中枢神经系统的显像的制作方法
专利名称：中枢神经系统的显像的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤P2受体的领域。更具体地说，本发明涉及新的嘌呤P2X7受体的 体内显像剂、其生产及其中间体。在进一步的细节中，本发明涉及本发明的体内显像剂在提 供用于诊断牵涉P2X7受体表达的疾病状态的信息的方法中的用途。相关技术描述P2X7受体是直接通过胞外ATP (唯一已知的生理学配体)和少数药理学ATP类似物 门控的阳离子选择性离子通道(North 2002 Physiol. Rev. 82 1013-1067)。ATP从损坏的 细胞中释放和随后位于造血细胞(诸如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的嘌呤？2&受 体的激活对炎症级联来说是重要的(Ferrari D等人2006 J. Immunol. 176 =3877-83)。与质 膜P2X7通道开放有关的阳离子运动是主要促炎细胞因子白细胞介素-1 β (IL-Ιβ)的成熟 和释放所必需的。虽然Ρ2Χ7的表达在正常组织中是低的，炎症期间(不论是中枢或周围)， 周边区域的Ρ2Χ7对细胞的反应性有大量的增加。在中枢神经系统(CNS)，加具有以下特征实验诱导的中风(Franke等 人 2004 J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 :686_99)；多发性硬化症(MS) (Yiangou 等人 2006 BMC. Neuro 1.6 12)；肌萎缩侧索硬化症(ALS) (Yiangou 等人 2006 supra)；癫痫 (Rappold等人2006 Brain Res. 1089 171-8)；和转基因的淀粉样蛋白阿尔茨海默氏病小 鼠(Parvathenani 等人 2003 J. Biol. Chem. 278 13309-17)。在周围，P2X7 受体上调已显 示伴有神经性疼痛(Chessell 等人 2005 Pain 114:386-96)；多囊肾病(Franco-Martinez 等人 2006 Clin. Exp. Immunol 146:253-61)；和肺结核(HiIlman 等人 2005 Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。P2X7i调也已显示在实验模型和在患者的多种癌症中，例如子宫颈癌、子宫癌、前 列腺癌、乳腺癌、皮肤癌和白血病中(Feng等人2006 J. Biol. Chem. 281 17228-37 ；Greig 等人 2003 J. Invest. Dermatol. 121 :315_327 ；Slater 等人 2004 Histopathology 44 206-215 Slater 等人 2004 BreastCancer Res. Treat. 83 1_10 ;Zhang 等人 2004 Leuk. Res. 28 1313-1322 ；Li 等人 2006 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 1906-13)。已经合成了许多不同骨架结构种类的化合物，以产生治疗的P2X7拮抗作用。用作 P2X7受体激动剂和拮抗剂的综述已由Baraldi等人出版(2004 Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。本文披露的化合物被论述为潜在有用的治疗药物。小分子P2X7结合化合物也已披露在有关的体内显像申请中。WO 2007/141267 主要有关于治疗和提供吡唑衍生物，其为抗剂，用于治疗疼痛、炎症和神经退行性 变。这些化合物的同位素标记形式被论述为有益于通过单光子发射断层(SPECT)或PET 在体内显像，虽然WO 2007/141267没有提供涉及如何获得这些同位素标记形式的细节。 WO 2007/109154和WO 2007/109192也主要涉及治疗且披露了二环杂芳基化合物作为P2X7 调节剂。这些包含"C、18F、150和13N的同位素变体被言及为有益于底物受体占有的PET 研究，虽然WO 2007/109154或WO 2007/109192没有描述如何获得这些同位素变体。WO 2008/064432的优先权日早于本发明，出版日期晚于本发明。WO 2008/064432披露了多环化合物，用于诊断、治疗和监测牵涉P2X7受体的疾病。WO 2008/064432的化合物在P2X7受 体功能测定中进行了试验，证实了这些化合物为P2X7受体拮抗剂。WO 2008/064432的化合 物可以用同位素放射性标记，以适合例如通过SPECT或PET用于体内显像，且具有特别适合 于体内显像研究的生理化学性质。需要有适合？2&受体显像的体内显像剂的替代范围，以利于诊断与？2&受体相关 的疾病状态，尤其是中枢神经系统(CNS)的那些疾病状态。发明概述本发明提供可用作体内显像剂的新化合物。本发明的体内显像剂在受试者CNS 的P2X7受体表达的显像方法中是特别有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。发明详述体内显像剂在一个方面，本发明提供体内显像剂，适合受试者中枢神经系统(CNS)的体内显 像，其中所述体内显像剂为式II-IV的任何一种化合物、或其盐或溶剂化物，其中式II定义如下
权利要求
适合受试者中枢神经系统(CNS)体内显像的体内显像剂，其中所述体内显像剂为式II IV的任何一种化合物、或其盐或溶剂化物，其中式II定义如下其中R5 R10中的一个包含体内显像剂部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中R5和R6独立地选自氢、C1 6烷基、C1 6氟代烷基、C1 6酰基、C1 6氟代酰基、C1 6羧酸烷基酯、C1 6烷氧基、C1 6氟代烷氧基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成5 或6 元含氮杂环，其任选包含另一个选自氮、硫或氧的杂原子，和任选在环上具有1或2个氧代基团；R7 R9独立地选自氢、卤素、硝基、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C5 6芳基、或C5 6卤代芳基；R10选自氢、羟基、硝基、卤素，或为基团C(＝O)NR11R12，其中R11和R12定义如R5和R6；和，Ar2为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至6 元芳基基团；式III定义如下其中R13或R14中的一个包含体内显像部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中Ar3为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至10 元芳环；和，R13和R14独立地选自氢、卤素、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6亚烷基 NR15R16、C(＝O) NR15R16、NH C1 6亚烷基 NR15R16，且R15和R16独立地选自氢、卤素、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6卤代烷氧基、C1 6羟基烷基、C1 6酰基；或R15和R16与它们连接的氮一起形成含氮的C5 12杂环，其任选包含1 3个另外选自氮、氧和硫的杂原子；和，式IV定义如下其中R17 20中的任何一个包含体内显像部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中R17和R18独立地选自氢、卤素、羟基、C1 3烷基、C1 3卤代烷基、和C1 3羟基烷基；R19和R20独立地选自氢、卤素、C1 3烷基、和C1 3氟代烷基；和Ar4为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至12 元芳基基团。FPA00001211850900011.tif,FPA00001211850900012.tif,FPA00001211850900021.tif
2.如权利要求1所述的式II体内显像剂，其是式ΙΓ化合物
3.如权利要求1所述的式III体内显像剂，其是式ΙΙΓ化合物
4.如权利要求1所述的式IV体内显像剂，其是式IV*化合物
5.如权利要求1-4任何一项所述的体内显像剂，其中所述体内显像部分选自123I、"C和18F0
6.如权利要求1所述的式II体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源的 所述体内显像部分与式IIa的前体化合物反应
7.如权利要求6所述的方法，其中所述式IIa的前体化合物为式IIaM七合物
8.如权利要求1所述的式III体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源 的体内显像部分与式IIIa的前体化合物反应
9.如权利要求8所述的方法，其中所述式IIIa的前体化合物为式IIIaM七合物
10.如权利要求1所述的式IV体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源 的体内显像部分与式IVa的前体化合物反应
11.如权利要求10所述的方法，其中所述式IVa的前体化合物为式IVaM七合物R20s-x^n(IVa)其中Riw和R18a*均为卤素，R19a*和R2tla*中的一个为前体基团，另一个为氢。
12.如权利要求6-11任何一项所述的方法，其中所述方法是自动化的。
13.用于实现如权利要求12所述方法的盒子，其包含(i)含有如权利要求6-11任何一项方法中所述的前体化合物的容器；和( )携带适合来源的体内显像部分的洗脱容器的装置，所述体内显像部分如权利要求 1或5中定义。
14.如权利要求13所述的盒子，其额外包含(iii)用于除去过量体内显像部分的离子交换柱体，和任选，(iv)用于将合成放射标记的产品去保护以形成如本文定义的体内显像剂的柱体。
15.使受试者显像以利于确定受试者CNS中P2X7受体的存在、位置和/或数量的方法， 所述方法包含以下步骤(i)提供已施用可检测量的如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂的受试者；( )让体内显像剂结合所述受试者的P2X7受体；(iii)通过体内显像方法检测所述体内显像剂发射的信号；和，(iv)产生代表所述信号的位置和/或数量的图像。
16.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者是体内完整的哺乳动物主体。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者已知或怀疑有与CNS中P2X7受 体异常表达有关的病理情况。
18.诊断方法，其包含权利要求15的步骤(i)-(iv)，和进一步包含以下步骤(ν)评估步骤(iv)中产生的图像，以诊断CNS中P2X7受体异常表达有关的病理情况 (“P2X7 情况”)。
19.如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂，用于确定受试者CNS中炎症的存在、 位置和/或数量的方法中。
20.如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂，用于制备确定受试者CNS中炎症的存 在、位置和/或数量的药物中。
21.放射药物组合物，其包含适合哺乳动物给药形式的如权利要求1-5任何一项所述 的体内显像剂和生物相容性载体。
全文摘要
本发明提供可用作体内显像剂的新化合物。本发明的化合物在受试者内P2X7受体表达的显像方法中是有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。
文档编号A61K51/04GK101970017SQ200980106791
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月29日
发明者A·杰克逊, C·琼斯, D·怀恩, I·威尔逊, J·伍德克拉夫特, P·A·琼斯, V·莫里森-艾夫森 申请人:通用电气健康护理有限公司
技术领域：
本发明涉及嘌呤P2受体的领域。更具体地说，本发明涉及新的嘌呤P2X7受体的 体内显像剂、其生产及其中间体。在进一步的细节中，本发明涉及本发明的体内显像剂在提 供用于诊断牵涉P2X7受体表达的疾病状态的信息的方法中的用途。相关技术描述P2X7受体是直接通过胞外ATP (唯一已知的生理学配体)和少数药理学ATP类似物 门控的阳离子选择性离子通道(North 2002 Physiol. Rev. 82 1013-1067)。ATP从损坏的 细胞中释放和随后位于造血细胞(诸如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的嘌呤？2&受 体的激活对炎症级联来说是重要的(Ferrari D等人2006 J. Immunol. 176 =3877-83)。与质 膜P2X7通道开放有关的阳离子运动是主要促炎细胞因子白细胞介素-1 β (IL-Ιβ)的成熟 和释放所必需的。虽然Ρ2Χ7的表达在正常组织中是低的，炎症期间(不论是中枢或周围)， 周边区域的Ρ2Χ7对细胞的反应性有大量的增加。在中枢神经系统(CNS)，加具有以下特征实验诱导的中风(Franke等 人 2004 J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 :686_99)；多发性硬化症(MS) (Yiangou 等人 2006 BMC. Neuro 1.6 12)；肌萎缩侧索硬化症(ALS) (Yiangou 等人 2006 supra)；癫痫 (Rappold等人2006 Brain Res. 1089 171-8)；和转基因的淀粉样蛋白阿尔茨海默氏病小 鼠(Parvathenani 等人 2003 J. Biol. Chem. 278 13309-17)。在周围，P2X7 受体上调已显 示伴有神经性疼痛(Chessell 等人 2005 Pain 114:386-96)；多囊肾病(Franco-Martinez 等人 2006 Clin. Exp. Immunol 146:253-61)；和肺结核(HiIlman 等人 2005 Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。P2X7i调也已显示在实验模型和在患者的多种癌症中，例如子宫颈癌、子宫癌、前 列腺癌、乳腺癌、皮肤癌和白血病中(Feng等人2006 J. Biol. Chem. 281 17228-37 ；Greig 等人 2003 J. Invest. Dermatol. 121 :315_327 ；Slater 等人 2004 Histopathology 44 206-215 Slater 等人 2004 BreastCancer Res. Treat. 83 1_10 ;Zhang 等人 2004 Leuk. Res. 28 1313-1322 ；Li 等人 2006 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 1906-13)。已经合成了许多不同骨架结构种类的化合物，以产生治疗的P2X7拮抗作用。用作 P2X7受体激动剂和拮抗剂的综述已由Baraldi等人出版(2004 Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。本文披露的化合物被论述为潜在有用的治疗药物。小分子P2X7结合化合物也已披露在有关的体内显像申请中。WO 2007/141267 主要有关于治疗和提供吡唑衍生物，其为抗剂，用于治疗疼痛、炎症和神经退行性 变。这些化合物的同位素标记形式被论述为有益于通过单光子发射断层(SPECT)或PET 在体内显像，虽然WO 2007/141267没有提供涉及如何获得这些同位素标记形式的细节。 WO 2007/109154和WO 2007/109192也主要涉及治疗且披露了二环杂芳基化合物作为P2X7 调节剂。这些包含"C、18F、150和13N的同位素变体被言及为有益于底物受体占有的PET 研究，虽然WO 2007/109154或WO 2007/109192没有描述如何获得这些同位素变体。WO 2008/064432的优先权日早于本发明，出版日期晚于本发明。WO 2008/064432披露了多环化合物，用于诊断、治疗和监测牵涉P2X7受体的疾病。WO 2008/064432的化合物在P2X7受 体功能测定中进行了试验，证实了这些化合物为P2X7受体拮抗剂。WO 2008/064432的化合 物可以用同位素放射性标记，以适合例如通过SPECT或PET用于体内显像，且具有特别适合 于体内显像研究的生理化学性质。需要有适合？2&受体显像的体内显像剂的替代范围，以利于诊断与？2&受体相关 的疾病状态，尤其是中枢神经系统(CNS)的那些疾病状态。发明概述本发明提供可用作体内显像剂的新化合物。本发明的体内显像剂在受试者CNS 的P2X7受体表达的显像方法中是特别有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。发明详述体内显像剂在一个方面，本发明提供体内显像剂，适合受试者中枢神经系统(CNS)的体内显 像，其中所述体内显像剂为式II-IV的任何一种化合物、或其盐或溶剂化物，其中式II定义如下
权利要求
适合受试者中枢神经系统(CNS)体内显像的体内显像剂，其中所述体内显像剂为式II IV的任何一种化合物、或其盐或溶剂化物，其中式II定义如下其中R5 R10中的一个包含体内显像剂部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中R5和R6独立地选自氢、C1 6烷基、C1 6氟代烷基、C1 6酰基、C1 6氟代酰基、C1 6羧酸烷基酯、C1 6烷氧基、C1 6氟代烷氧基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成5 或6 元含氮杂环，其任选包含另一个选自氮、硫或氧的杂原子，和任选在环上具有1或2个氧代基团；R7 R9独立地选自氢、卤素、硝基、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C5 6芳基、或C5 6卤代芳基；R10选自氢、羟基、硝基、卤素，或为基团C(＝O)NR11R12，其中R11和R12定义如R5和R6；和，Ar2为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至6 元芳基基团；式III定义如下其中R13或R14中的一个包含体内显像部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中Ar3为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至10 元芳环；和，R13和R14独立地选自氢、卤素、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6亚烷基 NR15R16、C(＝O) NR15R16、NH C1 6亚烷基 NR15R16，且R15和R16独立地选自氢、卤素、C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6卤代烷氧基、C1 6羟基烷基、C1 6酰基；或R15和R16与它们连接的氮一起形成含氮的C5 12杂环，其任选包含1 3个另外选自氮、氧和硫的杂原子；和，式IV定义如下其中R17 20中的任何一个包含体内显像部分，其为γ发射的放射活性卤素或正电子发射放射活性非金属，且其中R17和R18独立地选自氢、卤素、羟基、C1 3烷基、C1 3卤代烷基、和C1 3羟基烷基；R19和R20独立地选自氢、卤素、C1 3烷基、和C1 3氟代烷基；和Ar4为具有0 3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 至12 元芳基基团。FPA00001211850900011.tif,FPA00001211850900012.tif,FPA00001211850900021.tif
2.如权利要求1所述的式II体内显像剂，其是式ΙΓ化合物
3.如权利要求1所述的式III体内显像剂，其是式ΙΙΓ化合物
4.如权利要求1所述的式IV体内显像剂，其是式IV*化合物
5.如权利要求1-4任何一项所述的体内显像剂，其中所述体内显像部分选自123I、"C和18F0
6.如权利要求1所述的式II体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源的 所述体内显像部分与式IIa的前体化合物反应
7.如权利要求6所述的方法，其中所述式IIa的前体化合物为式IIaM七合物
8.如权利要求1所述的式III体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源 的体内显像部分与式IIIa的前体化合物反应
9.如权利要求8所述的方法，其中所述式IIIa的前体化合物为式IIIaM七合物
10.如权利要求1所述的式IV体内显像剂的合成方法，其中所述方法包含将合适来源 的体内显像部分与式IVa的前体化合物反应
11.如权利要求10所述的方法，其中所述式IVa的前体化合物为式IVaM七合物R20s-x^n(IVa)其中Riw和R18a*均为卤素，R19a*和R2tla*中的一个为前体基团，另一个为氢。
12.如权利要求6-11任何一项所述的方法，其中所述方法是自动化的。
13.用于实现如权利要求12所述方法的盒子，其包含(i)含有如权利要求6-11任何一项方法中所述的前体化合物的容器；和( )携带适合来源的体内显像部分的洗脱容器的装置，所述体内显像部分如权利要求 1或5中定义。
14.如权利要求13所述的盒子，其额外包含(iii)用于除去过量体内显像部分的离子交换柱体，和任选，(iv)用于将合成放射标记的产品去保护以形成如本文定义的体内显像剂的柱体。
15.使受试者显像以利于确定受试者CNS中P2X7受体的存在、位置和/或数量的方法， 所述方法包含以下步骤(i)提供已施用可检测量的如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂的受试者；( )让体内显像剂结合所述受试者的P2X7受体；(iii)通过体内显像方法检测所述体内显像剂发射的信号；和，(iv)产生代表所述信号的位置和/或数量的图像。
16.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者是体内完整的哺乳动物主体。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者已知或怀疑有与CNS中P2X7受 体异常表达有关的病理情况。
18.诊断方法，其包含权利要求15的步骤(i)-(iv)，和进一步包含以下步骤(ν)评估步骤(iv)中产生的图像，以诊断CNS中P2X7受体异常表达有关的病理情况 (“P2X7 情况”)。
19.如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂，用于确定受试者CNS中炎症的存在、 位置和/或数量的方法中。
20.如权利要求1-5任何一项所述的体内显像剂，用于制备确定受试者CNS中炎症的存 在、位置和/或数量的药物中。
21.放射药物组合物，其包含适合哺乳动物给药形式的如权利要求1-5任何一项所述 的体内显像剂和生物相容性载体。
全文摘要
本发明提供可用作体内显像剂的新化合物。本发明的化合物在受试者内P2X7受体表达的显像方法中是有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。
文档编号A61K51/04GK101970017SQ200980106791
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月29日
发明者A·杰克逊, C·琼斯, D·怀恩, I·威尔逊, J·伍德克拉夫特, P·A·琼斯, V·莫里森-艾夫森 申请人:通用电气健康护理有限公司
最新回复(0)