拓扑替康即用溶液的制作方法
专利名称：拓扑替康即用溶液的制作方法
拓扑替康即用溶液有关申请的相互参照依据美国法典第35条119(e)款的规定，这一申请要求2008年2月29日提交的 临时专利申请，申请号为61/032，652，题为“拓扑替康即用溶液”的专利申请的优先权，该 方案披露的内容在此全部纳入参考。
背景技术：
喜树碱是从分别特产于中国的珙桐植物喜树和特产于印度的臭味假柴龙树中提 取的一种不溶于水的细胞毒性生物碱。喜树碱和一些相近的同族，是唯一一类已知的抑制 拓扑异构酶的化合物抑制拓扑异构酶II是重要商业溶瘤药物(例如，依托泊苷)以及其他正在研发的 溶瘤药物的主要目标。喜树碱(及其已知的同族)对拓扑异构酶II无效，而且已知的拓扑 异构酶II的抑制剂对拓扑异构酶I又没什么效果由于无法接受的剂量限制毒性，水溶性差，和/或其不稳定性难以储存，喜树碱及 其已知的对拓扑异构酶I的抑制同族作为细胞毒性药物尚未证明对临床药物开发方面具 吸引力。因此，造成了对抑制拓扑异构酶I药物的需求，从而避免喜树碱及其已知的拓扑异 构酶I的抑制药物的不良特点。拓扑替康喜树碱是Hycamtin商标下的一种可溶性喜树碱变化物，是作为注射用 的冻干粉。剂量为一次性使用量，即每小瓶4毫克喜树碱游离碱。推荐的剂量为1.5毫克 /米2，连续5天静脉滴注每日30分钟以上，21天为一个疗程。在肿瘤没有进展的情况下， 建议至少使用4瓶的剂量。卵巢癌病例的3个试用平均反应时间是9至12周，在4个小细 胞肺癌病例试用中，平均反应时间为4到7周。剂量限制毒性是嗜中性白血球减少症(骨 髓抑制)和血小板减少症。Hycamtin可用4毫升注射用水重构，操作应在垂直层流罩下，并戴手套和穿防护 服。然后再用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。由于冻干剂量不含抗菌防腐剂，重构品应立 即使用。冻干产品的主要缺点的是，它是一个单一剂量的小瓶，剂量不能调整。例如，一般 的癌症病人身体表面面积从1至2平方米不等，要求拓扑替康剂量为1. 5至3毫克。如果 重构后的溶液是每天用于一个病人，那么对于每个小瓶的重构，将有1至2. 5毫升的浪费。 因此，每个病人每个疗程的浪费就是5至12. 5毫升。而且拓扑替康液体的处理成本十分昂
虫
贝ο理想情况下，即用溶液要么是自我保存或含有抗菌剂以增强其灵活性和减少浪 费。一般来说，冻干产品会产生气溶胶粒子，在重构过程中对操作者有潜在危害，而即用溶 液却可以避免这种情况从而保护药剂师。因为拓扑替康液体稳定性较差，这种即用溶液目前尚未供应。内酯结构使分 子在PH值为中性碱范围区域内时容易受水解的影响。Kearney Α. S.等在国际制药学 127 (1996) 229-237页“增进即用注射液的开发的前配方研究”中，报告了拓扑替康在ρΗ值 2. 5-4的酸性条件下的稳定性。降解过程是一种脱氨基作用，通过从拓扑替康两性离子中形成反应性奎诺甲基物。再进一步水解形成9羟甲基-10-羟基喜树碱。在随后的酸催化步 骤，10-羟基喜树碱(10-HCPT)的形成是通过从中间体中甲醛的损失而发生。这种降解产物 在即用配方(以下简称“RTU”)中尤其造成困难。10-羟基喜树碱可溶性极差，在水介质中 约2毫微克/毫升。因此，目前已知的水剂型，很快会在包含拓扑替康溶液的小瓶中结晶或 沉淀。因为它们已不适合再进一步给病人使用，含有这些降解晶体的小瓶在相当大的努力 和花费之后将不得不被丢弃。该晶体对病人是一种危胁，会造成重大伤害，如烧伤。如果治 疗中不溶性晶体被困在动脉中，也会导致很大问题。因此，就需要拓扑替康即用剂型RTU具 有长期稳定性。本发明正好解决了这一需要。
发明摘要本发明针对含有水性拓扑替康的组合物，可稳定地在室温条件下延长贮存时间。 在大多数方面，包括温度小于或等于25°C，在此温度下贮藏一年或更长时间，仍不会有 10-羟基喜树碱沉淀。本发明的优势方面表现为精炼，成分中拓扑替康的含量或其医学上可 接受的盐含量达到每毫升约1到5mg。本创造性溶液还可含有药学上可接受的强酸如盐酸 (HCL)或甲磺酸(MSA)或常态三氟乙酸(TFA)或强度足以使含有拓扑替康的酸性溶液的pH 值小于或等于1. 5，在更好的实施例中，pH值小于或等于1. 2。另一个实施例，本发明的溶液含有药学上可接受的酸化物，这些酸化物的pKa值 高于此处提到的强酸的值。选定的酸化物增强了 10-HCPT的可溶性，因此，长期贮存形成 的10-HCPT不会超过溶液中的10-HCPT的可溶解度。合适的替代酸，如羟酸，而不是二羟基 二羧酸或二羟基琥珀酸，如酒石酸。其他合适的酸替代物包括羟基三羧酸，如柠檬酸，羟基 羧酸，如5%至50%的乳酸或类似的能够维持此处所述的发明组合物的pH值，即1. 5或者 1. 2。这些替代酸可以并用于，或替代部分或全部上述提到的“强酸”。按照上述一些特别优选的实施例，本发明的稳定组合物其中包括1)拓扑替康， 其浓度保持在高于原始(即标签)量的95%，要求在温度小于或等于25°C情况下，至少能 贮存12个月；和/或b)组合物在温度小于或等于25V (以下称室温)贮存至少12个月 或在40°C储存两个月后，无明显10-HPCT沉淀。重要的是根据地点，年份等室温会有不同， 即使非气候控制环境温度超过25°C，高达30°C或更高，本发明组合物也显现其长期的稳定 性。上述Kearney等人公布的稳定值在pH范围低于拓扑替康的酚基和二甲氨基中心 的pKa值以下3至4个单元，而通常认为应大于99. 9%，几乎完全质子化。因此将pH值大 大降低于此处所述，预计在化学上稳定性上也不会有太大改善，更不用说再低一个或两个 单位。出人意料的是，现在已经发现，拓扑替康的稳定度，比如至少在某个方面不会产生沉 淀和降解物10-羟基喜树碱，通过降低拓扑替康溶液pH值到1. 5或以下，甚至是1. 2或更 低，拓扑替康稳定性大大提高了。此外，还意外发现在较低的PH值，10-羟基喜树碱的可溶 性增加了。因此，如果按照所述配方在盐酸中依照PH值要求配制的话，拓扑替康降解产生 的10羟基喜树碱在长期贮存期间不会产生沉淀，直到它到达约4 μ g/ml的浓度。当有适当 的条件，即室温或冷冻的条件下，一个水成的RTU产品的有效储存寿命才得以实现。比如， PH值为3. 2浓度为1毫克/毫升的拓扑替康溶液在40°C下降解5周以上，会产生5. 64% 10-羟基喜树碱，然而PH值为2和pH值为1的类似溶液，在相同的温度下降解12周，则会
5分别产生0. 6%和0. 07%的10羟基喜树碱。因此，这些加速稳定性试验数据证实，室温保 存的情况下，本发明的拓扑替康即用溶液有一年或更长的保质期。本发明可选方面包括添加3%浓度的苯甲醇。意外发现，低PH值下组合物中添加 的苯甲醇大大增加了 10羟基喜树碱的可溶性。事实上，发现在含有苯甲醇3%的0. OlN盐 酸溶液中，10羟基喜树碱的可溶度从约2毫微克/毫升增加到10微克/毫升，在此处所列 PH值范围下约增加了 5000倍。本发明另一个创新方面，包括使用本发明的含有拓扑替康的组合物的治疗方法， 包含该组合物的套装具和配制该组合物的方法。发明的详细说明如本发明的其中一个方面所示，本发明增加了室温长期贮存下含有拓扑替康的组 合物的稳定性，其一实施例在组合物成分上，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；该组合物中在上述拓扑替康长期贮存中降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)小 于约6微克/毫升。优选的情况是小于约2-4微克/毫升，更好的情况可达到小于约1-2
微克/毫升。第二个实施例，含有拓扑替康的组合物包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相匹配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；其中拓扑替康长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)在上述流体媒介中 不会沉淀，除非10-HCPT浓度大于6微克/毫升。第三实施例，拓扑替康含组合物包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括乳酸，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；其中拓扑替康长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)在上述流体中不会 沉淀，除非10-HCPT浓度大于10微克/毫升。在另一个实施例，含有拓扑替康的组合物中包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 2 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；及3)拓扑替康的浓度大约是2毫克/毫升至4毫克/毫升；其中上述含有拓扑替康的组合物在长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)小于约6微克/毫升。另一个实施例提供了一个包含拓扑替康的组合物，其中包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括乳酸，其中，1)组合物pH值小于或等于1. 2 ；2)组合物在长期储存期间保持稳定；及3)拓扑替康的浓度大约是2毫克/毫升至约4毫克/毫升；其中，上述组合物中拓扑替康在长期贮存中降解产生的10-HCPT小于其在该组合 物中的可溶度，或小于10微克/毫升。在此处每种实施例中，组合物中10-羟基喜树碱(10-PCHT)的含量不超过在贮存 期间10-HCPT的可溶度。因此，该组合物有长期稳定性，即在室温下保质期为数月或更长的 时间。本发明的含有拓扑替康的组合物的优选溶液浓度设定在适于稀释到为哺乳动物 制定的每输液袋50到250毫升。本发明的目的是提供被视为是“即用“或RTU，的组合物， 因为本品适合于直接稀释到输液袋。可以理解的是，因为本组合物是注射用药物，该组合物经过无菌处理，足以满足美 国药典和FDA所有对于此类剂型的要求。在一些实施例中，该组合物的pH值小于或等于1. 2。其他实施例，pH值介于1到 1.2之间。在另外一些实施例中，pH值在1.4至1.7之间。为了维持pH值在理想的范围 内，该组合物实际上是一个无菌的溶液，包含在药学上可接受充足的酸量和酸性强度以使 PH值小于或等于1. 7，优选的可以小于或等于1. 2。更好的实施例是酸度酸量和酸性强度 或几种酸的组合足以维持PH值在1到1. 7范围内。可用的酸包括那些药学上可接受的制 作工艺里提到的那些酸。一个非限制性的酸的列表包括(但不局限于)，盐酸(HCL)，甲磺 酸(MSA)的或其他强酸，比如硫磺酸，三氟乙酸或任何pKa < 1. 0的强酸。本发明一些实 施例使用的酸是盐酸或甲磺酸。本发明的其他可选方面，成分中的酸可以包括不是上述强酸的其他酸。这些替代 酸可取代部分或全部强酸，但是，他们需有足够的强度和浓度，以维持上文所述PH值，即低 于1. 5或1. 2。一般而言，合适的替代酸是行业中已知的酸，他们的效用同于药学上可接受 的酸。这方面可用的非限制性酸类物质，包括如磷酸，乳酸，柠檬酸，乙酸和类似的酸。混合 的强酸和可替代酸也可用，只要能维持预期的PH值水平。因此，即使不考虑发明的这一方 面，溶液的酸度也至少应该小于或等于PH值1. 7，为了延长组合物的稳定性和所述贮存时 间，最好是小于或等于1. 2。酸的类型和数量能够维持pH值范围在约1到1. 2最好。列入本发明组合物的酸量可以随时调整到所需的规定浓度或强度，以保持产品的 PH值在理想范围内。出于本发明的目的，“长期贮存”应被理解为至少超过现有拓扑替康冻干制剂重组 时的稳定期。在某些方面，其长期储存的时间应至少有3至4个月。优选的达到至少约52 周，更好的是至少约78或104周。出于本发明的目的，“稳定”应理解为意味着在贮存期后，本发明的组分中拓扑替 康含量应保持至少原有量的95%。换句话说，有效物质拓扑替康的活性在所述贮存期后的流失应小于5%。稳定也应被理解为，长期贮存期间无论何时测量，本组合物在盐酸溶液中 10-羟基喜树碱的总量应小于6微克/毫升，在乳酸溶液中应小于10微克/毫升，最好是 2-4微克/毫升，在优选实施例中，它在含有拓扑替康的组合物的盐酸溶液中低于1-2微克
/毫升。出于本发明的目的，药理学上可用的流体媒介包括水性稀释液，应理解为包括所 有已知的可用作无菌注射制剂的液体。这种水基液体可包括如，生理盐水或葡萄糖，如果需 要，还包括任何已知的辅助防腐剂或注射制剂中常见的辅料。按照美国FDA现行要求，含有 发明组合物的小瓶制剂含有的颗粒物大大低于可接受的限度。因此，制剂瓶装包括颗粒彡10微米每个容器中不超过6000 (平均)颗粒> 25微米每个容器不超过600 (平均)本组合物的贮存温度最好保持在室温或以下(即约25°C或以下)。虽然不是必需 的，但是考虑到存储期可以进一步延长，可在冷藏条件下进行(可选)贮存。出于本发明的目的，“冷藏条件”应被理解为温度低于室温，低于10°C更好，最好是 在0°C到10°C之间，也或者2°C至10°C，或3°C至8°C，还有5°C。术语“冷藏”条件应被理解 为在此范围内持续的温度和条件下贮存。因为拓扑替康即用组合物可在室温下贮存，其出产后(一般不超过几个小时)，稀 释前(一般不超过几小时)，至向病人使用整个期间，可在此处所述室温范围存放。本发明成分包括拓扑替康。行业人士可以理解，本发明包括药学上可接受的盐，前 体药物或溶合物。因此，本发明描述中，拓扑替康药物浓度表示为游离碱。当替代物包括在 内时，有效物质是按照游离碱浓度计算的。优选的拓扑替康的浓度约为1毫克/毫升至5 毫克/毫升。替代物浓度约2毫克/毫升至4毫克/毫升，或3毫克/毫升。组合物可以 装在一次性剂量的瓶中或多次使用剂量的瓶中。在本发明的可选择方面，组合物还可包括重量达3 %左右的苯甲醇。这方面的优选 实施例包括了以重量计约的苯甲醇。在这些方面，析出的10-羟基喜树碱可以忽略不 计。在接受拓扑替康治疗时，尽管溶液中10-羟基喜树碱量高达 ομ g/ml，对病人仍无有害 的影响。因此，在此方面，含有拓扑替康的组合物包括a)拓扑替康，或其药学上可接受的盐；b)苯甲醇；及c)药理学上匹配的流体媒介，包括水性稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)在长期储存过程中，该组合物是稳定的，并大体没有10-羟基喜树碱(10-HPCT)沉淀物。对于在本发明来说，“大体上没有”应理解为指的是少于肉眼可观察到的量。此外， 如果拓扑替康瓶装溶液组合物，包含少于上述FDA对颗粒物的限量，那么该组合物应“大体 上没有” 10-HCPT沉淀。在另一实施例中，多剂量装小瓶含有2-4毫克/毫升的拓扑替康溶液。如果需要 的话，这种小瓶剂量可多达30毫升或更小的体积。这与有些实施例中的单剂量小瓶所含1 到2毫升浓度为2-4毫克/毫升溶液，或药学上可接受的盐形成了对比。在这两种情况下， 多剂量装小瓶大大改善了储存期。因此，一个小瓶，可用于多个患者施药，从而减少浪费。更重要的是，一个多剂量装小瓶，相当于一个病人5日的剂量，或用于多个病人，甚至一个 或多个病人一个28天的疗程，从而大大减轻浪费，即使在只有少数病人或一个病人需要拓 扑替康治疗的情况下。如此处所述使用，多剂量小瓶包括首次注射后，28天的药物治疗量。 它可以使医院工作人员抽取高达10-15次的溶液。例如，一个单剂量小瓶只能抽出1-2毫 升的3毫克/毫升溶液，用于治疗病人后，剩下的溶液就被丢弃了。多剂量小瓶，每瓶可容 纳高达15毫升的3毫克//毫升溶液，可对10到15个病人用药逾28天。如果需要，其他 多剂量小瓶可以达到从2至15毫升不等或更多大容量。本发明的另一个实施例是，包括了一个药剂套装，其中装有此处所描述的含有拓 扑替康的组合物。正如常规技术人员所知，如果需要，该套装将包括至少1个药学上可接受 的瓶或容器，其中含有一次或多次剂量的含有拓扑替康的组合物以及其他医药上必要的用 于存储或施药的成分，包括储存和使用说明，输液袋或常规用生理盐水或5%葡萄糖溶液， 额外的稀释剂等。本组合物可用任何合适的无菌瓶或无菌药品(比如拓扑替康)容器装容。合适的 容器可以是玻璃瓶，聚丙烯或聚乙烯材质的小瓶，其他特殊用途的容器，如Diakyo生产的 CZ瓶，或Schott制造的石英内表面玻璃瓶。本发明的另一个方面，提供了对拓扑替康敏感的哺乳动物疾病的治疗方法，该治 疗方法包括对需要的哺乳动物施用在此所述的含有拓扑替康的组合物的一个有效剂量。由 于本发明的活性成分，是经美国FDA批准的药物，这些技术人员一般都会认识到，本发明组 合物所含拓扑替康剂量，与市场上任何Hycamtin品牌下的拓扑替康药品类似。病人使用剂 量说明书已纳入此处作为参考。治疗方法也包括针对拓扑替康作用有效的任何目的或身体 情况使用本发明组合物。本发明的另一方面，包括了此处所述的拓扑替康制备方法。该方法包括将拓扑替 康或其医药上可接受的盐溶解于足够量的水性溶液，该溶液有足够量的酸在适当的条件下 来溶解托扑替康，并保持最终溶液的PH值在1. 5左右，最好是1. 2或更低。本发明的另一个方面是提供了在室温长期贮存过程中防止拓扑替康溶液产生 10-羟基喜树碱沉淀的方法。该方法包括制备高达5毫克/毫升浓度的拓扑替康水基溶 液制剂，并随后把溶液的PH值调整到小于或等于1. 5范围内以保证长期储存。实例下面的例子，进一步说明了本发明的优点，但并不意味着限制了本发明的效用范围。制备例一把拓扑替康溶于盐酸溶液(0. 1M)达成lmg/ml的浓度。其酸度pH值约为1。把该 溶液装入火石玻璃小瓶并密封，于40°C下存放，用高效液相色谱稳定性检测法分别检测4 周，8周及12周时拓扑替康和10羟基喜树碱的变化。贮存12周后，溶液清晰，没有任何沉 淀或晶体的产生的迹象。分析显示拓扑替康浓度仍为100%的初始值，10羟基喜树碱含量 为0.07%相当于0.7微克/毫升。从数量上看，0.01%相当于每毫升0. 1微克的10-HPCT， 这个数量远远低于10羟基喜树碱在0. IN盐酸溶液中的溶解度6 μ g/ml。这一数据表明，这 样的产品在室温(大约25°C )时可存放超过18个月。其稳定性数据如下表
表1 拓扑替康(lmg/ml)在0. IN盐酸溶液中的稳定性(酸度pH 1)
储存温 度时间浓度. 毫克/毫 升初始百分 比％10 -HCPT 浓度(微克 /毫升)初始量1.00100无40 0C2周1.00100无4周1.001000.48周1.001000.612周1.001000.7例 2例IAi中拓扑替康的浓度为3毫克/毫升而不再是1毫克/毫升。溶液也是装入 火石玻璃小瓶或聚乙烯材质小瓶。一部分溶液转移到5毫升的玻璃小瓶，另一部分则放入 5毫升的PE小瓶，然后进入测试，数据如下表二 表二 拓扑替康(3mg/ml)在0. IN盐酸中(pH值1. 19)的稳定性
所存容 器 TPT #1储存 温度时间含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HPCT 浓度 (微克/毫升)火石玻璃 瓶—初始量3. 071001.040 0C1个月3. 061000. 922个月3.061001. 543个月3. 04992. 156个月2. 98973. 9925 0C3个月3.071000. 0616个月3. 04990. 0612个月3. 05991.23聚乙烯瓶初始3.061001.040 "C1个月3. 061000. 612个月3.051001. 533个月3. 051002. 146个月2. 98973.6725 0C3个月3. 051000.616个月3. 04990.61每一瓶溶液从分析结果显示，拓扑替康浓度初始值都至少在97%，在6个月储存 后，10羟基喜树碱含量都不超过3. 99微克/毫升。10羟基喜树碱的形成量远远低于其在 0. IN盐酸溶液中的可溶度6微克/毫升。这些数据表明，拓扑替康产品在室温如25°C左右， 存储期会超过24个月，如果不考虑存储用的小瓶那么存储期至少3年。例 3例3中是用甲基磺酸代替盐酸(0. 1N)。其稳定性数据如表3所示表3 拓扑替康(lmg/ml)在0. IN甲基磺酸溶液中的稳定性储存 温度时间浓度 毫克/毫 升初始百分比 %10 -HCPT 浓度(微 克/毫升)初始1.01100无2周1. 02101无40 0C4周1.021010.48周1.011000. 712周1.00980. 8正如例1中的数据所示，这样的产品将在室温或25°C左右时可贮存18个月以上。 对该溶液分析结果显示，12周后10-HCPT含量为0. 08%，相当于浓度为0. 8微克/毫升，远 低于其在0. IN甲基磺酸溶液中的可溶度6微克/毫升。实例 4用0. 05N盐酸制成3mg/ml的拓扑替康溶液，pH值为1. 38，然后按例1_3的程序进 行稳定性测试。表四在0. 05N盐酸中拓扑替康(3mg/ml)的稳定性(pH值1. 38)
储存温度时间含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)初始3.041000.940 0C1个月3.041001. 522个月3.08 pHl. 381012. 743个月3. 05 pHl.421004. 5625°C3个月3. 031000.916个月3.00991.2212个月3. 071012. 13表4中所得数据表明，该产品在室温约25°C情况下，保质期至少2年。对比例5以下是拓扑替康在不同强度的乳酸溶液中制成的浓度为3mg/ml的制剂，pH值范 围在1.5至1.7之间。表5 拓扑替康(3mg/ml)在10%乳酸中的稳定性数据，pH值1. 72
储存温度时间含量 毫克/ 毫升初始百分 比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)PH值初始3. 071001. 7040 0C1个月3. 081004. 30ND2个月3. 111019.211. 74 *3个月3. 039912.01.80 **由于10-HCPT沉淀观察到的颗粒ND:尚不确定10-HCPT在10 %乳酸中的饱和度是6. 4 μ g/ml，在样品2个月和3个月时观察到颗 粒物。晶体之所以能被观察到，是因为形成的10-HCPT量超过了其可溶度。因此，可以得出 这样的结论，在10%乳酸中含有拓扑替康的组合物不适合长期储存。M 6下列例子是将与例5中相同成分的3mg/ml含有拓扑替康的组合物装入玻璃小瓶， 其乳酸溶液为15%。稳定数据归纳如下表6所示。表6 拓扑替康溶液(3mg/ml)在15%乳酸中的稳定数据，pH值1. 64
储存温 度时间含量 毫克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)pH值初始3. 131001.6240 0C ( 火石玻 璃瓶)1个月3. 09993. 44ND2个月3. 09997. 511. 613个月3. 10999. 701.66与例5相比，在15%乳酸中，产生的10-HCPT量在一，二，三个月时都有所降低，在 3个月储存期后观察不到10-HCPT沉淀。因此，在15%乳酸中的拓扑替康RTU可以长期储 存。在3个月存储其中pH值的变化甚微。我们还测试了相同的配方在聚丙烯瓶中的稳定 数据，汇总如下表7所示。表7 15%乳酸下拓扑替康(3mg/ml)溶液稳定性数据，pH值为1. 64
储存含量初始10-HCPT 浓度
13
温度时间毫克/毫升百分比％(微克/毫升)初始3. 11100=Z40 "C (聚丙 烯瓶)1个月3. 131013. 422个月3. 09997.463个月3. 07999. 64例 7把除使用20%乳酸外其他与例6配方相同的拓扑替康容液装入玻璃小瓶中进行 比较测试。数据如下表8:表8 拓扑替康(3mg/ml)溶液在20%乳酸下的稳定性数据，pH值1. 54
储存 温度时间含量 毫克/毫升初始百分 比％10 HCPT浓度 (微克/毫升)ρ"!初始3. 10100-1. 5740 "C1个月3.091002. 79ND2个月3. 08996. 21. 583个月3. 06998. 061. 60在20%乳酸下10-HCPT的可溶度是15 μ g/ml。在40°C下3个月的贮存期后 10-HCPT的形成量低于其饱和度的50%。因此，20%乳酸溶液下3毫克/毫升的拓扑替康 RTU适合长期储存。与乳酸林格液(1 50稀释)组成的本液剂的pH值约4.0。表6和7的数据表明，乳酸强度大于10%时，拓扑替康即用溶液适合长期储存。例 8本例中，在上述IA至ID中含有拓扑替康的组合物中都加入了 到3%的苯甲醇。附加的例子附加的例子用来证明，在pH值为1.4的乳酸，柠檬酸和酒石酸下含有拓扑替康的 组合物的稳定性。除了使用2M柠檬酸代替盐酸外，例9中含有拓扑替康的组合物采用与例 1类似的方式。除了用酒石酸代替盐酸外，例10也采用了例1的方式。除了用2M乳酸代 替HCL外，例11也采用例1类似的配方方式。相比较乳酸和柠檬酸，含有拓扑替康的组合 物中加入酒石酸后，物理稳定性较差。40°C下存放1个月就会有晶体形成。含有拓扑替康 的组合物在2M乳酸和柠檬酸下PH值为1.4，其呈现较好的稳定性。此外，与盐酸，乳酸和柠 檬酸相比，在酒石酸下含有拓扑替康的组合物中10-HCPT形成的速度也更快。而且，同样条 件下当其他配方中观察不到喜树碱沉淀时，含有酒石酸组成的配方却能观察的到。稳定性 数据如下列表9，10和11 例 9
14
表9 加入2M柠檬酸的拓扑替康(3mg/ml)溶液的稳定性数据，pH值1. 4
储存含量毫初始百10 -HCPT 浓度温度时间克/毫升分比％(微克/毫升)初始3. 171000. 32微克/毫升1.401个月3. 211013. 49微克/毫升1.5240 0C2个月3. 15996. 02微克/毫升1.54对比例10表10 加入2M酒石酸时拓扑替康(3mg/ml)溶液的稳定性数据pH值1. 4
储存温 度时间含量毫 克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)PH值初始3. 171000. 32微克/毫升1.4040 0C1个月3. 17 *1014. 76 μ g/ml1.462个月3. 11 *996. 34微克/毫升 0. 95微克/毫升**1. 58*可观测到喜树碱颗粒物**喜树碱实例11表11 稳定数据拓扑替康溶液(3mg/ml 1. 4)在4M乳酸，pH值1. 4
储存 温度时间含量毫克 /毫升初始百 分比％降解物％降解物PH 值初始3. 081000. 06 0. 31微克/毫 升未知 10 -HCPT1. 401个月3. 04990. 06 3. 08微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 5040 0C2个月3. 04990. 06 4. 93微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 573个月3. 03990. 07 6. 01微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 54 4M乳酸约为18%
1权利要求
含有拓扑替康的组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的pH值小于或等于1.5；及2)该组合物可稳定地长期储存；其中，上述组合物在所述长期储存后，所述拓扑替康降解产生的10 羟基喜树碱(10 HCPT)量小于6μg/ml。
2.含有拓扑替康的组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)组合物PH值小于或等于1.5 ；及2)组合物可稳定地长期储存；其中，上述组合物在所述长期储存时，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树碱 (10-HCPT)量在低于6 μ g/ml，不会在所述药学上可接受的液体中产生沉淀。
3.含有拓扑替康的本组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的PH值小于或等于1.2 ；及2)该组合物可稳定地长期储存；3)拓扑替康的浓度为2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，上述组合物在所述长期储存时，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树碱 (10-HCPT)量小于 6 μ g/ml。
4.根据权利要求1或2所述的含有拓扑替康的组合物，其pH值小于1.2。
5.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其pH值为1 1.2。
6.根据权利要求1所述的含有拓扑替康的组合物，其储存期内产生的10-羟基喜树碱 量小于2 4微克/毫升。
7.根据权利要求6所述的含有拓扑替康的组合物，其所产生的10-羟基喜树碱量小于 1 2微克/毫升。
8.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，所述长期储存要求在小于或 等于25摄氏度下进行。
9.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 52个星期。
10.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 78个星期。
11.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 104个星期。
12.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其中药学上可接受的液体， 包括含有HCL，或甲烷磺酸，或三氟乙酸，或HCL和甲烷磺酸，或HCL和三氟乙酸，或甲烷磺 酸和三氟乙酸，或HCL、甲烷磺酸和三氟乙酸的酸。
13.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物另含有苯甲醇。
14.根据权利要求1，2和3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物含有3wt%的苯甲醇。
15.根据权利要求1，2，或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物含有的苯甲醇。
16.用于多患者28天的化疗的多剂量小瓶装，其特征在于，至少含有25毫升的权利要 求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物中拓扑替康的含量为2 4毫克/毫升。
17.根据权利要求1和2所述的含有拓扑替康的组合物，其中拓扑替康的浓度为1毫克 /毫升 5毫克/毫升。
18.根据权利要求1和2所述的含有拓扑替康的组合物，其中拓扑替康的浓度为2毫克 /毫升 4毫克/毫升。
19.根据权利要求1，2和3所述的含有拓扑替康的组合物，其中所述拓扑替康的浓度3 毫克/毫升。
20.含有拓扑替康的组合物，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；b)苯甲醇；及c)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的PH值小于或等于2；及2)该组合物可稳定地长期储存，及3)在所述长期储存期间大体上没有10-羟基喜树碱(10-HCPT)沉淀。
21.一套药剂组合套装，其特征在于，含有权利要求1、2、3或20所述的含有拓扑替康的 组合物。
22.哺乳动物的对拓扑替康敏感疾病的治疗方法，包括在需要的时候，对哺乳动物使用 有效剂量的权利要求1、2、3或20所述的含有拓扑替康的组合物。
23.防止拓扑替康水溶液制剂在室温长期储存过程中产生10-羟基喜树碱沉淀的方 法，包括在所述长期储存前，调节含有所述拓扑替康的水溶液制剂的PH值到小于或等于 1. 5。
24.含有拓扑替康的组合物，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括选自羟基羧酸和羟基三羧酸的羟基酸类，其中1)该组合物的PH小于或等于1.6 ；2)该组合物可稳定地长期储存；及3)该拓扑替康的浓度为2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，所述组合物中在所述长期储存过程中，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树 碱(10-HCPT)沉淀小于其在该组合物中的溶解度。
25.根据权利要求24所述的含有拓扑替康的组合物，其中，该羟基酸为乳酸。
26.根据权利要求25所述的含有拓扑替康的组合物，其中，所述乳酸的浓度大于10%， PH值为1 1. 7。
全文摘要
本发明公开了注射用拓扑替康即用水溶液制剂含有拓扑替康的组合物，具有适合长期储存的稳定性。在长达1年或更久的储存期后，含有拓扑替康的组合物几乎没有产品降解形成的沉淀，如10-羟基喜树碱(10-HCPT)。
文档编号A61K9/127GK101969926SQ200980106797
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者布鲁素·巴努·泰加, 耐歌仕·R··派勒普, 菲利普·克里斯托弗·巴克思顿 申请人:赛多仕有限公司
拓扑替康即用溶液有关申请的相互参照依据美国法典第35条119(e)款的规定，这一申请要求2008年2月29日提交的 临时专利申请，申请号为61/032，652，题为“拓扑替康即用溶液”的专利申请的优先权，该 方案披露的内容在此全部纳入参考。
背景技术：
喜树碱是从分别特产于中国的珙桐植物喜树和特产于印度的臭味假柴龙树中提 取的一种不溶于水的细胞毒性生物碱。喜树碱和一些相近的同族，是唯一一类已知的抑制 拓扑异构酶的化合物抑制拓扑异构酶II是重要商业溶瘤药物(例如，依托泊苷)以及其他正在研发的 溶瘤药物的主要目标。喜树碱(及其已知的同族)对拓扑异构酶II无效，而且已知的拓扑 异构酶II的抑制剂对拓扑异构酶I又没什么效果由于无法接受的剂量限制毒性，水溶性差，和/或其不稳定性难以储存，喜树碱及 其已知的对拓扑异构酶I的抑制同族作为细胞毒性药物尚未证明对临床药物开发方面具 吸引力。因此，造成了对抑制拓扑异构酶I药物的需求，从而避免喜树碱及其已知的拓扑异 构酶I的抑制药物的不良特点。拓扑替康喜树碱是Hycamtin商标下的一种可溶性喜树碱变化物，是作为注射用 的冻干粉。剂量为一次性使用量，即每小瓶4毫克喜树碱游离碱。推荐的剂量为1.5毫克 /米2，连续5天静脉滴注每日30分钟以上，21天为一个疗程。在肿瘤没有进展的情况下， 建议至少使用4瓶的剂量。卵巢癌病例的3个试用平均反应时间是9至12周，在4个小细 胞肺癌病例试用中，平均反应时间为4到7周。剂量限制毒性是嗜中性白血球减少症(骨 髓抑制)和血小板减少症。Hycamtin可用4毫升注射用水重构，操作应在垂直层流罩下，并戴手套和穿防护 服。然后再用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。由于冻干剂量不含抗菌防腐剂，重构品应立 即使用。冻干产品的主要缺点的是，它是一个单一剂量的小瓶，剂量不能调整。例如，一般 的癌症病人身体表面面积从1至2平方米不等，要求拓扑替康剂量为1. 5至3毫克。如果 重构后的溶液是每天用于一个病人，那么对于每个小瓶的重构，将有1至2. 5毫升的浪费。 因此，每个病人每个疗程的浪费就是5至12. 5毫升。而且拓扑替康液体的处理成本十分昂
虫
贝ο理想情况下，即用溶液要么是自我保存或含有抗菌剂以增强其灵活性和减少浪 费。一般来说，冻干产品会产生气溶胶粒子，在重构过程中对操作者有潜在危害，而即用溶 液却可以避免这种情况从而保护药剂师。因为拓扑替康液体稳定性较差，这种即用溶液目前尚未供应。内酯结构使分 子在PH值为中性碱范围区域内时容易受水解的影响。Kearney Α. S.等在国际制药学 127 (1996) 229-237页“增进即用注射液的开发的前配方研究”中，报告了拓扑替康在ρΗ值 2. 5-4的酸性条件下的稳定性。降解过程是一种脱氨基作用，通过从拓扑替康两性离子中形成反应性奎诺甲基物。再进一步水解形成9羟甲基-10-羟基喜树碱。在随后的酸催化步 骤，10-羟基喜树碱(10-HCPT)的形成是通过从中间体中甲醛的损失而发生。这种降解产物 在即用配方(以下简称“RTU”)中尤其造成困难。10-羟基喜树碱可溶性极差，在水介质中 约2毫微克/毫升。因此，目前已知的水剂型，很快会在包含拓扑替康溶液的小瓶中结晶或 沉淀。因为它们已不适合再进一步给病人使用，含有这些降解晶体的小瓶在相当大的努力 和花费之后将不得不被丢弃。该晶体对病人是一种危胁，会造成重大伤害，如烧伤。如果治 疗中不溶性晶体被困在动脉中，也会导致很大问题。因此，就需要拓扑替康即用剂型RTU具 有长期稳定性。本发明正好解决了这一需要。
发明摘要本发明针对含有水性拓扑替康的组合物，可稳定地在室温条件下延长贮存时间。 在大多数方面，包括温度小于或等于25°C，在此温度下贮藏一年或更长时间，仍不会有 10-羟基喜树碱沉淀。本发明的优势方面表现为精炼，成分中拓扑替康的含量或其医学上可 接受的盐含量达到每毫升约1到5mg。本创造性溶液还可含有药学上可接受的强酸如盐酸 (HCL)或甲磺酸(MSA)或常态三氟乙酸(TFA)或强度足以使含有拓扑替康的酸性溶液的pH 值小于或等于1. 5，在更好的实施例中，pH值小于或等于1. 2。另一个实施例，本发明的溶液含有药学上可接受的酸化物，这些酸化物的pKa值 高于此处提到的强酸的值。选定的酸化物增强了 10-HCPT的可溶性，因此，长期贮存形成 的10-HCPT不会超过溶液中的10-HCPT的可溶解度。合适的替代酸，如羟酸，而不是二羟基 二羧酸或二羟基琥珀酸，如酒石酸。其他合适的酸替代物包括羟基三羧酸，如柠檬酸，羟基 羧酸，如5%至50%的乳酸或类似的能够维持此处所述的发明组合物的pH值，即1. 5或者 1. 2。这些替代酸可以并用于，或替代部分或全部上述提到的“强酸”。按照上述一些特别优选的实施例，本发明的稳定组合物其中包括1)拓扑替康， 其浓度保持在高于原始(即标签)量的95%，要求在温度小于或等于25°C情况下，至少能 贮存12个月；和/或b)组合物在温度小于或等于25V (以下称室温)贮存至少12个月 或在40°C储存两个月后，无明显10-HPCT沉淀。重要的是根据地点，年份等室温会有不同， 即使非气候控制环境温度超过25°C，高达30°C或更高，本发明组合物也显现其长期的稳定 性。上述Kearney等人公布的稳定值在pH范围低于拓扑替康的酚基和二甲氨基中心 的pKa值以下3至4个单元，而通常认为应大于99. 9%，几乎完全质子化。因此将pH值大 大降低于此处所述，预计在化学上稳定性上也不会有太大改善，更不用说再低一个或两个 单位。出人意料的是，现在已经发现，拓扑替康的稳定度，比如至少在某个方面不会产生沉 淀和降解物10-羟基喜树碱，通过降低拓扑替康溶液pH值到1. 5或以下，甚至是1. 2或更 低，拓扑替康稳定性大大提高了。此外，还意外发现在较低的PH值，10-羟基喜树碱的可溶 性增加了。因此，如果按照所述配方在盐酸中依照PH值要求配制的话，拓扑替康降解产生 的10羟基喜树碱在长期贮存期间不会产生沉淀，直到它到达约4 μ g/ml的浓度。当有适当 的条件，即室温或冷冻的条件下，一个水成的RTU产品的有效储存寿命才得以实现。比如， PH值为3. 2浓度为1毫克/毫升的拓扑替康溶液在40°C下降解5周以上，会产生5. 64% 10-羟基喜树碱，然而PH值为2和pH值为1的类似溶液，在相同的温度下降解12周，则会
5分别产生0. 6%和0. 07%的10羟基喜树碱。因此，这些加速稳定性试验数据证实，室温保 存的情况下，本发明的拓扑替康即用溶液有一年或更长的保质期。本发明可选方面包括添加3%浓度的苯甲醇。意外发现，低PH值下组合物中添加 的苯甲醇大大增加了 10羟基喜树碱的可溶性。事实上，发现在含有苯甲醇3%的0. OlN盐 酸溶液中，10羟基喜树碱的可溶度从约2毫微克/毫升增加到10微克/毫升，在此处所列 PH值范围下约增加了 5000倍。本发明另一个创新方面，包括使用本发明的含有拓扑替康的组合物的治疗方法， 包含该组合物的套装具和配制该组合物的方法。发明的详细说明如本发明的其中一个方面所示，本发明增加了室温长期贮存下含有拓扑替康的组 合物的稳定性，其一实施例在组合物成分上，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；该组合物中在上述拓扑替康长期贮存中降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)小 于约6微克/毫升。优选的情况是小于约2-4微克/毫升，更好的情况可达到小于约1-2
微克/毫升。第二个实施例，含有拓扑替康的组合物包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相匹配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；其中拓扑替康长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)在上述流体媒介中 不会沉淀，除非10-HCPT浓度大于6微克/毫升。第三实施例，拓扑替康含组合物包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括乳酸，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；其中拓扑替康长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)在上述流体中不会 沉淀，除非10-HCPT浓度大于10微克/毫升。在另一个实施例，含有拓扑替康的组合物中包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括盐酸水溶液稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 2 ；及2)该组合物在长期储存时保持稳定；及3)拓扑替康的浓度大约是2毫克/毫升至4毫克/毫升；其中上述含有拓扑替康的组合物在长期贮存降解产生的10-羟基喜树碱(10-HPCT)小于约6微克/毫升。另一个实施例提供了一个包含拓扑替康的组合物，其中包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上相配的流体媒介，包括乳酸，其中，1)组合物pH值小于或等于1. 2 ；2)组合物在长期储存期间保持稳定；及3)拓扑替康的浓度大约是2毫克/毫升至约4毫克/毫升；其中，上述组合物中拓扑替康在长期贮存中降解产生的10-HCPT小于其在该组合 物中的可溶度，或小于10微克/毫升。在此处每种实施例中，组合物中10-羟基喜树碱(10-PCHT)的含量不超过在贮存 期间10-HCPT的可溶度。因此，该组合物有长期稳定性，即在室温下保质期为数月或更长的 时间。本发明的含有拓扑替康的组合物的优选溶液浓度设定在适于稀释到为哺乳动物 制定的每输液袋50到250毫升。本发明的目的是提供被视为是“即用“或RTU，的组合物， 因为本品适合于直接稀释到输液袋。可以理解的是，因为本组合物是注射用药物，该组合物经过无菌处理，足以满足美 国药典和FDA所有对于此类剂型的要求。在一些实施例中，该组合物的pH值小于或等于1. 2。其他实施例，pH值介于1到 1.2之间。在另外一些实施例中，pH值在1.4至1.7之间。为了维持pH值在理想的范围 内，该组合物实际上是一个无菌的溶液，包含在药学上可接受充足的酸量和酸性强度以使 PH值小于或等于1. 7，优选的可以小于或等于1. 2。更好的实施例是酸度酸量和酸性强度 或几种酸的组合足以维持PH值在1到1. 7范围内。可用的酸包括那些药学上可接受的制 作工艺里提到的那些酸。一个非限制性的酸的列表包括(但不局限于)，盐酸(HCL)，甲磺 酸(MSA)的或其他强酸，比如硫磺酸，三氟乙酸或任何pKa < 1. 0的强酸。本发明一些实 施例使用的酸是盐酸或甲磺酸。本发明的其他可选方面，成分中的酸可以包括不是上述强酸的其他酸。这些替代 酸可取代部分或全部强酸，但是，他们需有足够的强度和浓度，以维持上文所述PH值，即低 于1. 5或1. 2。一般而言，合适的替代酸是行业中已知的酸，他们的效用同于药学上可接受 的酸。这方面可用的非限制性酸类物质，包括如磷酸，乳酸，柠檬酸，乙酸和类似的酸。混合 的强酸和可替代酸也可用，只要能维持预期的PH值水平。因此，即使不考虑发明的这一方 面，溶液的酸度也至少应该小于或等于PH值1. 7，为了延长组合物的稳定性和所述贮存时 间，最好是小于或等于1. 2。酸的类型和数量能够维持pH值范围在约1到1. 2最好。列入本发明组合物的酸量可以随时调整到所需的规定浓度或强度，以保持产品的 PH值在理想范围内。出于本发明的目的，“长期贮存”应被理解为至少超过现有拓扑替康冻干制剂重组 时的稳定期。在某些方面，其长期储存的时间应至少有3至4个月。优选的达到至少约52 周，更好的是至少约78或104周。出于本发明的目的，“稳定”应理解为意味着在贮存期后，本发明的组分中拓扑替 康含量应保持至少原有量的95%。换句话说，有效物质拓扑替康的活性在所述贮存期后的流失应小于5%。稳定也应被理解为，长期贮存期间无论何时测量，本组合物在盐酸溶液中 10-羟基喜树碱的总量应小于6微克/毫升，在乳酸溶液中应小于10微克/毫升，最好是 2-4微克/毫升，在优选实施例中，它在含有拓扑替康的组合物的盐酸溶液中低于1-2微克
/毫升。出于本发明的目的，药理学上可用的流体媒介包括水性稀释液，应理解为包括所 有已知的可用作无菌注射制剂的液体。这种水基液体可包括如，生理盐水或葡萄糖，如果需 要，还包括任何已知的辅助防腐剂或注射制剂中常见的辅料。按照美国FDA现行要求，含有 发明组合物的小瓶制剂含有的颗粒物大大低于可接受的限度。因此，制剂瓶装包括颗粒彡10微米每个容器中不超过6000 (平均)颗粒> 25微米每个容器不超过600 (平均)本组合物的贮存温度最好保持在室温或以下(即约25°C或以下)。虽然不是必需 的，但是考虑到存储期可以进一步延长，可在冷藏条件下进行(可选)贮存。出于本发明的目的，“冷藏条件”应被理解为温度低于室温，低于10°C更好，最好是 在0°C到10°C之间，也或者2°C至10°C，或3°C至8°C，还有5°C。术语“冷藏”条件应被理解 为在此范围内持续的温度和条件下贮存。因为拓扑替康即用组合物可在室温下贮存，其出产后(一般不超过几个小时)，稀 释前(一般不超过几小时)，至向病人使用整个期间，可在此处所述室温范围存放。本发明成分包括拓扑替康。行业人士可以理解，本发明包括药学上可接受的盐，前 体药物或溶合物。因此，本发明描述中，拓扑替康药物浓度表示为游离碱。当替代物包括在 内时，有效物质是按照游离碱浓度计算的。优选的拓扑替康的浓度约为1毫克/毫升至5 毫克/毫升。替代物浓度约2毫克/毫升至4毫克/毫升，或3毫克/毫升。组合物可以 装在一次性剂量的瓶中或多次使用剂量的瓶中。在本发明的可选择方面，组合物还可包括重量达3 %左右的苯甲醇。这方面的优选 实施例包括了以重量计约的苯甲醇。在这些方面，析出的10-羟基喜树碱可以忽略不 计。在接受拓扑替康治疗时，尽管溶液中10-羟基喜树碱量高达 ομ g/ml，对病人仍无有害 的影响。因此，在此方面，含有拓扑替康的组合物包括a)拓扑替康，或其药学上可接受的盐；b)苯甲醇；及c)药理学上匹配的流体媒介，包括水性稀释液，其中1)组合物的pH小于或等于1. 5 ；及2)在长期储存过程中，该组合物是稳定的，并大体没有10-羟基喜树碱(10-HPCT)沉淀物。对于在本发明来说，“大体上没有”应理解为指的是少于肉眼可观察到的量。此外， 如果拓扑替康瓶装溶液组合物，包含少于上述FDA对颗粒物的限量，那么该组合物应“大体 上没有” 10-HCPT沉淀。在另一实施例中，多剂量装小瓶含有2-4毫克/毫升的拓扑替康溶液。如果需要 的话，这种小瓶剂量可多达30毫升或更小的体积。这与有些实施例中的单剂量小瓶所含1 到2毫升浓度为2-4毫克/毫升溶液，或药学上可接受的盐形成了对比。在这两种情况下， 多剂量装小瓶大大改善了储存期。因此，一个小瓶，可用于多个患者施药，从而减少浪费。更重要的是，一个多剂量装小瓶，相当于一个病人5日的剂量，或用于多个病人，甚至一个 或多个病人一个28天的疗程，从而大大减轻浪费，即使在只有少数病人或一个病人需要拓 扑替康治疗的情况下。如此处所述使用，多剂量小瓶包括首次注射后，28天的药物治疗量。 它可以使医院工作人员抽取高达10-15次的溶液。例如，一个单剂量小瓶只能抽出1-2毫 升的3毫克/毫升溶液，用于治疗病人后，剩下的溶液就被丢弃了。多剂量小瓶，每瓶可容 纳高达15毫升的3毫克//毫升溶液，可对10到15个病人用药逾28天。如果需要，其他 多剂量小瓶可以达到从2至15毫升不等或更多大容量。本发明的另一个实施例是，包括了一个药剂套装，其中装有此处所描述的含有拓 扑替康的组合物。正如常规技术人员所知，如果需要，该套装将包括至少1个药学上可接受 的瓶或容器，其中含有一次或多次剂量的含有拓扑替康的组合物以及其他医药上必要的用 于存储或施药的成分，包括储存和使用说明，输液袋或常规用生理盐水或5%葡萄糖溶液， 额外的稀释剂等。本组合物可用任何合适的无菌瓶或无菌药品(比如拓扑替康)容器装容。合适的 容器可以是玻璃瓶，聚丙烯或聚乙烯材质的小瓶，其他特殊用途的容器，如Diakyo生产的 CZ瓶，或Schott制造的石英内表面玻璃瓶。本发明的另一个方面，提供了对拓扑替康敏感的哺乳动物疾病的治疗方法，该治 疗方法包括对需要的哺乳动物施用在此所述的含有拓扑替康的组合物的一个有效剂量。由 于本发明的活性成分，是经美国FDA批准的药物，这些技术人员一般都会认识到，本发明组 合物所含拓扑替康剂量，与市场上任何Hycamtin品牌下的拓扑替康药品类似。病人使用剂 量说明书已纳入此处作为参考。治疗方法也包括针对拓扑替康作用有效的任何目的或身体 情况使用本发明组合物。本发明的另一方面，包括了此处所述的拓扑替康制备方法。该方法包括将拓扑替 康或其医药上可接受的盐溶解于足够量的水性溶液，该溶液有足够量的酸在适当的条件下 来溶解托扑替康，并保持最终溶液的PH值在1. 5左右，最好是1. 2或更低。本发明的另一个方面是提供了在室温长期贮存过程中防止拓扑替康溶液产生 10-羟基喜树碱沉淀的方法。该方法包括制备高达5毫克/毫升浓度的拓扑替康水基溶 液制剂，并随后把溶液的PH值调整到小于或等于1. 5范围内以保证长期储存。实例下面的例子，进一步说明了本发明的优点，但并不意味着限制了本发明的效用范围。制备例一把拓扑替康溶于盐酸溶液(0. 1M)达成lmg/ml的浓度。其酸度pH值约为1。把该 溶液装入火石玻璃小瓶并密封，于40°C下存放，用高效液相色谱稳定性检测法分别检测4 周，8周及12周时拓扑替康和10羟基喜树碱的变化。贮存12周后，溶液清晰，没有任何沉 淀或晶体的产生的迹象。分析显示拓扑替康浓度仍为100%的初始值，10羟基喜树碱含量 为0.07%相当于0.7微克/毫升。从数量上看，0.01%相当于每毫升0. 1微克的10-HPCT， 这个数量远远低于10羟基喜树碱在0. IN盐酸溶液中的溶解度6 μ g/ml。这一数据表明，这 样的产品在室温(大约25°C )时可存放超过18个月。其稳定性数据如下表
表1 拓扑替康(lmg/ml)在0. IN盐酸溶液中的稳定性(酸度pH 1)
储存温 度时间浓度. 毫克/毫 升初始百分 比％10 -HCPT 浓度(微克 /毫升)初始量1.00100无40 0C2周1.00100无4周1.001000.48周1.001000.612周1.001000.7例 2例IAi中拓扑替康的浓度为3毫克/毫升而不再是1毫克/毫升。溶液也是装入 火石玻璃小瓶或聚乙烯材质小瓶。一部分溶液转移到5毫升的玻璃小瓶，另一部分则放入 5毫升的PE小瓶，然后进入测试，数据如下表二 表二 拓扑替康(3mg/ml)在0. IN盐酸中(pH值1. 19)的稳定性
所存容 器 TPT #1储存 温度时间含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HPCT 浓度 (微克/毫升)火石玻璃 瓶—初始量3. 071001.040 0C1个月3. 061000. 922个月3.061001. 543个月3. 04992. 156个月2. 98973. 9925 0C3个月3.071000. 0616个月3. 04990. 0612个月3. 05991.23聚乙烯瓶初始3.061001.040 "C1个月3. 061000. 612个月3.051001. 533个月3. 051002. 146个月2. 98973.6725 0C3个月3. 051000.616个月3. 04990.61每一瓶溶液从分析结果显示，拓扑替康浓度初始值都至少在97%，在6个月储存 后，10羟基喜树碱含量都不超过3. 99微克/毫升。10羟基喜树碱的形成量远远低于其在 0. IN盐酸溶液中的可溶度6微克/毫升。这些数据表明，拓扑替康产品在室温如25°C左右， 存储期会超过24个月，如果不考虑存储用的小瓶那么存储期至少3年。例 3例3中是用甲基磺酸代替盐酸(0. 1N)。其稳定性数据如表3所示表3 拓扑替康(lmg/ml)在0. IN甲基磺酸溶液中的稳定性储存 温度时间浓度 毫克/毫 升初始百分比 %10 -HCPT 浓度(微 克/毫升)初始1.01100无2周1. 02101无40 0C4周1.021010.48周1.011000. 712周1.00980. 8正如例1中的数据所示，这样的产品将在室温或25°C左右时可贮存18个月以上。 对该溶液分析结果显示，12周后10-HCPT含量为0. 08%，相当于浓度为0. 8微克/毫升，远 低于其在0. IN甲基磺酸溶液中的可溶度6微克/毫升。实例 4用0. 05N盐酸制成3mg/ml的拓扑替康溶液，pH值为1. 38，然后按例1_3的程序进 行稳定性测试。表四在0. 05N盐酸中拓扑替康(3mg/ml)的稳定性(pH值1. 38)
储存温度时间含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)初始3.041000.940 0C1个月3.041001. 522个月3.08 pHl. 381012. 743个月3. 05 pHl.421004. 5625°C3个月3. 031000.916个月3.00991.2212个月3. 071012. 13表4中所得数据表明，该产品在室温约25°C情况下，保质期至少2年。对比例5以下是拓扑替康在不同强度的乳酸溶液中制成的浓度为3mg/ml的制剂，pH值范 围在1.5至1.7之间。表5 拓扑替康(3mg/ml)在10%乳酸中的稳定性数据，pH值1. 72
储存温度时间含量 毫克/ 毫升初始百分 比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)PH值初始3. 071001. 7040 0C1个月3. 081004. 30ND2个月3. 111019.211. 74 *3个月3. 039912.01.80 **由于10-HCPT沉淀观察到的颗粒ND:尚不确定10-HCPT在10 %乳酸中的饱和度是6. 4 μ g/ml，在样品2个月和3个月时观察到颗 粒物。晶体之所以能被观察到，是因为形成的10-HCPT量超过了其可溶度。因此，可以得出 这样的结论，在10%乳酸中含有拓扑替康的组合物不适合长期储存。M 6下列例子是将与例5中相同成分的3mg/ml含有拓扑替康的组合物装入玻璃小瓶， 其乳酸溶液为15%。稳定数据归纳如下表6所示。表6 拓扑替康溶液(3mg/ml)在15%乳酸中的稳定数据，pH值1. 64
储存温 度时间含量 毫克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)pH值初始3. 131001.6240 0C ( 火石玻 璃瓶)1个月3. 09993. 44ND2个月3. 09997. 511. 613个月3. 10999. 701.66与例5相比，在15%乳酸中，产生的10-HCPT量在一，二，三个月时都有所降低，在 3个月储存期后观察不到10-HCPT沉淀。因此，在15%乳酸中的拓扑替康RTU可以长期储 存。在3个月存储其中pH值的变化甚微。我们还测试了相同的配方在聚丙烯瓶中的稳定 数据，汇总如下表7所示。表7 15%乳酸下拓扑替康(3mg/ml)溶液稳定性数据，pH值为1. 64
储存含量初始10-HCPT 浓度
13
温度时间毫克/毫升百分比％(微克/毫升)初始3. 11100=Z40 "C (聚丙 烯瓶)1个月3. 131013. 422个月3. 09997.463个月3. 07999. 64例 7把除使用20%乳酸外其他与例6配方相同的拓扑替康容液装入玻璃小瓶中进行 比较测试。数据如下表8:表8 拓扑替康(3mg/ml)溶液在20%乳酸下的稳定性数据，pH值1. 54
储存 温度时间含量 毫克/毫升初始百分 比％10 HCPT浓度 (微克/毫升)ρ"!初始3. 10100-1. 5740 "C1个月3.091002. 79ND2个月3. 08996. 21. 583个月3. 06998. 061. 60在20%乳酸下10-HCPT的可溶度是15 μ g/ml。在40°C下3个月的贮存期后 10-HCPT的形成量低于其饱和度的50%。因此，20%乳酸溶液下3毫克/毫升的拓扑替康 RTU适合长期储存。与乳酸林格液(1 50稀释)组成的本液剂的pH值约4.0。表6和7的数据表明，乳酸强度大于10%时，拓扑替康即用溶液适合长期储存。例 8本例中，在上述IA至ID中含有拓扑替康的组合物中都加入了 到3%的苯甲醇。附加的例子附加的例子用来证明，在pH值为1.4的乳酸，柠檬酸和酒石酸下含有拓扑替康的 组合物的稳定性。除了使用2M柠檬酸代替盐酸外，例9中含有拓扑替康的组合物采用与例 1类似的方式。除了用酒石酸代替盐酸外，例10也采用了例1的方式。除了用2M乳酸代 替HCL外，例11也采用例1类似的配方方式。相比较乳酸和柠檬酸，含有拓扑替康的组合 物中加入酒石酸后，物理稳定性较差。40°C下存放1个月就会有晶体形成。含有拓扑替康 的组合物在2M乳酸和柠檬酸下PH值为1.4，其呈现较好的稳定性。此外，与盐酸，乳酸和柠 檬酸相比，在酒石酸下含有拓扑替康的组合物中10-HCPT形成的速度也更快。而且，同样条 件下当其他配方中观察不到喜树碱沉淀时，含有酒石酸组成的配方却能观察的到。稳定性 数据如下列表9，10和11 例 9
14
表9 加入2M柠檬酸的拓扑替康(3mg/ml)溶液的稳定性数据，pH值1. 4
储存含量毫初始百10 -HCPT 浓度温度时间克/毫升分比％(微克/毫升)初始3. 171000. 32微克/毫升1.401个月3. 211013. 49微克/毫升1.5240 0C2个月3. 15996. 02微克/毫升1.54对比例10表10 加入2M酒石酸时拓扑替康(3mg/ml)溶液的稳定性数据pH值1. 4
储存温 度时间含量毫 克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 浓度 (微克/毫升)PH值初始3. 171000. 32微克/毫升1.4040 0C1个月3. 17 *1014. 76 μ g/ml1.462个月3. 11 *996. 34微克/毫升 0. 95微克/毫升**1. 58*可观测到喜树碱颗粒物**喜树碱实例11表11 稳定数据拓扑替康溶液(3mg/ml 1. 4)在4M乳酸，pH值1. 4
储存 温度时间含量毫克 /毫升初始百 分比％降解物％降解物PH 值初始3. 081000. 06 0. 31微克/毫 升未知 10 -HCPT1. 401个月3. 04990. 06 3. 08微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 5040 0C2个月3. 04990. 06 4. 93微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 573个月3. 03990. 07 6. 01微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 54 4M乳酸约为18%
1权利要求
含有拓扑替康的组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的pH值小于或等于1.5；及2)该组合物可稳定地长期储存；其中，上述组合物在所述长期储存后，所述拓扑替康降解产生的10 羟基喜树碱(10 HCPT)量小于6μg/ml。
2.含有拓扑替康的组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)组合物PH值小于或等于1.5 ；及2)组合物可稳定地长期储存；其中，上述组合物在所述长期储存时，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树碱 (10-HCPT)量在低于6 μ g/ml，不会在所述药学上可接受的液体中产生沉淀。
3.含有拓扑替康的本组合物，包含a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的PH值小于或等于1.2 ；及2)该组合物可稳定地长期储存；3)拓扑替康的浓度为2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，上述组合物在所述长期储存时，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树碱 (10-HCPT)量小于 6 μ g/ml。
4.根据权利要求1或2所述的含有拓扑替康的组合物，其pH值小于1.2。
5.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其pH值为1 1.2。
6.根据权利要求1所述的含有拓扑替康的组合物，其储存期内产生的10-羟基喜树碱 量小于2 4微克/毫升。
7.根据权利要求6所述的含有拓扑替康的组合物，其所产生的10-羟基喜树碱量小于 1 2微克/毫升。
8.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，所述长期储存要求在小于或 等于25摄氏度下进行。
9.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 52个星期。
10.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 78个星期。
11.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其所述长期储存，是指至少 104个星期。
12.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，其中药学上可接受的液体， 包括含有HCL，或甲烷磺酸，或三氟乙酸，或HCL和甲烷磺酸，或HCL和三氟乙酸，或甲烷磺 酸和三氟乙酸，或HCL、甲烷磺酸和三氟乙酸的酸。
13.根据权利要求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物另含有苯甲醇。
14.根据权利要求1，2和3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物含有3wt%的苯甲醇。
15.根据权利要求1，2，或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物含有的苯甲醇。
16.用于多患者28天的化疗的多剂量小瓶装，其特征在于，至少含有25毫升的权利要 求1，2或3所述的含有拓扑替康的组合物，该组合物中拓扑替康的含量为2 4毫克/毫升。
17.根据权利要求1和2所述的含有拓扑替康的组合物，其中拓扑替康的浓度为1毫克 /毫升 5毫克/毫升。
18.根据权利要求1和2所述的含有拓扑替康的组合物，其中拓扑替康的浓度为2毫克 /毫升 4毫克/毫升。
19.根据权利要求1，2和3所述的含有拓扑替康的组合物，其中所述拓扑替康的浓度3 毫克/毫升。
20.含有拓扑替康的组合物，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；b)苯甲醇；及c)药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中1)该组合物的PH值小于或等于2；及2)该组合物可稳定地长期储存，及3)在所述长期储存期间大体上没有10-羟基喜树碱(10-HCPT)沉淀。
21.一套药剂组合套装，其特征在于，含有权利要求1、2、3或20所述的含有拓扑替康的 组合物。
22.哺乳动物的对拓扑替康敏感疾病的治疗方法，包括在需要的时候，对哺乳动物使用 有效剂量的权利要求1、2、3或20所述的含有拓扑替康的组合物。
23.防止拓扑替康水溶液制剂在室温长期储存过程中产生10-羟基喜树碱沉淀的方 法，包括在所述长期储存前，调节含有所述拓扑替康的水溶液制剂的PH值到小于或等于 1. 5。
24.含有拓扑替康的组合物，包括a)拓扑替康或其药学上可接受的盐；及b)药学上可接受的液体，包括选自羟基羧酸和羟基三羧酸的羟基酸类，其中1)该组合物的PH小于或等于1.6 ；2)该组合物可稳定地长期储存；及3)该拓扑替康的浓度为2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，所述组合物中在所述长期储存过程中，所述拓扑替康降解产生的10-羟基喜树 碱(10-HCPT)沉淀小于其在该组合物中的溶解度。
25.根据权利要求24所述的含有拓扑替康的组合物，其中，该羟基酸为乳酸。
26.根据权利要求25所述的含有拓扑替康的组合物，其中，所述乳酸的浓度大于10%， PH值为1 1. 7。
全文摘要
本发明公开了注射用拓扑替康即用水溶液制剂含有拓扑替康的组合物，具有适合长期储存的稳定性。在长达1年或更久的储存期后，含有拓扑替康的组合物几乎没有产品降解形成的沉淀，如10-羟基喜树碱(10-HCPT)。
文档编号A61K9/127GK101969926SQ200980106797
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者布鲁素·巴努·泰加, 耐歌仕·R··派勒普, 菲利普·克里斯托弗·巴克思顿 申请人:赛多仕有限公司
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