聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部件的用途的制作方法
专利名称：聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部件的用途的制作方法
聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部
件的用途本发明涉及用于外科手术的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新型粘连阻挡物 (Adhasionsbarrier)。在介入腹部和骨盆区域之后最频繁的并发症当中包括粘连(Adhasion)。粘连是手 术后在愈合过程期间的头七天内通常形成的纤维带。它们造成正常彼此分开的组织和器官 生长在一起，这可能产生多个并发症例如慢性疼痛、不育或有生命危险的肠梗阻。近年来开 发了能够减少粘连形成的产品以避免这些并发症。然而，迄今为止成功收到限制。防止粘连的方法是腹腔灌洗法；使用药理活性剂例如消炎或溶纤维蛋白作用的化 合物；以及采用机械阻挡物以分开组织。粘连阻挡物由施加在相应器官上的惰性或可吸 收材料组成。对多种材料作了研究，例如多糖(us 4886787、US 5356883)、透明质酸(US 4141973,US 5246698)、藻酸盐(US 5266326)、甲壳质(US 5093319)、壳聚糖(US 4532134、 US5679658)、黄原胶(US 4994277)、葡聚糖(US 5605938)、纤维素和其的衍生物(Journal of spinal disorders & techniques (2006)，19 (4)，270-5)、人血清白蛋白(US 5583114)、 骨胶原(US 2005175659)、葡糖胺(US 5462976)、聚氧亚烷基共聚物(US 4911926、US 5366735,US 513575UUS 5681576)、聚酯(US 5612052,US 6136333)等。由于缺乏功效、缺 乏生物吸收能力或者由于与伤口愈合过程相互影响，因此大部分的这些材料没有商业化。隔膜形式的商购获得的产品例如INTERCEED (Johnson & Johnson)、 SEPRAFILM (Genzyme Corp.)和 REPEL_CV (Life Medical Corp.)在 28 天内吸收。然而， 由于阻挡物铺设在所述器官上，因此有滑动的风险。作为液体施加的阻挡物比如透明质酸衍生物SEPRACOAT (GenzymeCorp.)和 LUBRIC0AT (Lifecore Biomedical Inc.)通常过快被身体分解，因而限制了它们的阻隔效 果。另外，有迁移的风险并且因此丧失保护效果。水凝胶是其的链共价连接形成三维网络的含水聚合物。在水中，它们迅速溶胀并 且体积大大增加。由于它们的高水含量，因此研究它们作为粘连阻挡物的用途。不仅是基 于天然多糖(藻酸盐、透明质酸)的水凝胶，而且特别是亲水性基于聚乙二醇的体系(us 2005266086、DE-A69929278、US 7025990、US 6514534、US 2003/0077242)例如可商购获得 的SPRAYGEL (Confluent Surgical)是广泛研究的主题。发现的缺点包括有时过高的分解 速率和基于乳酸的聚酯的分解产物的酸性。不仅是基于聚乙二醇的水凝胶形成，而且还通 常提及氧化还原体系引发的自由基聚合(W0 0009087,US 20030077242,US 20050271727)。 作为氧化还原引发剂尤其使用抗坏血酸和过氧化物。除了可能刺激组织之外，还出现问题 是两种反应参与物的水稠度(WSSSig Konsistenz)，这是造成没有粘附到相应器官上的原 因。在US 2004/0068078和WO 2004/021983中描述了异氰酸酯封端聚合物例如聚 酯-和聚醚-氨基甲酸酯用作包括术后粘连阻挡物的用途。使用的异氰酸酯优选为TDI (甲 苯二异氰酸酯)和IPDI (异佛尔酮二异氰酸酯)，其中该预聚物包含0. 05-lmEq的单体多 异氰酸酯例如TDI以促进对组织的好的粘连性。在生物流体存在下或者在某些种类的组织
4的情况下，其应优选以较大量存在。尤其通过异氰酸酯与组织反应产生粘连。然而，除了刺 激组织之外，还已知单体异氰酸酯导致敏化和因此过敏反应。当使用脂族异氰酸酯例如HDI 时预聚物在组织上的反应速率显著减缓，因此该体系不能实际用于临床应用。US 7129300描述了由具有两个或更多个胺取代基的聚环氧乙烷和可生物降解的 二异氰酸酯或者异氰酸酯封端的聚环氧乙烷与可吸收的二胺组成的可吸收2-组分体系的 制备。WO 2006/010278描述了基于脂族异氰酸酯例如HDI的聚氨酯预聚物和聚氨酯丙 烯酸酯的制备和应用。使用的增链剂(固化剂)是低分子量二元醇、二元胺、三元醇、三元 胺或低聚物以及生理活性化合物。使用有机锌、锡、镁和铁化合物作为催化剂。本发明尤其 可用作粘连阻挡物而且用于各种移植物。然而，使用催化剂通常导致聚合物固化速率大大 加快和因此增加的放热。因此，用于内部器官的可用性有限。EP-A 1719530描述了基于脂族二羧酸和二羟基组分例如聚环氧烷烃或聚乙二醇 的异氰酸酯封端的聚酯大分子的用途。芳族、脂族和脂环族异氰酸酯被描述为可能的异氰 酸酯。由基于芳族化合物的异氰酸酯例如TDI形成的预聚物(如实施例中所述)在组织上 具有报导的I-IOmin的交联时间。然而，对于在体内应用的情况下(其中例如在粘连阻挡 物情况下产品完全分解)，由于形成的分解产物，基于芳族化合物的异氰酸酯的使用被认为 是有问题的。由经验知道基于脂族异氰酸酯的体系仅具有不充足的反应活性和因此对于在 体内的实际应用而言过慢的固化时间。另外，EP-A 1719530中所述的化合物的粘度平均在 60000mPas下对于应用而言过高，因此必须使用溶剂。WO 2007/067624描述了一种由基于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、对-二-恶酮 (p-Dioxanon)、碳酸三甲酯(Trimethylcarbonat)和聚环氧烷烃(例如聚乙二醇)的异氰 酸酯预聚物组成的可生物吸收的2-组分体系。使用的第二组分是多元胺。当两种组分施加 于组织上时形成凝胶，凝胶可用作粘合剂(KlebstofT)或粘连阻挡物。然而，预聚物具有极 高的粘度，因此在不加入溶剂情况下仅能困难地施加。提及的可能溶剂尤其有水、醇和酮。 然而，含羟基的溶剂表现出与预聚物快速反应的问题，因此有凝胶化的风险。此外，加工时 间可能变得极快并且由此使得加工有麻烦。由于可能的细胞毒性以及与组织相互影响，因 此在大多数情形下通常必须将在体内使用溶剂认为是受批评的。天冬氨酸酯原则上适用于交联预聚物在现有技术中在表面涂料范围内是已知的 并且描述于 DE-A 10246708 或 EP-A 1081171 中。在本发明的优先权日未公开的欧洲专利申请No. 07021764. 1已经描述了基于亲 水性多异氰酸酯预聚物和作为硬化剂的天冬氨酸酯的组合的伤口粘合剂。该预聚物基于聚 醚多元醇并且因此在6-12个月内不会生物分解。另外，所述体系是强的粘合剂并且因此不 适合用作粘连阻挡物。因此，本发明的目的是制备粘连阻挡物，该粘连阻挡物-在待保护的器官/组织上形成柔性膜-粘附到待保护的器官/组织_在至多6个月的时间范围内生物分解-生物相容-形成没有细胞和组织毒性的分解产物，
-表现出适合于应用的迅速固化行为-在固化中没有表现出明显的损坏组织的放热-由于良好协调的粘度能容易地施加并且不会渗入更深的组织层在本发明的上下文中，组织将被理解为是指由相同形状和功能的细胞组成的细胞 集合，例如上皮组织、心肌组织、结缔组织或间质组织、肌肉、神经和软骨。还包括由细胞集 合构成的所有器官例如肝脏、肾脏、肺、心脏、子宫等。现已发现通过具有少于1重量％残余单体含量的基于脂族异氰酸酯的异氰酸酯 官能聚酯预聚物与氨基官能的天冬氨酸酯的组合能实现该目的。可以不需要交联催化剂来 交联到组织上。本发明因此提供了聚脲体系，其包含 A)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
权利要求
聚脲体系，其包含A)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯其中X是通过除去n元胺的伯氨基得到的n 价有机残基，R1，R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢的有机残基，和n为至少2的整数，和B)能通过以下组分反应获得的具有少于1重量％的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物B1)脂族异氰酸酯，与B2)包含聚酯多元醇和/或聚酯 聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥400g/mol的数均分子量和2 6的平均OH官能度的多元醇组分，或者C)任选的根据DIN 53019测量在23℃具有10 6000mPas的粘度的有机填料，和D)任选的按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。FPA00001211859400011.tif
2.根据权利要求1的聚脲体系，特征在于用于Bi)的聚醚酯多元醇具有30-140mgKOH/ g的羟值、0. 05-10mg KOH/g的酸值和根据DIN53019测量在23°C为200-8000mPas的剪切粘 度。
3.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于在B2中使用具有100-2000g/mol的数均 分子量并且其中全部或部分醚基衍生自环氧乙烷的聚醚多元醇。
4.根据权利要求3的聚脲体系，特征在于基于整个组分B2，聚醚多元醇的比例为至多50重量％。
5.根据权利要求1-4任一项的聚脲体系，特征在于组分B2具有0.5-5. 5的酯基浓度 (以 mol/kg 计)。
6.根据权利要求1-5任一项的聚脲体系，特征在于组分C)的有机填料包括羟基官能化 合物，优选聚乙二醇。
7.通过使组分A)、B)、任选的C)和任选的D)混合制备根据权利要求1-6任一项的脲 体系的方法，其中游离或封闭的氨基与游离NCO基团的比例为1 1，填料组分C)与天冬氨 酸酯组分A)的重量比为O 1-20 1。
8.能通过根据权利要求7的方法获得的聚脲体系。
9.用于密封、结合或覆盖细胞组织的方法，其使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚 脲体系。
10.聚脲体系用于制备密封、结合或覆盖细胞组织用的试剂的用途。
11.使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系能获得的膜和复合部件。
12.使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系能获得的术后粘连阻挡物。
13.包含根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系的2-腔室配料系统，其中一个腔 室包含组分A)的预聚物并且另一个腔室包含固化组分B)以及任选的C)和D)。
全文摘要
本发明涉及基于亲水性多异氰酸酯预聚物的聚脲体系以及其作为外科手术后的粘连阻挡物以及作为膜和复合部件的用途。
文档编号A61L15/26GK101959543SQ200980106802
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月28日
发明者C·瓦姆普雷赫特, H·内夫兹格, H·赫克罗特 申请人:拜尔材料科学股份公司
聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部
件的用途本发明涉及用于外科手术的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新型粘连阻挡物 (Adhasionsbarrier)。在介入腹部和骨盆区域之后最频繁的并发症当中包括粘连(Adhasion)。粘连是手 术后在愈合过程期间的头七天内通常形成的纤维带。它们造成正常彼此分开的组织和器官 生长在一起，这可能产生多个并发症例如慢性疼痛、不育或有生命危险的肠梗阻。近年来开 发了能够减少粘连形成的产品以避免这些并发症。然而，迄今为止成功收到限制。防止粘连的方法是腹腔灌洗法；使用药理活性剂例如消炎或溶纤维蛋白作用的化 合物；以及采用机械阻挡物以分开组织。粘连阻挡物由施加在相应器官上的惰性或可吸 收材料组成。对多种材料作了研究，例如多糖(us 4886787、US 5356883)、透明质酸(US 4141973,US 5246698)、藻酸盐(US 5266326)、甲壳质(US 5093319)、壳聚糖(US 4532134、 US5679658)、黄原胶(US 4994277)、葡聚糖(US 5605938)、纤维素和其的衍生物(Journal of spinal disorders & techniques (2006)，19 (4)，270-5)、人血清白蛋白(US 5583114)、 骨胶原(US 2005175659)、葡糖胺(US 5462976)、聚氧亚烷基共聚物(US 4911926、US 5366735,US 513575UUS 5681576)、聚酯(US 5612052,US 6136333)等。由于缺乏功效、缺 乏生物吸收能力或者由于与伤口愈合过程相互影响，因此大部分的这些材料没有商业化。隔膜形式的商购获得的产品例如INTERCEED (Johnson & Johnson)、 SEPRAFILM (Genzyme Corp.)和 REPEL_CV (Life Medical Corp.)在 28 天内吸收。然而， 由于阻挡物铺设在所述器官上，因此有滑动的风险。作为液体施加的阻挡物比如透明质酸衍生物SEPRACOAT (GenzymeCorp.)和 LUBRIC0AT (Lifecore Biomedical Inc.)通常过快被身体分解，因而限制了它们的阻隔效 果。另外，有迁移的风险并且因此丧失保护效果。水凝胶是其的链共价连接形成三维网络的含水聚合物。在水中，它们迅速溶胀并 且体积大大增加。由于它们的高水含量，因此研究它们作为粘连阻挡物的用途。不仅是基 于天然多糖(藻酸盐、透明质酸)的水凝胶，而且特别是亲水性基于聚乙二醇的体系(us 2005266086、DE-A69929278、US 7025990、US 6514534、US 2003/0077242)例如可商购获得 的SPRAYGEL (Confluent Surgical)是广泛研究的主题。发现的缺点包括有时过高的分解 速率和基于乳酸的聚酯的分解产物的酸性。不仅是基于聚乙二醇的水凝胶形成，而且还通 常提及氧化还原体系引发的自由基聚合(W0 0009087,US 20030077242,US 20050271727)。 作为氧化还原引发剂尤其使用抗坏血酸和过氧化物。除了可能刺激组织之外，还出现问题 是两种反应参与物的水稠度(WSSSig Konsistenz)，这是造成没有粘附到相应器官上的原 因。在US 2004/0068078和WO 2004/021983中描述了异氰酸酯封端聚合物例如聚 酯-和聚醚-氨基甲酸酯用作包括术后粘连阻挡物的用途。使用的异氰酸酯优选为TDI (甲 苯二异氰酸酯)和IPDI (异佛尔酮二异氰酸酯)，其中该预聚物包含0. 05-lmEq的单体多 异氰酸酯例如TDI以促进对组织的好的粘连性。在生物流体存在下或者在某些种类的组织
4的情况下，其应优选以较大量存在。尤其通过异氰酸酯与组织反应产生粘连。然而，除了刺 激组织之外，还已知单体异氰酸酯导致敏化和因此过敏反应。当使用脂族异氰酸酯例如HDI 时预聚物在组织上的反应速率显著减缓，因此该体系不能实际用于临床应用。US 7129300描述了由具有两个或更多个胺取代基的聚环氧乙烷和可生物降解的 二异氰酸酯或者异氰酸酯封端的聚环氧乙烷与可吸收的二胺组成的可吸收2-组分体系的 制备。WO 2006/010278描述了基于脂族异氰酸酯例如HDI的聚氨酯预聚物和聚氨酯丙 烯酸酯的制备和应用。使用的增链剂(固化剂)是低分子量二元醇、二元胺、三元醇、三元 胺或低聚物以及生理活性化合物。使用有机锌、锡、镁和铁化合物作为催化剂。本发明尤其 可用作粘连阻挡物而且用于各种移植物。然而，使用催化剂通常导致聚合物固化速率大大 加快和因此增加的放热。因此，用于内部器官的可用性有限。EP-A 1719530描述了基于脂族二羧酸和二羟基组分例如聚环氧烷烃或聚乙二醇 的异氰酸酯封端的聚酯大分子的用途。芳族、脂族和脂环族异氰酸酯被描述为可能的异氰 酸酯。由基于芳族化合物的异氰酸酯例如TDI形成的预聚物(如实施例中所述)在组织上 具有报导的I-IOmin的交联时间。然而，对于在体内应用的情况下(其中例如在粘连阻挡 物情况下产品完全分解)，由于形成的分解产物，基于芳族化合物的异氰酸酯的使用被认为 是有问题的。由经验知道基于脂族异氰酸酯的体系仅具有不充足的反应活性和因此对于在 体内的实际应用而言过慢的固化时间。另外，EP-A 1719530中所述的化合物的粘度平均在 60000mPas下对于应用而言过高，因此必须使用溶剂。WO 2007/067624描述了一种由基于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、对-二-恶酮 (p-Dioxanon)、碳酸三甲酯(Trimethylcarbonat)和聚环氧烷烃(例如聚乙二醇)的异氰 酸酯预聚物组成的可生物吸收的2-组分体系。使用的第二组分是多元胺。当两种组分施加 于组织上时形成凝胶，凝胶可用作粘合剂(KlebstofT)或粘连阻挡物。然而，预聚物具有极 高的粘度，因此在不加入溶剂情况下仅能困难地施加。提及的可能溶剂尤其有水、醇和酮。 然而，含羟基的溶剂表现出与预聚物快速反应的问题，因此有凝胶化的风险。此外，加工时 间可能变得极快并且由此使得加工有麻烦。由于可能的细胞毒性以及与组织相互影响，因 此在大多数情形下通常必须将在体内使用溶剂认为是受批评的。天冬氨酸酯原则上适用于交联预聚物在现有技术中在表面涂料范围内是已知的 并且描述于 DE-A 10246708 或 EP-A 1081171 中。在本发明的优先权日未公开的欧洲专利申请No. 07021764. 1已经描述了基于亲 水性多异氰酸酯预聚物和作为硬化剂的天冬氨酸酯的组合的伤口粘合剂。该预聚物基于聚 醚多元醇并且因此在6-12个月内不会生物分解。另外，所述体系是强的粘合剂并且因此不 适合用作粘连阻挡物。因此，本发明的目的是制备粘连阻挡物，该粘连阻挡物-在待保护的器官/组织上形成柔性膜-粘附到待保护的器官/组织_在至多6个月的时间范围内生物分解-生物相容-形成没有细胞和组织毒性的分解产物，
-表现出适合于应用的迅速固化行为-在固化中没有表现出明显的损坏组织的放热-由于良好协调的粘度能容易地施加并且不会渗入更深的组织层在本发明的上下文中，组织将被理解为是指由相同形状和功能的细胞组成的细胞 集合，例如上皮组织、心肌组织、结缔组织或间质组织、肌肉、神经和软骨。还包括由细胞集 合构成的所有器官例如肝脏、肾脏、肺、心脏、子宫等。现已发现通过具有少于1重量％残余单体含量的基于脂族异氰酸酯的异氰酸酯 官能聚酯预聚物与氨基官能的天冬氨酸酯的组合能实现该目的。可以不需要交联催化剂来 交联到组织上。本发明因此提供了聚脲体系，其包含 A)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
权利要求
聚脲体系，其包含A)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯其中X是通过除去n元胺的伯氨基得到的n 价有机残基，R1，R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢的有机残基，和n为至少2的整数，和B)能通过以下组分反应获得的具有少于1重量％的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物B1)脂族异氰酸酯，与B2)包含聚酯多元醇和/或聚酯 聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥400g/mol的数均分子量和2 6的平均OH官能度的多元醇组分，或者C)任选的根据DIN 53019测量在23℃具有10 6000mPas的粘度的有机填料，和D)任选的按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。FPA00001211859400011.tif
2.根据权利要求1的聚脲体系，特征在于用于Bi)的聚醚酯多元醇具有30-140mgKOH/ g的羟值、0. 05-10mg KOH/g的酸值和根据DIN53019测量在23°C为200-8000mPas的剪切粘 度。
3.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于在B2中使用具有100-2000g/mol的数均 分子量并且其中全部或部分醚基衍生自环氧乙烷的聚醚多元醇。
4.根据权利要求3的聚脲体系，特征在于基于整个组分B2，聚醚多元醇的比例为至多50重量％。
5.根据权利要求1-4任一项的聚脲体系，特征在于组分B2具有0.5-5. 5的酯基浓度 (以 mol/kg 计)。
6.根据权利要求1-5任一项的聚脲体系，特征在于组分C)的有机填料包括羟基官能化 合物，优选聚乙二醇。
7.通过使组分A)、B)、任选的C)和任选的D)混合制备根据权利要求1-6任一项的脲 体系的方法，其中游离或封闭的氨基与游离NCO基团的比例为1 1，填料组分C)与天冬氨 酸酯组分A)的重量比为O 1-20 1。
8.能通过根据权利要求7的方法获得的聚脲体系。
9.用于密封、结合或覆盖细胞组织的方法，其使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚 脲体系。
10.聚脲体系用于制备密封、结合或覆盖细胞组织用的试剂的用途。
11.使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系能获得的膜和复合部件。
12.使用根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系能获得的术后粘连阻挡物。
13.包含根据权利要求1-6或8中任一项的聚脲体系的2-腔室配料系统，其中一个腔 室包含组分A)的预聚物并且另一个腔室包含固化组分B)以及任选的C)和D)。
全文摘要
本发明涉及基于亲水性多异氰酸酯预聚物的聚脲体系以及其作为外科手术后的粘连阻挡物以及作为膜和复合部件的用途。
文档编号A61L15/26GK101959543SQ200980106802
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月28日
发明者C·瓦姆普雷赫特, H·内夫兹格, H·赫克罗特 申请人:拜尔材料科学股份公司
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