中的溶液。将其冷却到-20～-25℃，用注射针筒加入3.3mL二氯乙基铝。让其恢复到环境温度，在搅拌下保持3hr。将反应介质倒入水中，用DCM洗涤水相3次，合并有机相并用Célite_将其过滤。先后用10％氢氧化钠溶液、水、10％HCl溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到0.94g所需化合物，在醚中将其结晶，F＝181℃。
实施例73(方法B)N-(2-(7-氯-3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基磺酰胺IR1＝7-Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Y＝NHSO2Me2；A＝(CH2)n，n＝2；Ar＝2，3二氯苯基；A)3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙腈在100mL二噁烷中，将20g7-氯-2-甲基-1H-吲哚与3g triton B混合，缓慢地加入3g丙烯腈，再加入250mL二噁烷，然后在60℃加热2hr。蒸发介质，然后用AcOEt溶解。去掉形成的沉淀，将得到的产物原样用于下一步。
B)3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸制备35gKOH在350mL水中的溶液，将此溶液加入到在175mL乙醇中含有前面步骤产物的混合物中。在80℃下加热介质，然后将反应介质倒入500mL10％的HCl水溶液中。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。得到22.5g所需化合物。
C)2-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-乙胺在400mL叔丁醇中，将22.5g前面步骤的混合物、27.2g二苯基膦叠氮化合物和10g三乙胺混合，在80℃下加热3hr。将反应介质倒入500mL饱和NaHCO3溶液中，加入500mLAcOEt，然后倾析。蒸发有机相，然后将其溶解于10mL浓盐酸在500mL乙醇的溶液里，并回流加热6hr。添加30％的氢氧化钠将其碱化到pH值14，然后用AcOEt萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。得到2.61g所需化合物。
D)N’-(2-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙基)-N，N-二甲基磺酰胺在氮气下，将2.63g前面步骤的化合物悬浮在20mL CH3CN和2mL三乙胺中。制备2g二甲基磺酰氯在20mL水中的溶液，将此溶液倾倒入冷却到-50℃的反应介质中。将其回温至TA，然后加热至50℃持续3小时。把反应介质投入饱和氯化铵溶液中，然后用乙腈萃取。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到0.86g所需化合物。
NMRδ(ppm)2.40:s:3H；2.55:s:6H；3.2:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.8～7.6:m:4H；E)N-(2-(7-氯-3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙基)-N，N-二甲基磺酰胺在氮气下，加入0.86g前面步骤的化合物和0.75g2，3-二氯苯甲酰氯在50mL DCM中的溶液。冷却到-50℃，在此温度下加入4.8mL二氯乙基铝的1.8M甲苯溶液。让其恢复到TA，在搅拌下保持3hr。将反应介质投入到氯化铵中，然后用DCM萃取。先后用10％的HCl溶液、10％的NaOH溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.49g所需化合物，F＝75℃。表5
制备例81NMRδ(ppm)1.25:t:3H；1.95:mt:2H；2.50:s:3H；2.80:s:3H；2.90:s:3H；3.05:q:2H；3.20:t:2H；4.35:t:2H；6.90 to 8.00:m:6H.制备例82NMRδ(ppm)1.15:t:3H；2.00:mt:2H；2.80:s:3H；2.85～3.10:m:5H；3.25:t:2H；4.55:t:2H；6.90～8.10:m:6H.制备例98NMRδ(ppm)1.9:qt:2H；2.50:s:3H；2.90:s:3H；3.05:q:2H；4.30:t:2H；7.00～7.90:m:7H.制备例118NMRδ(ppm)1.9:mt:2H；2.20:m:6H；2.85:s:3H；3.00:q:2H；4.50:mt:2H；7.05:t:1H；7.20～8.20:m:5H.
权利要求
1.如下通式(I)的化合物及其任选的盐和/或溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-A表示C2～C6亚烷基；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4、NR7SO2NR5R6的基团；-R1、R3和R’3各自独立地表示氢、羟基、卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢原子或(C1～C4)烷基；-R4表示(C1～C4)烷基、三氟甲基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其任选的盐和/或溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-n表示2、3或4；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4的基团；-R1表示卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢或(C1～C4)烷基；-R3表示氢、(C1～C4)烷基或卤素；-R4表示(C1～C4)烷基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R1在吲哚环的7位上，表示甲基、氯原子或溴原子。
4.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R2表示(C1～C4)烷基。
5.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R3是氢，或者R3是位于吲哚环6位且表示氯原子或甲基。
6.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R’3是氢。
7.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基。
8.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中Y表示SO2R4或NHSO2R4。
9.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其任选的盐和/或其溶剂化物，其中-Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基；-A表示基团(CH2)n；-n表示2、3或4；-Y表示SO2R4或NHSO2R4；-R1表示在吲哚环7位上的甲基、氯原子或溴原子；-R2表示甲基；-R3为氢或R3表示在吲哚环6位上的氯原子或者甲基；-R’3是氢；-R4表示甲基或乙基。
10.根据权利要求1的通式(1)化合物、其任选的盐和/或其溶剂化物的制备方法，其特征在于a)用甲基卤化镁和用通式ArCOHal(III)的酰卤，其中Ar如在通式(I)中所定义且Hal表示卤素原子，处理如下通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在权利要求1的通式(I)化合物中所定义；b)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物，其中-A-和Y如在权利要求1的通式(I)化合物中所定义且Hal表示卤素原子，处理如此得到的通式(IV)化合物
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，按照如下的方式改变步骤b)b1)用通式Z-A-Cl(VI)的化合物，其中Z表示羟基，或者表示卤素原子，而-A-如在权利要求1中对通式(I)所定义，处理在步骤a)中得到的通式(IV)化合物 b2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(VII)化合物 b3)用阴离子Y_处理在步骤b1)中得到的通式(VII)化合物或者在步骤b2)中得到的通式(VIII)化合物，这里Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义。
12.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团SR4的通式(I)化合物制备其中Y表示SOR4或SO2R4的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c1)用氧化剂处理得到的如下通式化合物
13.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团NHSO2R4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团N(R7)SO2R4且其中R7不是H的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c2)在碱存在下用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物
14.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团SO2NHR5的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SO2NR5R6的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c3)在碱存在下，用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物
15.根据权利要求10的方法，制备其中Y表示基团NR7SO2R4或基团NR7SO2NR5R6的化合物，其特征在于b4)把通式(VII)化合物转化为通式(XI)化合物 其中R7如在通式(I)中所定义；c4)用通式HalSO2R4的卤化物或者分别地用通式HalSO2NR5R6的卤化物处理，其中R4、R5和R6具有如权利要求1中对通式(I)化合物所给出的意义。
16.制备根据权利要求1的通式(I)化合物、其盐和/或溶剂化物的方法，其特征在于i)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物处理通式(II)的吲哚，该式中-A-和Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子， 其中，R1、R2、R3和R’3如对通式(I)的化合物所定义。ii)使用其中Ar如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Hal是卤素原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
17.根据权利要求16的方法，其特征在于i1)用其中-A-如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Z表示羟基或卤素原子的通式Z-A-Cl(VI)化合物处理通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在通式(I)中的化合物所定义，i2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(XIII)化合物 i3)用阴离子Y_处理在步骤i1)或步骤i2)中如此得到的通式(XIV)化合物，Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义 ii)用其中Ar如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Hal是卤素原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
18.下通式(IIa)的化合物 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基。
19.通式(IVa)的化合物 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基；-Ar如对通式(I)的化合物所定义。
20.通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3′和Y如在权利要求1中对通式(I)所定义。
21.含有根据权利要求1～9中任意一项的化合物作为活性成分的药物组合物。
22.根据权利要求21的药物组合物，其含有0.1-1000mg呈单位剂型的活性成分，其中该活性成分与至少一种药物赋形剂相混合。
23.药物，其特征在于它含有根据权利要求1～9中任意一项的化合物。
24.根据权利要求1～9中任意一项的化合物在制备用于治疗各种牵涉到CB2大麻素(Cannabino de)受体的疾病的药物方面的应用。
全文摘要
本发明的目的是通式(I)化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。这些化合物是CB
文档编号A61P31/04GK1483023SQ0182117
公开日2004年3月17日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月22日
发明者F·巴斯, C·孔日, C·吉约蒙特, M·里纳尔迪, F·瓦塞, C·维恩赫特, F 巴斯, 啥, 济商, 骱仗 申请人:圣诺菲-合成实验室公司
技术领域：
本发明的目的是由3-芳酰基吲哚衍生的新型化合物，即CB2大麻素(Canrabino de)受体激动剂，以及该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物。
Δ9-THC是Cannabis sativa提取物的主要活性成分(Tuner，1985；In Marijuana 1984，Ed.Harvey，DY，IRL Press，Oxford)。
许多文章不仅叙述了大麻素的作用于精神的药物效果，还叙述了此类化合物对免疫功能的影响[Hollister L.E.J.Psychoact.Drugs 24(1992)，159～164]。大部分活体外的研究显示出大麻素的免疫抑制效果抑制由分裂素诱发的淋巴细胞T和淋巴细胞B增生反应[Luo，Y.D.等人，Int.J.Immunopharmacol.(1992)14，49～56、Schwarts，H.等人，J.Neuroimmunol.(1994)55，107～115]、抑制细胞毒细胞T的活性[Klein等人，J.Toxicol.Environ.Health(1991)32，465～477]、抑制巨噬细胞的杀微生物活性和TNFα的合成[Araa，S.等人，Life Sci.(1991)49，473～479、Fischer-Stenger等人，J.Pharm.Exp.Ther.(1993)267，1558～1565]、抑制粒状巨淋巴细胞的细胞活性和TNFα的产生[Kusher等人，Cell.Immun.(1994)154，99～108]。在某些研究中，观察到放大效果由于TNFα水平增加导致的小鼠巨噬细胞或不同巨噬细胞世系的白细胞介素-1的生物活性增加[Zhu等人，J.Pharm.Exp.Ther.(1994)270，1334～1339、Shivefs，S.C.等人，Life Sci.(1994)54，1281～1289]。
大麻素的效果是由于与偶合了存在于中枢神经附近(Devane等人，Molecular Pharmacology(1988)，34，605～613)和存在于外周神经(Nye等人，J.Pharmacol.And Exp.Ther.(1985)，234，784～791、Kaminski等人，Molelular Pharmacol.(1992)，42，736～742、Munro等人，Nature(1993)，365，61～65)的蛋白质G的高亲和性的特异性受体发生相互作用。
大麻素的中枢效果与主要存在于大脑，但也存在于外周的第一类大麻素受体(CB1)有关。另外，Munro等人[Nature(1993)365，61～65]克隆了存在于外周、更特别存在于免疫源细胞中的称为CB2的第二类大麻素受体。在淋巴细胞中存在CB2大麻素受体就可以解释通过大麻素受体激动剂所造成的上面所述的免疫调变。
在现有技术中列举了某些对CB2受体具有亲和性的吲哚衍生物。比如，专利US 5,532,237叙述了如下通式(A)的化合物 其中各取代基具有不同的含义；和专利申请EP 833818叙述了通式(B)的化合物 其中，各取代基具有不同的含义。
本发明的目的是通式(I)的化合物及其任选的盐和溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-A表示C2～C6亚烷基；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4、NR7SO2NR5R6的基团；-R1、R3和R’3各自独立地表示氢、羟基、卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢或(C1～C4)烷基；-R4表示(C1～C4)烷基、三氟甲基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
所谓卤素原子，指的是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
所谓烷基或亚烷基，指的是直链的或支链的基团。
当通式(I)的化合物含有非对称的硫原子或碳原子时，所有的光学异构体及其任何比例的混合物都是本发明的目的。
盐一般是用可药用的酸制备的，但是用于提纯或分离通式(I)化合物的其他酸的盐，也构成本发明的一部分。通式(I)化合物的可药用盐是比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、葡糖酸盐、草酸盐。
本发明的目的特别是如下通式(I)的化合物及其任选的盐和它们溶剂化物
其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基(alkylsulfanyle)、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-n表示2、3或4；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4的基团；-R1表示卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢、(C1～C4)烷基；-R3表示氢、(C1～C4)烷基或卤素；-R4表示(C1～C4)烷基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
按照本发明，在优选的通式(I)化合物中，R1在吲哚环的7位上且表示甲基、氯原子或溴原子；在另一种优选的通式(I)化合物中，R2表示(C1～C4)烷基，特别是甲基。
其中R3是氢或者R3是位于吲哚环6位且表示氯原子或甲基的通式(I)化合物是优选的。
其中R’3是氢原子的通式(I)化合物是优选的。
其中Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基的通式(I)化合物是优选的。
其中Y表示SO2R4或NHSO2R4的通式(I)化合物也是优选的，特别是当R4表示甲基或乙基时。
因此，特别优选具有如下条件的通式(I)化合物-Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基；-A表示基团(CH2)n；-n表示2、3或4；
-Y表示SO2R4或NHSO2R4；-R1表示在吲哚环7位上的甲基、氯原子或溴原子；-R2表示甲基；-R3为氢或R3表示在吲哚环6位上的氯原子或者甲基；-R’3是氢原子；-R4表示甲基或乙基。
本发明的另一个目的是如通式(I)的化合物、其任选的盐和其溶剂化物的制备方法。
按照本发明被称为方法A的方法，其特征在于a)用甲基卤化镁和用通式ArCOHal(III)的酰卤(其中Ar如在通式(I)中所定义，Hal表示卤素原子，优选是氯原子)处理如下通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在通式(I)的化合物中所定义；b)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物(其中-A-和Y如在通式(I)的化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子)处理如此得到的通式(IV)的化合物 必要时，如此得到的通式(I)化合物被转化为其盐或溶剂化物中的一种。
在如上所述方法的步骤a)中，在惰性溶剂比如醚中进行酰基化反应。
在步骤b)中，在比如碳酸钠或碳酸钾的碱、氢化物比如氢化钠或碱金属氢氧化物比如氢氧化钾的存在下，在比如甲苯、DMSO或DMF等溶剂中，在环境温度到该溶剂的沸点之间的温度下进行操作。具体是，当使用的碱是碱金属氢氧化物时，如在Tetrahedron Lett.，1987，28，2963中所述，可以在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)或者在比如四丁基硫酸氢铵的季铵盐存在下实施步骤b)。
还存在方法A的一种变化方案，称为方法A1，方法A1的特征在于，方法A的步骤b)按照如下的方式进行改变b1)用通式Z-A-Cl(VI)的化合物(其中Z表示羟基，或者表示卤素原子，优选是溴原子，且-A-如在通式(I)中所定义)处理在步骤a)中得到的通式(IV)化合物 b2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(VII)化合物 b3)用阴离子Y_处理在步骤b1)中得到的通式(VII)化合物或者在步骤b2)中得到的通式(VIII)化合物，这里Y如在通式(I)化合物中所定义，由此形成通式(I)的化合物。
当Z表示卤素原子时，在碱存在下进行步骤b1)，当Z表示羟基时，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在溶剂比如二氯甲烷中进行步骤b1)。
在步骤b2)中，当进行此步骤时，使用了诸如乙腈、丙酮或其它酮类的溶剂。
为了进行步骤b3)，使用通式YH(IX)和NaH在溶剂如DMF中反应得到的阴离子。
对于制备其中Y表示SR4或NHSO2R4的通式(I)化合物，方法A1是特别优选的。
按照称为A2的方法A的另一种变化方案，可以由其中Y表示基团SR4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SOR4或基团SO2R4的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或在方法A1的步骤b2)或b3)之后，进行如下的补充步骤c1)用氧化剂处理得到的如下通式化合物 作为氧化剂，可以使用双氧水或3-氯-过苯甲酸，根据使用的氧化剂的当量数和根据反应温度，得到亚砜(I，Y＝SOR4)或砜(I，Y＝SO2R4)。
按照被称为A3的方法A的另一个变化方案，可以由其中Y表示基团NHSO2R4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团N(R7)SO2R4(其中R7不是H)的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或方法A1的步骤b2)或b3)之后，进行如下的补充步骤c2)在碱存在下用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物 作为烷基化试剂，在诸如氢化钠的碱存在下，使用比如通式SO4(R7)2的硫酸二烷基酯或者通式R7Hal(其中R7如在通式(I)中所定义，Hal表示卤素原子，优选是碘原子)的烷基卤化物。
按照被称为A4的方法A的又一个变化方案，能够由其中Y表示基团SO2NHR5的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SO2NR5R6的通式(I)化合物。此方法的特征在于，在方法A的步骤b)或方法A1的步骤b2)或b3)之后进行如下的补充步骤c3)在碱存在下，用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物 作为烷基化试剂，在诸如氢化钠的碱存在下，使用比如通式SO4(R6)2的硫酸二烷基酯或者通式R6Hal(其中R6如在通式(I)中化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是碘原子)的烷基卤化物。
当希望制备其中Y表示基团NR7SO2R4或基团NR7SO2NR5R6的按照本发明的通式(I)化合物时，可以使用如下称为方法A5的方法A的一种变化方案。
此方法的特征在于b4)把在步骤b1)得到的通式(VII)化合物转化为通式(XI)的化合物 其中R7如在通式(I)中所定义；c4)用通式HalSO2R4的卤化物或者另外用通式HalSO2NR5R6的卤化物处理，其中R4、R5和R6具有如上在通式(I)中所给出的意义。
步骤b4)可以通过本领域技术人员已知的不同方法进行，比如Delépine反应(Synthesis，1979，p.161～179)、Gabriel反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，7，919～930)或Hebrard反应(Bull.Soc.Chim.Fr.，1970，1938)。
步骤c4)可以在诸如三乙胺的碱存在下进行。
按照如上所述的方法A的供选择的方法及它的各种变化方案，可以首先把吲哚氮烷基化，然后将如此得到的化合物酰基化。此称为方法B的另外一种方法的特征在于
i)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)(其中-A-和Y如在通式(I)化合物中所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子)的卤化物处理通式(II)的吲哚 其中，R1、R2、R3和R’3如对通式(I)的化合物所定义；ii)使用其中Ar如在通式(I)化合物中所定义且Hal是卤素原子、优选是氯原子或溴原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物 在必要时，把如此得到的通式(I)化合物转化为其盐或溶剂化物中的一种。
在方法A的步骤b)中所述条件下进行上述方法的步骤i)。在Lewis酸比如AlCl3或二氯乙基铝的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在Friedel和Crafts条件下，按照在J.Med.Chem.，1995，38，3094中所述的方法进行步骤ii)。
方法B的步骤i)有不同的变化方案。这些变化方案与在方法A中叙述的各个方案相当。这些变化方案也构成本发明的一个目的。
因此，方法B的变化方案B1的特征在于i1)用其中-A-如在通式(I)化合物中所定义且Z表示羟基或卤素原子、优选是溴原子的通式Z-A-Cl(VI)化合物处理通式(II)的吲哚，
其中R1、R2和R3如在通式(I)化合物中所定义。
i2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(XIII)化合物 i3)用阴离子Y-处理在步骤i1)或步骤i2)中如此得到的通式(XIV)化合物，Y如在通式(I)化合物中所定义 ii)用其中Ar如在通式(I)中所定义且Hal是卤素原子、优选是氯的通式ArCOHal(III)酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
如有必要，如此得到的通式(I)化合物被转化为其盐或溶剂化物中的一种。
特别是当希望制备其中A是(CH2)2的通式(I)化合物时，可使用本领域技术人员已知的技术，在方法A或者方法B的一个步骤中引入适当长度的烷基链。
通式(II)的吲哚是已知的，或者用比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，5495和1974，96，5512中或者在Tetrahedron Lett.，1989，30，2129中所述的已知方法制备。
通式(IIa)的吲哚是新型的，构成本发明的一个目的 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基，优选甲基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基。
通式ArCOCl(III)的化合物是已知的，或者是由已知方法制备的。
通式Hal(CH2)nY(V)化合物是已知的或者是由已知的方法制备的。例如，可以用PBr3作用ω-羟基甲硫基烷基制备ω-溴甲硫基烷基。
通式(IVa)的中间化合物是新型化合物并构成本发明的又一个目的
其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基，优选甲基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基；-Ar如在通式(I)化合物所定义。
通式(XII)的中间化合物是新型化合物并构成本发明的又一个目的， 其中R1、R2、R3、Y和A如在通式(I)中所定义。
按照本发明的化合物在活体外对(CB2)大麻素受体显示出良好的亲和性，而在活体外对涉及人类受体或啮齿类受体的(CB1)大麻素受体显示出弱得多的亲和性。按照由Devane等人在MolecularPharmacology，1988，34，605～613中叙述的试验条件，使用来自已表达的CB1受体(Matsuda等人，Nature，1990，346，561～564)和已表达的CB2受体(Munro等人，Nature，1993，365，61～65)的细胞系的膜进行亲和性结合(binding)试验。对于人类受体，活体外对CB2大麻素以Ki(抑制常数)的形式表达的亲和性在nM的数量级，对CB1受体和对CB2受体的亲和性之比至少为100。
另一方面，按照本发明的化合物在活体外表现为人类受体CB2大麻素对人类CB1大麻素受体的特异性激动剂，在由毛喉萜(forskoline)刺激的细胞中它们减少了AMPc的产生，由此就抑制了腺苷酸环化酶。按照Matsuda等人在Nature，1990，346，561～564中叙述的试验条件进行此实验。
按照本发明的化合物，还具有在活体外对存在于口服给药的小鼠脾脏中大麻素受体的亲和性。此试验在按照Rinaldi-Carmona等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，284，644～650中叙述的试验条件下进行。
其对CB1和CB2受体亲和性之比为400～4000之间的实施例7、44、46、72、89、106、120、130和132的化合物对口服是具有活性的，其DE50为0.2～20mg/kg。
本发明的化合物特别是其毒性适合于作为药物使用的药物组合物的主要活性成分。
按照本发明的各个方面，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，在制造预防或治疗牵涉到CB2大麻素受体的各种疾病的药物方面的应用。
作为例子，可以举出如下的疾病或者病症免疫系统失调，特别是自体免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、连接组织或结缔组织疾病、Sj_grer氏综合症、强直性脊椎关节炎、类风湿关节炎、反应性关节炎、未分化性(indifférenciée)脊椎关节炎、Behcet氏综合症、溶血性自身免疫贫血、斑状硬化症、肌萎缩型侧索硬化症、淀粉样病变、移植排斥、浆细胞系感染疾病；变态反应性疾病慢性或急性过敏、变态反应性鼻炎、接触性皮炎或变态反应性结膜炎；寄生虫、病毒和细菌感染疾病爱滋病或脑膜炎；炎症，特别是关节病关节炎、类风湿关节炎、骨关节病、脊椎炎、痛风、脉管炎、Crohn氏病、炎性结肠病(IBD)或过敏性结肠病(IBS)；骨质疏松；疼痛炎症型慢性疼痛、神经疾病型疼痛、外周型急剧疼痛；眼感染高眼压、青光眼；肺部病症呼吸道疾病、哮喘、慢性支气管炎、呼吸道慢性梗阻(英文是COPD)、肺气肿；中枢神经系统疾病和神经发生疾病Tourette氏综合症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆症、舞蹈病、Huntington氏舞蹈病、癫痫、精神病、抑郁症、脊髓损伤；偏头痛、眩晕、呕吐、恶心，特别是化疗导致的恶心；心血管疾病，特别是高血压、动脉粥样硬化、心脏病急性发作、心脏缺血；肾缺血；癌症皮肤良性肿瘤、癌性乳头瘤和癌性肿瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(成胶质细胞瘤、皮质上皮瘤、皮质胚细胞瘤、神经细胞瘤、胚胎源肿瘤、星形细胞瘤、星形胚细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突胶质神经细胞瘤、血管、淋巴丛肿瘤、神经上皮瘤、骨垢肿瘤、成室管膜细胞瘤、神经外胚层肿瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；胃肠道疾病；肥胖症等。
本发明的化合物用于预防和/或治疗上述疾病的应用以及用于制造治疗这些疾病的药物上的应用构成了本发明的完整部分。
上述通式(I)的化合物或者其可药用盐或溶剂化物的日剂量是每千克待治疗的哺乳动物体重0.01～100mg，优选的日剂量是0.1～50mg/kg。对于人类，剂量优选为每天0.1～4000mg，根据待治疗的主体年龄或者治疗的类型不同是预防还是治疗，更特别为0.5～1000mg。
对于其作为药物的应用，通式(I)的化合物一般以剂量单位给药。所述剂量单位优选配合为药物组合物，其中主要活性成分和一种或几种药物赋形剂混合。
因此，按照本发明的另一方面，本发明涉及含有通式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物作为主要活性成分的药物组合物。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉、静脉内、透皮、局部或直肠等途径给药的本发明药物组合物中，活性成分可以以与传统的药用载体混合物的单一给药形式对动物和人类用药。适当的单一给药形式包括口服给药的形式，比如片剂、胶囊、粉末、颗粒和口服的溶液或悬浮液、舌下或颊部给药的形式、气溶胶、局部给药的形式、埋入体、皮下给药的形式、肌肉内给药的形式、静脉内给药的形式、鼻内给药的形式或眼内给药的形式以及直肠给药的形式。
当制备呈片剂或胶囊的固体组合物时，加入微粒化或未微粒化的活性成分、药物赋形剂的混合物，此赋形剂可包括稀释剂，比如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙；粘结剂，比如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、崩解剂，比如交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、croscarmellose钠、流动剂，比如二氧化硅、滑石粉、润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富马酸钠。
在配方中可以加入润湿剂或表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆188等。
可使用不同的技术，直接压片、干法造粒、湿法造粒、加热熔融(热熔)等方法制造片剂。
片剂可以是裸片，或者(用比如蔗糖)包上糖衣，或者包上各种聚合物，或者使用其它合适的材料。
片剂可以有快速释放、延迟释放、持续释放，这是由聚合基质或使用特殊聚合物膜实现的。
胶囊可以是软胶囊或者是硬胶囊，可以有包膜，也可以没有，使之具有快速释放、持续释放或者延迟释放的效果(比如肠溶胶囊)。
这不仅包括如前面所述片剂的固体配方，也可以包括液体或半固体配方。
呈糖浆或酏剂形的制剂与活性成分一起可含有甜味剂，优选是无热量的甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，以及提供增味剂和适当的着色剂。
可分散在水中的粉末或颗粒可以含有活性成分，其为与分散剂、润湿剂或悬浮剂，比如聚乙烯基吡咯烷酮，以及与甜味剂或矫味剂的混合物。
对于直肠给药，要求助于锭剂，这是用在直肠温度下熔化的粘结剂，比如可可脂或聚乙二醇制造的。
对于肠道外给药、鼻内给药或眼内给药，使用水悬浮液、等渗盐水溶液或灭菌溶液和注射液，它们都含有可药用的分散剂和/或助溶剂，比如丙二醇。
比如，为了制备静脉内注射的水溶液，可以使用醇类，比如乙醇或者二醇类，比如聚乙二醇或丙二醇作为助溶剂，还可使用亲水的表面活性剂，比如聚山梨酸酯80或泊洛沙姆188。为了制备肌肉内给药的可注射的油溶液，可以使用三甘油酯或者甘油的酯把活性成分溶解。
为了局部给药，可使用乳脂、软膏、凝胶、洗眼剂、喷雾剂等。
为了透皮给药，可以使用多层的帖剂或者在其中活性成分以醇溶液的形式存在的容器、喷雾剂。
为了吸入给药，使用含有比如三油酸缩水山梨醇酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂替代品或各种其它生理相容抛射剂的气溶胶，还可以使用只含有活性成分或与粉末形赋形剂一起的活性成分的系统。
活性成分还可以与环状糊精的复合物的形式存在，比如α，β，γ-环状糊精、2-羟丙基-β-环状糊精。
活性成分也可以呈微胶囊的形式或者微球的形式，任选具有一种或几种载体或添加剂。
在治疗慢性病时使用的持续释放形式当中，可以使用植入件。可以将其制成油悬浮液的形式，或者制成在等渗介质中的微球悬浮液。
在每种剂量单位中，存在的通式(I)化合物的量相当于设计的日剂量。每个剂量单位一般是根据所设想给药的剂量和类型来调节，这些类型是比如片剂、胶囊和类似的形式、袋剂、安瓿剂、糖浆和类似形式、滴剂，使得剂量单位含有0.1～1000mg活性成分，优选0.5～250mg活性成分，每日给药4次。
当然，这些剂量是在平均状态下的例子，可能会有特殊的情况，这时更高一些或更低一些都是适当的，这样的剂量也属于本发明。按照通常的实践，由医生根据给药的方式、所述病人的年龄、体重和反应来确定每个病人合适的剂量。
本发明的组合物与通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物和/或水合物一起还可含有可用于治疗上述疾病的其它活性成分。
因此，本发明的另外一个目的是含有多种活性成分，其中之一是本发明化合物的药物组合物。
按照本发明的化合物还可以用于制备兽用组合物。
另外，原样的或者呈放射形标记的本发明化合物可用做人类或动物药理学的研究工具，用来检出和标记CB2大麻素受体。
下面的制备例和实施例说明本发明，而不对其构成限制。
在这些制备例和实施例中，使用了如下的缩写词醚乙醚异醚二异丙醚DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DCM二氯甲烷
AcOEt乙酸乙酯TDA-1三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺盐酸醚乙醚的盐酸饱和溶液Triton BN-苄基三甲基氢氧化铵F熔点TA环境温度Eb沸点质子核磁共振波谱(NMR1H)是在DMSO-d6中在200MHz下记录的，使用DMSO-d6峰作为参照。化学位移δ的单位是ppm。观察到的信号表示为s单峰；se加宽单峰；d双峰；d.d裂解(双重)双峰；t三峰；td双重三峰；q四峰；qt五峰；m宽大峰(massif)；mt多峰；sp七峰。
制备通式(II)化合物制备例1.12-甲基-7-氯-1H-吲哚在氮气气氛下，将42.1g2-氯硝基苯置于850mL的THF中。冷却到-40℃，然后滴加1.6L的异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液。在-40℃下搅拌1hr以后，加入400mL饱和氯化铵溶液进行水解。用醚萃取水相两次。干燥，然后蒸发有机相，在二氧化硅柱子上用甲苯洗脱将残渣进行色谱提纯。
NMRδ(ppm)2.4:s:3H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.4:d:1H；11.2:se:1H。
制备例1.22-甲基-7-异丙基-1H-吲哚制备1570mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液，将其冷却到-45℃。将此冷却的溶液缓慢地倒入置于氮气下的43.3g2-异丙基硝基苯在400mLTHF中的溶液里。将此反应介质冷却到-40℃，然后在此温度下保持搅拌1.5hr。把反应介质倒入1L的饱和氯化铵溶液中。用醚萃取水相两次，然后用DCM萃取；用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥有机相，然后蒸发，并在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷(2/8；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到2.37g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.1:d:6H；2.4:s:3H；3.3:mt:1H；6:s:1H；6.7和7.2:2mt:3H；10.8:se:1H。
制备例1.37-溴-2-乙基-1H-吲哚把2.4g镁放在烧瓶中，覆盖上10mL的THF。加入1g2-溴-1-丁烯，然后加入10mL的THF，然后重新加入12.5g2-溴-1-丁烯在30mL THF中的溶液。观察到反应介质放热，然后在加成反应结束后，在60℃下加热30min。然后冷却到-20℃，加入20mL THF，再在-20℃下加入6.7g2-溴硝基苯。让其恢复到TA。把反应介质倒入200mL饱和氯化钠溶液中。用醚萃取，然后蒸发和用DCM溶解。用水洗涤有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥，蒸发，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(9.5/0.5；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到3.45g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.3:t:3H；2.8:q:2 H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.2:t:1H；7.4:d:1H；11:se:1H。
制备例1.42-甲基-7-乙基-1H-吲哚在-20℃下，在1.6L异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液中滴加36.5g 2-乙基硝基苯在250mL THF中的溶液。在-20℃下保持反应介质搅拌2hr，然后倒入800mL的饱和氯化钠溶液中。将其倾析，然后用醚萃取。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/9；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到23.75g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.3:t:3H；2.4:s:3H；2.8:q:2H；6.2:s:1H；6.8:m:2H；7.2:d:1H；10.8:se:1H。
制备例1.57-溴-2-甲基-1H-吲哚把27.0g2-溴硝基苯置于400mL的THF中。把反应介质放在氮气下并冷却到-55℃，然后滴加800mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液。在搅拌下放置1hr，然后将反应介质倒入饱和氯化铵溶液中。用醚萃取、蒸发然后用DCM溶解。用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/9；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到10.7g所需化合物。
NMR(ppm)2.4:s:3H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H；11.2:se:1H。
制备例1.66，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚在氮气下放入1600mL异丙烯基溴化镁在THF中的0.5M溶液，冷却到-20℃，加入51.2g2，3-二氯硝基苯在250mL无水THF中的溶液，然后在-20℃下搅拌1hr。在-20℃下将反应介质倒入1L饱和氯化铵溶液中，用乙醚稀释，然后用乙醚洗涤水相两次。合并有机相，将其浓缩至干。用DCM溶解，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，并在二氧化硅柱子上用己烷AcOEt混合物(95/5；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到24.27g所需化合物，F＝70～71℃。
还制备如下面表1中所述的吲哚衍生物
表1
实施例1(方法B)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-Me；A＝(CH2)n，n＝3。
A)1-溴-3-甲硫基丙烷在搅拌下，在0℃下将24g PBr3和20g 3-(甲硫基)-1-丙醇混合。让其恢复到TA，然后在1hr内将介质加热到100℃。再冷却到TA，然后在冰浴中冷却。将其溶解于苯，然后用甲苯萃取。用1％的碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩，然后蒸馏，得到3.6g所需化合物。
B)7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚在搅拌下混合1.5g7-氯-2-甲基-1H-吲哚和1.1g研碎的钾和0.2g TDA-1。在TA下搅拌放置2hr，然后滴加3.1g1-溴-3-甲硫基丙烷并回流加热24hr。再次加入0.5g研碎的钾、0.1g TDA-1和1.6g1-溴-3-甲硫基丙烷。回流加热9hr以后，再次加入1.6g 1-溴-3-甲硫基丙烷，再回流加热24hr。让其恢复到TA，然后用甲苯萃取。先后用10％的盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥、蒸发再在二氧化硅柱子上用环己烷/甲苯混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到1.87g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.9:mt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.5:mt:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.4:d:1HC)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮在氮气气氛和搅拌下混合1.87g前面步骤的化合物在50mL DCM中的溶液和2.06g2，3-二氯苯甲酰氯。将温度降低到-5℃，然后滴加9mL二氯乙基铝在甲苯中的1.8M溶液。让其恢复到TA，保持搅拌24hr。用DCM萃取介质，先后用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，并在二氧化硅柱子上用环己烷/甲苯混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。在乙醇/庚烷混合物中将得到的产物结晶。得到900mg所需化合物，F＝87℃。
NMRδ(ppm)2:qt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.6:t:2H；4.6:mt:2H；7～7.9:m:6H。
实施例2(方法A2)(7-氯-2-甲基-1-(3-(甲磺基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2，3-二氯苯基甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝SO2Me；A＝(CH2)n，n＝3。
将0.73g实施例1的化合物放入5mL的DCM中。将温度降低到0℃，然后滴加1.03g在10mL DCM中稀释的3-氯过氧苯甲酸，在TA下搅拌24hr。用DCM萃取介质，然后先后用5％的碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，在醚/己烷混合物中将得到的产物进行结晶。得到530mg所需化合物。F＝127℃。
NMRδ(ppm)2.2:mt:2H；2.4:s:3H；3.0:s:3H；3.3:mt:3H；4.7:t:2H；7.1:t:1H；7.2～7.6:m:4H；7.8:dd:1H。
实施例3(方法B1)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)甲磺酰胺IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基；Y＝NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3。
A)7-氯-1-氯丙基-2-甲基-1H-吲哚在氮气下，将40g7-氯-2-甲基-1H-吲哚在60mL甲苯中的溶液里放入2.8gKOH。在TA下搅拌30min后，加入7.7g 3-氯-1-溴丙烷，然后加热回流3hr。用醚萃取介质。先后用水、10％的盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，得到6.19g所需化合物。
B)N-(3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在氮气下制备含有2.2g在油中的60％NaH和170mL DMF的混合物，将其冷却到0℃。加入4.0g NH2SO2CH3，然后让其恢复到TA，再加入5.0g前面步骤的化合物。在130℃下加热6hr。用DCM萃取介质，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(30/70；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到1.92g所需化合物。
C)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在氮气下，混合0.80g前面步骤的化合物和0.90g 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯在60mL DCM中的溶液。将温度降低到0℃，然后加入34mL二氯乙基铝在甲苯中的1.8M溶液，让其恢复到TA，然后搅拌介质15hr。用DCM萃取介质。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，在DCM-醚混合物中将产物结晶。得到550mg所需化合物。F＝168℃。
NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.4:s:3H；3.0:s:3H；3.2:mt:2H；4.7:mt:2H；7～7.5:m:3H；7.7:t:1H；8:t:1H；8.2:t:1H。
实施例4(方法A)(7-异丙基-2-甲基-1-((2-乙硫基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝iPr；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-Et；A＝(CH2)n，n＝2A)(7-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3二氯苯基)甲酮在-5℃下冷却120mL无水THF，并加入36mL甲基溴化镁在乙醚中的3M溶液。然后在-30℃下滴加15g7-异丙基-2-甲基-1H-吲哚。在-20～-30℃之间搅拌1hr，然后滴加30.9g 2，3-二氯苯甲酰氯，溶于120mL THF中。让其恢复到TA，然后把介质倒入300mL饱和氯化钠溶液中。倾析、蒸发，然后溶解于DCM。用饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发。然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。
B)(7-异丙基-2-甲基-1-((2-乙硫基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将0.7g捣碎的氢氧化钠、1.5g前面步骤的化合物、0.15g四丁基铵硫酸氢盐和2.2g1-氯-1-乙硫基乙烷进行混合。加入60mL甲苯，然后加入0.2g水，回流加热3天。冷却介质，然后倒入200mL水中。用100mL乙醚萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷(15/85；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.85g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.25:d:6H；2.3～2.6:m:5H；2.8:t:2H；3.45:sp:1H；4.4:t:2H；6.9～7.8:m:6H。
实施例5(方法A)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3二氯苯基)甲酮IR1＝Br；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-S-CH3；A＝(CH2)n，n＝3A)(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基甲酮)
将10.7g7-溴-2-甲基-1H-吲哚放入100mL THF中并冷却到-10℃。在此温度下，加入22mL 3M甲基溴化镁在醚中的溶液。让其恢复到TA，然后冷却到-5℃，滴加13.5g溶解于80mL THF的2，3-二氯苯甲酰氯。让其恢复到TA，然后将介质倒入饱和氯化铵溶液中。用醚萃取，然后先后用10％的氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(10/90；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。在醚中将得到的产物结晶，得到5g所需化合物。
B)(7-溴-2-甲基-1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在1g捣碎的氢氧化钾中加入3g前面步骤的化合物、0.3g TDA-1和100mL甲苯，然后回流加热30min，并加入5g1-溴-3-氯丙烷。让介质冷却到TA，然后倒入100mL10％的盐酸溶液中。用甲苯萃取介质，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用DCM洗脱将残渣进行色谱提纯。得到3.25g所需化合物，F＝139℃。
C)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基甲酮)在TA下，将3g前面步骤的化合物和0.62g MeSNa在40mL乙醇中的溶液混合。回流加热2.5hr，然后让其冷却。将介质倒入10％的氢氧化钠溶液中。用醚萃取介质，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到2g所需化合物，F＝119℃。
NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.1:s:3H；2.4:s:3H；2.6:t:2H；4.6:t:2H；7:t:1H；7.4～7.6:m:4H；7.8:dd:1H。
实施例6(方法A2)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Br；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SOMe；A＝(CH2)n，n＝3把2.5g前面实施例的化合物放在50mL醋酸中并冷却到10℃。在搅拌下加入0.8mL双氧水，然后让其恢复到TA，并保持搅拌1.5hr。蒸发，然后用AcOEt萃取介质。先后用10％的氢氧化钠、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。蒸发，在AcOEt/MeOH混合物中(9/1；体积/体积)将产物重结晶。得到1.1g所需化合物，F＝137℃。
NMRδ(ppm)2.1:qt:2H；2.4和2.6:2s:6H；2.8～3.2:mt:2H；4.8:t:2H；7.1:t:1H；7.5:m:4H；7.9:d:1H。
实施例7(方法A2)(7-溴-2-甲基-1-(3-(甲硫基)丙基)-1H吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮IR1＝Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SO2Me；A＝(CH2)n，n＝3把1.82g 3-氯过氧苯甲酸放入40mL DCM中并冷却到0℃，然后滴加1.5g实施例5的化合物溶解于30mL的0℃下DCM形成的溶液中。让其恢复到TA，然后保持搅拌2hr。在放置48hr以后，过滤形成的沉淀(酸过量)，然后把过滤液倒入30％的NaOH溶液中。用乙醚萃取介质两次。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt洗脱将残留进行色谱提纯。得到0.92克所需化合物，F＝90℃。
NMRδ(ppm)2.2:mt:2H；2.4:s:3H；3:s:3H；3.3:t:2H；4.7:t:2H；6.9～8:m:6H。
实施例8(方法A1)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺IR1＝Br；R2＝Et；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3A)(7-溴-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在氮气下，把3.45g7-溴-2-乙基-1H-吲哚放入30mL乙醚中并冷却到+3℃，加入5.1mL甲基碘化镁在20mL醚中的溶液，然后加入5.9g二氯苯甲酰氯在30mL醚中的溶液。加入10mL THF，让其恢复到TA，置于搅拌下3hr。将介质倒入饱和氯化铵溶液中，然后用醚萃取。先后用10％的HCl溶液、10％的NaOH溶液、水、氯化钠溶液洗涤有机相。干燥、蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到2.18g所需化合物。
NMRδ(ppm)1:t:3H；2.8:q:2H；6.9:t:1H；7.1:d:1H；7.2～7.6:m:3H；7.8:dd:1H；12.2:se:1H。
B)(7-溴-1-(3-氯丙基)-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将1.85g前面步骤的化合物放入含有0.3g TDA-1的100mL甲苯中，加入1g捣碎的氢氧化钾，然后在氮气下回流加热，再加入用15mL甲苯稀释的3.2g 3-溴-1-氯丙烷。回流加热过夜，然后将反应介质投入水中。用甲苯萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥、蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到2g所需化合物。
C)(7-溴-1-(3-碘苯基)-2-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮将2.0g前面步骤的化合物和4.4gNaI在120mL CH3CN中的溶液混合，然后在80℃下加热5天。形成NaCl沉淀。将反应介质倒入水中，然后用甲苯萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。得到2.4g所需化合物。
D)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺在80mL DMF中加入60％在油中的0.74gNaH，将其冷却到+5℃。加入2g MeSO2NH2在50mL DMF中的溶液，搅拌10min。此时加入2.4g前面步骤的化合物在40mL DMF中的溶液，在+5℃的搅拌下放置3hr。将反应介质投入水中，然后用DCM萃取。先后用水和浓氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到1.1g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.05:t:3H；1.9:mt:2H；2.65～3.2:m:7H；4.5:mt:2H；6.7～7.8:m:6H。
实施例9(方法A3)N-(3-(7-溴-3-(2，3-二氯苯基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲基甲磺酰胺IR1＝Br；R2＝Et；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝NMeSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3将0.32g NaH放入20mL无水DMF中，滴加0.86g溶解于20mLDMF中的前面实施例的化合物。观察到有气体放出。滴加1.15g MeI在20mLDMF中的溶液，在搅拌下放置2hr。将反应介质倒入水中，然后倾析。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(2/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.5g所需化合物，F＝111℃。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.95:mt:2H；2.6～3:m:8H；3.2:t:2H；4.5:mt:2H；6.8～7.9:m:6H.
实施例10(方法A)3-(3-(2，3-二氯苯甲酰)-7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺IR1＝Et；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Ar＝2，3-二氯苯基；Y＝-SO2NMe2；A＝(CH2)n，n＝3A)3-氯-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺按照J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3100制备产物。
把10g二甲胺盐酸盐放入60mL水中，将其置于氮气气氛下，冷却到0～-5℃，然后滴加18mL3-氯-1-丙烷磺酰氯中。保持在-5℃，加入10.6g氢氧化钠在40mL水中的溶液，然后让其恢复到TA，保持搅拌1hr。加入1mL浓盐酸，然后用DCM萃取。先后用10％的NaOH和氯化钠溶液洗涤有机相。得到15.1g所需化合物。
B)(7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(2，3-二氯苯基)甲酮在氩气下制备14.2mL的3M的MeMgI乙醚溶液，滴加6.78g7-乙基-2-甲基-1H-吲哚在40mL乙醚中的溶液。30min后，滴加17.84g2，3-二氯苯甲酰氯在60mL乙醚中的溶液，搅拌2hr。把反应介质投入饱和氯化铵溶液中。用乙醚萃取两次，然后先后用10％的NaOH、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到5.5g所需化合物。
C)3-(3-(2，3-二氯苯基)-7-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-1-丙烷磺酰胺制备含有1.5g前面步骤的化合物、3.34g步骤A的化合物和0.15gTDA-1的混合物，在其中加入1.7g捣碎的氢氧化钠并回流加热36hr。冷却，然后将反应介质倒入水中。用甲苯萃取，然后先后用水、饱和氯化钠溶液洗涤。干燥、蒸发并在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。将得到产物在AcOEt/环己烷混合物(3/7；体积/体积)中结晶。得到0.7g所需化合物，F＝118℃。
NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2:mt:2H；2.4:s:3H；2.8:s:6H；2.9:mt:2H；3.2:mt:2H；4.4:t:2H；6.8～7.2:m:3H；7.3～7.6:dd+t:2H；7.8:mt:2.
使用方法A制备如下所述的通式(IV)中间体表2
使用方法B或方法B1，制备如下所述的通式(XII)中间体表3
制备例3.1NMRδ(ppm)1:t:3H；2.4:s:3H；2.5:mt:2H；2.8:mt:2H；4.5:mt:2H；6.2:s:1H；6.8:mt:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H.
制备例3.2NMRδ(ppm)1.25:t:3H；2.4～2.8:m:5H；3:t:2H；4.8:t:2H；7～8.2:m:6H.
制备例3.3NMRδ(ppm)1.8:qt:2H；2.4:s:3H；2.9:s:3H；3.0:t:2H；4.4:t:2H；6.2:s:1H；6.9:t:1H；7:mt:2H；7.4:dd:1H.
制备例3.4NMRδ(ppm)1.2:t:3H；1.7:t:2H；2.2:s:3H；2.9:s+mt:7H；4.2:t:2H；δ.2:s:1H；6.9:m:2H；7.1:t:1H；7.2:dd:1H.
制备例3.5NMRδ(ppm)1.8:mt:2H；2.4:s:3H；2.8:s:3H；3.0:qt:2H；4.4:t:2H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.0:t:1H；7.2 and 7.4:dd:2H.
制备例3.6NMRδ(ppm)1.2:t:3H；1.2 to 2:2mt:4H；3:mt:4H；4.3:t:2H；6.4:d:1H；7:m:4H；7.4:2mt:2H.
制备例3.7NMRδ(ppm)2.4:s:3H；3.1:s:3H；3.5:t:2H；3.8:s:3H；4.4:t:2H；6.1:s:1H；6.5:d:1H；6.8:t:1H；7.0:d:1H.
制备例3.8NMRδ(ppm)1:t:3H；2.4:s:3H；3.3:q:2H；3.6:t:2H；4.5:t:2H；6.2:s:1H；6.8:t:1H；7.2:d:1H；7.4:d:1H.
制备例3.10NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；7～7.5:m:3H.
制备例3.11NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3:q:2H；3.95:s:3H；4.3:t:2H；6.3:s:1H；7:d:1H；7.1:t:1H；7.2:d:1H.
制备例3.12NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:6H；2.90:s:3H；3:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；7 to 7.5:m:3H.
制备例3.13NMRδ(ppm)2.40:s:3H；2.55:s:6H；3.2:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.8～7.6:m:4H.
制备例3.17NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.40:s:3H；2.70:s:3H；2.90:s:3H；3.00:q:2H；4.30:t:2H；6.20:s:1H；7.00:d:1H；7.10:t:1H；7.25:d:1H.
制备例3.18NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.30:s:3H；3.20:t:2H；4.35:t:2H；6.25:s:1H；7.10:d:1H；7.35:d:1H；9.50:bs:1H.
制备例3.19NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.35:s:3H；3.20:t:2H；4.40:t:2H；6.25:s:1H；6.85:t:1H；7.00:d:1H；7.35:d:1H；9.50:bs:1H.
制备例3.20NMRδ(ppm)1.20:t:3H；1.80:mt:2H；2.65:q:2H；2.80:s:3H；2.95:mt:2H；4.40:t:2H；6.20:s:1H；6.80:t:1H；7.00:s:1H；7.20:d:1H；7.40:d:1H.
制备例3.21NMRδ(ppm)1.30:t:3H；2.10:mt:2H；2.60 to 3.40:m:10H；4.50:t:2H；6.30:s:1H；6.90:t:1H；7.20～7.60:m:2H.
制备例3.22NMRδ(ppm)1.85:qt:2H；2.40:s:3H；2.90:s:3H；3.00:q:2H；4.15:t:2H；6.20:s:1H；6.80～7.60:m:5H.
制备例3.23NMRδ(ppm)1.80:qt:2H；2.35:s:3H；2.60:s:6H；2.90:q:2H；4.40:t:2H；6.25:s:1H；6.80:t:1H；7-7.50:m:4H.
按照所述的方法制备汇总在下面表中的本发明化合物表4
实施例11NMRδ(ppm)1.1:t:3H；1.9:mt:2H；2.4:s:3H；2.5～2.7:mt:4H；4.6:t:2H；7.1:t:1H；7.2～7.6:m:4H；7.8:dd:1H.
实施例20NMRδ(ppm)1.85 to 2.2:m:5H；2.3 to 2.8:m:8H；4.6:t:2H；7 to 7.6:m:6H.
实施例27NMRδ(ppm)1.8 to 2.8:m:13H；4.6:t:2H；6.8～8.2:m:6H.
实施例33NMRδ(ppm)2:mt:2H；2.4:s:3H；2.9:s:3H；3.1:q:2H；4.6:mt:2H；7～8.1:m:7H.
实施例34NMRδ(PPm)1.25:t:3H；2.4～2.8:m:5H；3:t:2H；4.8:t:2H；7～8.2:m:6H.
实施例35NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2.5:s:3H；3.2:q:2H；3.6:t:2H；4.9:t:2H；7:t:1H；7.3:mt:2H；7.5:t:1H；7.8:t:1H；8:t:1H.
实施例38NMRδ(ppm)1.1:t:3H；2.3 to 6:s+mt:5H；2.9:t:2H；4.7:t:2H；7:t:1H；7.2:dd:1H；7.3:dd:1H；7.7:m:2H；8.2:mt:1H.
实施例39NMRδ(ppm)2.1:mt:2H；2.4 to 2.6:2s:6H；2.8:mt:2H；4.7:mt:2H；7.1:t:1H；7.2 to 7.6:m:4H；7.9:dd:1H.
实施例50NMRδ(PPm)1.25:t:3H；2.45:s:3H；3.05:q:2H；3.7:t:2H；5:t:2H；7～8.4:m:6H.
实施例56NMRδ(ppm)1.25:t:3H；1.8 to 2.15:m:5H；2.4:t:2H；4.35:t:2H；7～8.2:m:2H.
实施例68NMRδ(PPm)1 to 1.4:2t:6H；1.8～2:mt:2H；2.7 to 3.1:m+2s:10H；3.2:t:2H；4.3:t:2H；6.9:m:3H；7.5:t:1H；7.8:t:1H；8:t:1H.
实施例69NMRδ(ppm)1:t:3H；1.6:mt:2H；1.8:mt:2H；2.4:s:3H；2.8～3.2:m:7H；4.3:mt:2H；6.9～8.3:m:7H.
实施例72(方法B)N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)甲磺酰胺IR1＝R3＝Cl；R2＝Me；R’3＝H；Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基；Y＝-NHSO2Me；A＝(CH2)n，n＝3A)6，7-二氯-1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-吲哚在氮气下，加入7.84g捣碎的氢氧化钠、190mL甲苯、7g6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚、85mL甲苯和0.7g三丁基硫酸氢铵。回流加热30min，然后加入14mL1-溴-3-氯丙烷并保持回流2hr。将反应介质倒入水中，用甲苯洗涤水相。用甲苯萃取，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和蒸发，得到11.3g所需化合物。
B)6，7-二氯-1-(3-碘丙基)-2-甲基-1-1H-吲哚加入溶解于520mL乙腈的11.3g前面步骤化合物和43g NaI，然后回流加热3天。将反应介质倒入水中，用甲苯稀释，然后用甲苯洗涤水相两次。合并有机相，然后先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和浓缩，得到13.93g所需化合物。
C)N-[3-(6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基]-甲磺酰胺在氮气下，在400mL无水THF中加入6.04g60％的NaH。冷却到5℃，然后加入14.35g甲磺酰胺在200mL无水THF中的溶液。在5℃下搅拌10min后，加入13.9g在前面步骤中得到的化合物在200mL无水DMF中的溶液，并让其恢复到TA。在搅拌3hr以后，将反应介质倒入水中，然后用DCM稀释。用DCM洗涤水相3次，然后合并有机相。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和浓缩，然后在二氧化硅柱子上用环己烷/AcOEt混合物(50/50；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到7.43g所需化合物。
NMRδ(ppm)1.80:mt:2H；2.35:s:3H；2.60:s:6H；2.90:mt:2H；4.40:t:2H；6.30:s:1H；7.10:d:1H；7.20:mt:1H；7.35:d:1H；D)N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)-甲磺酰胺加入1g前面步骤的化合物和1.35g 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯在120mL DCM中的溶液。将其冷却到-20～-25℃，用注射针筒加入3.3mL二氯乙基铝。让其恢复到环境温度，在搅拌下保持3hr。将反应介质倒入水中，用DCM洗涤水相3次，合并有机相并用Célite_将其过滤。先后用10％氢氧化钠溶液、水、10％HCl溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到0.94g所需化合物，在醚中将其结晶，F＝181℃。
实施例73(方法B)N-(2-(7-氯-3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基磺酰胺IR1＝7-Cl；R2＝Me；R3＝R’3＝H；Y＝NHSO2Me2；A＝(CH2)n，n＝2；Ar＝2，3二氯苯基；A)3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙腈在100mL二噁烷中，将20g7-氯-2-甲基-1H-吲哚与3g triton B混合，缓慢地加入3g丙烯腈，再加入250mL二噁烷，然后在60℃加热2hr。蒸发介质，然后用AcOEt溶解。去掉形成的沉淀，将得到的产物原样用于下一步。
B)3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸制备35gKOH在350mL水中的溶液，将此溶液加入到在175mL乙醇中含有前面步骤产物的混合物中。在80℃下加热介质，然后将反应介质倒入500mL10％的HCl水溶液中。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。得到22.5g所需化合物。
C)2-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-乙胺在400mL叔丁醇中，将22.5g前面步骤的混合物、27.2g二苯基膦叠氮化合物和10g三乙胺混合，在80℃下加热3hr。将反应介质倒入500mL饱和NaHCO3溶液中，加入500mLAcOEt，然后倾析。蒸发有机相，然后将其溶解于10mL浓盐酸在500mL乙醇的溶液里，并回流加热6hr。添加30％的氢氧化钠将其碱化到pH值14，然后用AcOEt萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。得到2.61g所需化合物。
D)N’-(2-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙基)-N，N-二甲基磺酰胺在氮气下，将2.63g前面步骤的化合物悬浮在20mL CH3CN和2mL三乙胺中。制备2g二甲基磺酰氯在20mL水中的溶液，将此溶液倾倒入冷却到-50℃的反应介质中。将其回温至TA，然后加热至50℃持续3小时。把反应介质投入饱和氯化铵溶液中，然后用乙腈萃取。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到0.86g所需化合物。
NMRδ(ppm)2.40:s:3H；2.55:s:6H；3.2:q:2H；4.5:t:2H；6.3:s:1H；6.8～7.6:m:4H；E)N-(2-(7-氯-3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙基)-N，N-二甲基磺酰胺在氮气下，加入0.86g前面步骤的化合物和0.75g2，3-二氯苯甲酰氯在50mL DCM中的溶液。冷却到-50℃，在此温度下加入4.8mL二氯乙基铝的1.8M甲苯溶液。让其恢复到TA，在搅拌下保持3hr。将反应介质投入到氯化铵中，然后用DCM萃取。先后用10％的HCl溶液、10％的NaOH溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发，然后在二氧化硅柱子上用AcOEt/环己烷混合物(1/1；体积/体积)洗脱将残留物进行色谱提纯。得到0.49g所需化合物，F＝75℃。表5
制备例81NMRδ(ppm)1.25:t:3H；1.95:mt:2H；2.50:s:3H；2.80:s:3H；2.90:s:3H；3.05:q:2H；3.20:t:2H；4.35:t:2H；6.90 to 8.00:m:6H.制备例82NMRδ(ppm)1.15:t:3H；2.00:mt:2H；2.80:s:3H；2.85～3.10:m:5H；3.25:t:2H；4.55:t:2H；6.90～8.10:m:6H.制备例98NMRδ(ppm)1.9:qt:2H；2.50:s:3H；2.90:s:3H；3.05:q:2H；4.30:t:2H；7.00～7.90:m:7H.制备例118NMRδ(ppm)1.9:mt:2H；2.20:m:6H；2.85:s:3H；3.00:q:2H；4.50:mt:2H；7.05:t:1H；7.20～8.20:m:5H.
权利要求
1.如下通式(I)的化合物及其任选的盐和/或溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代的或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-A表示C2～C6亚烷基；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4、NR7SO2NR5R6的基团；-R1、R3和R’3各自独立地表示氢、羟基、卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢原子或(C1～C4)烷基；-R4表示(C1～C4)烷基、三氟甲基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其任选的盐和/或溶剂化物 其中-Ar表示a)由选自下面的一个或多个基团单取代、二取代或三取代的苯基卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、(C1～C4)烷基磺酰基；b)未取代或被卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基取代一次或两次的萘基；-n表示2、3或4；-Y表示选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4的基团；-R1表示卤素原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基；-R2表示氢或(C1～C4)烷基；-R3表示氢、(C1～C4)烷基或卤素；-R4表示(C1～C4)烷基；-R5和R6各自独立地表示氢或(C1～C4)烷基；-R7表示氢或(C1～C4)烷基。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R1在吲哚环的7位上，表示甲基、氯原子或溴原子。
4.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R2表示(C1～C4)烷基。
5.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R3是氢，或者R3是位于吲哚环6位且表示氯原子或甲基。
6.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R’3是氢。
7.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基。
8.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中Y表示SO2R4或NHSO2R4。
9.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其任选的盐和/或其溶剂化物，其中-Ar表示被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基单取代或二取代的苯基；-A表示基团(CH2)n；-n表示2、3或4；-Y表示SO2R4或NHSO2R4；-R1表示在吲哚环7位上的甲基、氯原子或溴原子；-R2表示甲基；-R3为氢或R3表示在吲哚环6位上的氯原子或者甲基；-R’3是氢；-R4表示甲基或乙基。
10.根据权利要求1的通式(1)化合物、其任选的盐和/或其溶剂化物的制备方法，其特征在于a)用甲基卤化镁和用通式ArCOHal(III)的酰卤，其中Ar如在通式(I)中所定义且Hal表示卤素原子，处理如下通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在权利要求1的通式(I)化合物中所定义；b)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物，其中-A-和Y如在权利要求1的通式(I)化合物中所定义且Hal表示卤素原子，处理如此得到的通式(IV)化合物
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，按照如下的方式改变步骤b)b1)用通式Z-A-Cl(VI)的化合物，其中Z表示羟基，或者表示卤素原子，而-A-如在权利要求1中对通式(I)所定义，处理在步骤a)中得到的通式(IV)化合物 b2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(VII)化合物 b3)用阴离子Y_处理在步骤b1)中得到的通式(VII)化合物或者在步骤b2)中得到的通式(VIII)化合物，这里Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义。
12.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团SR4的通式(I)化合物制备其中Y表示SOR4或SO2R4的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c1)用氧化剂处理得到的如下通式化合物
13.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团NHSO2R4的通式(I)化合物制备其中Y表示基团N(R7)SO2R4且其中R7不是H的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c2)在碱存在下用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物
14.根据权利要求10的方法，由其中Y表示基团SO2NHR5的通式(I)化合物制备其中Y表示基团SO2NR5R6的通式(I)化合物，其特征在于进行如下的补充步骤c3)在碱存在下，用烷基化试剂处理得到的如下通式化合物
15.根据权利要求10的方法，制备其中Y表示基团NR7SO2R4或基团NR7SO2NR5R6的化合物，其特征在于b4)把通式(VII)化合物转化为通式(XI)化合物 其中R7如在通式(I)中所定义；c4)用通式HalSO2R4的卤化物或者分别地用通式HalSO2NR5R6的卤化物处理，其中R4、R5和R6具有如权利要求1中对通式(I)化合物所给出的意义。
16.制备根据权利要求1的通式(I)化合物、其盐和/或溶剂化物的方法，其特征在于i)在碱存在下，用通式Hal-A-Y(V)的卤化物处理通式(II)的吲哚，该式中-A-和Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义，Hal表示卤素原子，优选是溴原子， 其中，R1、R2、R3和R’3如对通式(I)的化合物所定义。ii)使用其中Ar如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Hal是卤素原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
17.根据权利要求16的方法，其特征在于i1)用其中-A-如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Z表示羟基或卤素原子的通式Z-A-Cl(VI)化合物处理通式(II)的吲哚 其中R1、R2、R3和R’3如在通式(I)中的化合物所定义，i2)任选用碘化钠处理如此得到的通式(XIII)化合物 i3)用阴离子Y_处理在步骤i1)或步骤i2)中如此得到的通式(XIV)化合物，Y如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义 ii)用其中Ar如在权利要求1中对通式(I)化合物所定义和Hal是卤素原子的通式ArCOHal(III)的酰卤处理如此得到的通式(XII)化合物
18.下通式(IIa)的化合物 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基。
19.通式(IVa)的化合物 其中-R1a表示氯原子或溴原子或甲基；-R2a表示(C1～C4)烷基；-R3a表示氢、氯原子或溴原子或甲基；-Ar如对通式(I)的化合物所定义。
20.通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3′和Y如在权利要求1中对通式(I)所定义。
21.含有根据权利要求1～9中任意一项的化合物作为活性成分的药物组合物。
22.根据权利要求21的药物组合物，其含有0.1-1000mg呈单位剂型的活性成分，其中该活性成分与至少一种药物赋形剂相混合。
23.药物，其特征在于它含有根据权利要求1～9中任意一项的化合物。
24.根据权利要求1～9中任意一项的化合物在制备用于治疗各种牵涉到CB2大麻素(Cannabino de)受体的疾病的药物方面的应用。
全文摘要
本发明的目的是通式(I)化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。这些化合物是CB
文档编号A61P31/04GK1483023SQ0182117
公开日2004年3月17日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月22日
发明者F·巴斯, C·孔日, C·吉约蒙特, M·里纳尔迪, F·瓦塞, C·维恩赫特, F 巴斯, 啥, 济商, 骱仗 申请人:圣诺菲-合成实验室公司
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