1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中的用途的制作方法
专利名称：1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，和 它们在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中的用途。特别是，本发明涉及根据下文式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及 包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基 甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中具有活性的药物 组合物中的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中 的用途。
背景技术：
众所周知，MCP-I (单核细胞趋化蛋白-1)是属于趋化因子β亚科的蛋白质。MCP-I 对单核细胞有强大的趋化作用，并且对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也发挥作用 (Rollins B. J. , Chemokines, Blood 1997 ；90 :909_928 ；Μ. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998 ；392 :565_568)。其它属于β亚科的趋化因子是，例如，MCP_2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP_3、 MCP-4, MIP-I α 禾口 ΜΙΡ—1 β、RANTES。β亚科不同于α亚科的是，在结构中，β亚科的前两个半胱氨酸是邻近的，而α 亚科的前两个半胱氨酸被一个插入的氨基酸分离。MCP-I由多种类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)产生。在所有已知的趋化因子中，MCP-I显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高的特异性， 对所述细胞它不仅仅构成了趋化因子也构成了活性刺激物，因此诱导了产生很多炎症因子 (超氧化物、花生四烯酸和衍生物、细胞因子/趋化因子)和放大吞噬细胞活性的过程。一般而言，趋化因子的分泌，特别是MCP-I的分泌，通常由多种促炎因子诱导，例 如白细胞介素-1(11^-1)、白细胞介素-2(11^-2)3顺(1 (肿瘤坏死因子α)，干扰素-Y和细 菌脂多糖(LPS)。通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来预防炎症应答代表了药物介入的主要 革巴标之——(Gerard C.禾口 Rollins B. J. ,Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ； 2 108-115)。诸多证据暗示，MCP-1在炎症性过程中发挥重要作用，并且其已经被表明是多种病 理状态(pathology)中的新的且有效的靶标。已经从患有关节和肾脏炎性疾病(类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移 植后的排斥)的患者病例中得到了 MCP-I的病理生理学的显著影响的证据。但是，最近已表明MCP-I属于涉及下述疾病的因素CNS的炎症性病理状态(多 发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆)以及存在和不存在显而易见的炎性成分的其它病理状态和病况，包括特应性皮炎、结肠炎、间质性肺病理状态(interstitial lung pathology)、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官 和/或组织置换术(r印lacement)、假体植入(prosthesis implant))后的并发症、癌症 (腺瘤、癌和转移瘤(metastases))和甚至代谢疾病，例如胰岛素抵抗和肥胖症。此外，尽管存在趋化因子系统涉及控制和战胜病毒感染的事实，但最近的研究 已证明，在宿主_病原体相互作用的情况下某些趋化因子，特别是MCP-1，其应答可能具 有有害的作用。特别是，已表明MCP-I属于在由α病毒介导的病理状态中对器官和组 织损伤产生影响的趋化因子，所述病理状态的特征在于关节和肌肉中的单核细胞/巨 唾细胞浸润(Mahalingam S.等，Chemokines and viruses :friend or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ；11 :383_391 ；Rulli N.等，Ross River Virus :molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005 ;107 :329_342)0单核细胞是巨噬细胞和树突细胞的主要前体，并且作为炎症性过程的介质发挥重 要作用。CX3CR1及其配体CX3CL1(CX3C族趋化因子)，代表了在调节单核细胞的迁移和粘 着性中的关键因子。CX3CR1在单核细胞中表达，而CX3CL1是内皮细胞中的跨膜趋化因子。 在人类和动物模型中的遗传学研究已经证明了 CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理 学中的重要作用。事实上有诸多证据暗示CX3CR1及其配体在炎性疾病的发病机制和进展 中的重要影响，所述炎性疾病包括关节、肾脏、胃肠道和血管炎性疾病(例如类风湿性关节 炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎(Crohn’ s disease)、溃疡性结肠炎、再狭窄和动 脉粥样硬化)。CX3CR1在T细胞中的表达是过调节的(over-regulated)，其被认为在患有 类风湿性关节炎的患者的滑膜中蓄积。此外，CX3CL1在这些患者滑膜中的内皮细胞和 成纤维细胞中的表达是过调节的。因此，CX3CR1/CX3CL1系统在控制细胞的类型和滑 膜的浸润方式中发挥重要作用，并且其对类风湿性关节炎的发病机制产生影响(Nanki T.等，“Migration of CX3CRl-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis，，， Arthritis&Rheum￡itism(2002)，vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883)。在患有肾损伤的患者中，大部分浸润肾脏的炎性白细胞表达CX3CR1，特别是在涉 及最常见的炎性肾病理状态和肾移植排斥中的两种主要细胞类型，T细胞和单核细胞上表 达 CX3CR1(Segerer S.等，Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases, Kidney International(2002)62, pp.488-495)。在炎性肠病(IBD)中也已经暗示有CX3CR1/CX3CL1系统的参与。实际上，在患者 患有IBD(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)的情况下，已证明在循环水平和黏膜内由 肠毛细血管系统产生的CX3CL1显著增加并且CX3CR1-阳性细胞显著增加(Sans Μ.等， "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases，，，Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1，pp. 139-153)。更为有趣的是，已证明CX3CR1/CX3CL1系统在血管损伤，特别是在病理状态，例 如动脉粥样硬化和再狭窄时发挥关键作用。已表明CX3CR1是单核细胞在血管壁中浸润 和蓄积过程的关键因子，并且人群中CX3CR1的多态性与减少动脉粥样硬化、冠状动脉障碍(coronary disorder)禾口再狭窄的患病率才目关(Liu P.等，“Cross—talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax”Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008 ；McDermottD.H.等，“Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”，J. Clin. Invest. 2003 ；Niessner Α.等， Thrombosis and Haemostasis 2005)0IL-12和IL-23是促炎异源二聚体细胞因子小家族的成员。这两种细胞因子均具 有共同的亚单位P40，该亚单位与p35亚单位共价键合以产生IL-12的成熟形式或与pl9亚 单位共价键合以产生IL-23的成熟形式。IL-12的受体由亚单位IL-12R β 1和IL-12R β 2 组成，而IL-23的受体由亚单位IL-12R β 1和IL-23R组成。IL-12和IL-23主要在活化的树突细胞和吞噬细胞中表达。这两种细胞因子的受 体在T细胞、NK细胞和NK T细胞中表达，但是低水平的IL-23受体复合物也存在于单核细 胞、巨噬细胞和树突细胞中。尽管存在这些相似性，已有大量证据暗示IL-12和IL-23控制不同的免疫回路。实 际上，IL-12控制能够产生Y-干扰素(IFN-γ)的Thl细胞的生长，并且增强细胞毒性、抗 微生物和抗肿瘤应答，而IL-23调节导致能产生IL-17的⑶4+细胞增殖的回路。对IL-23 依赖性过程的诱导导致多种类型的炎性细胞，例如ΤΗ-17的活动化，并且已证明这种诱导对 于由免疫应答介导的多种炎症性病理状态的发病机制是决定性的。与ρ40表达相关的病理状态的典型实例是关节器官的慢性炎性疾病(例如类风湿 性关节炎)、皮肤器官的慢性炎性疾病(例如银屑病)和胃肠道器官的慢性炎性疾病(例如 局限性回肠炎)。但是，IL-23在促进肿瘤发生率和肿瘤生长中也发挥作用。实际上，IL-23 调节肿瘤微环境、刺激血管发生和炎症介质的产生中的一系列回路.银屑病是影响世界上3%人口的慢性炎性皮肤疾病(Koo J. Dermatol. Clin. 1996 ； 14 485-96 ；Schon M. P.等，N. Engl. J. Med. 2005 ；352 1899-912) 已经把 1_ 型异常的免疫 应答与银屑病的发病机制联系起来，并且诱导这种应答的细胞因子，例如IL-12和IL-23， 可能代表了适合的治疗目标。共有P40亚单位的IL-12和IL-23在银屑病斑块中的表达显 著增加，并且临床前研究已证明这些细胞因子在银屑病的发病机制中的作用。最近，对患有 银屑病的患者的抗IL-12和IL-23的单克隆抗体的治疗已被证明有效改善这种疾病的进展 和严重程度的征象，并且随后加强了 IL-12和IL-23在银屑病的病理生理学中的作用。局限性回肠炎是一种消化器官的慢性炎症性病理状态，并且可能影响消化器官 的任何区域-从口到肛门。它通常患及回肠的末段和大肠的界限分明的区域。它经常与 全身性自身免疫障碍，例如口腔溃疡和风湿性关节炎相关。局限性回肠炎在欧洲影响超过 500000人，在美国影响超过600000人。局限性回肠炎是一种与Thl细胞-介导的细胞因子的过度活性相关的病理状态。 IL-12在由Thl细胞介导的炎症应答的引发中是关键的细胞因子。局限性回肠炎的特征在 于通过肠组织中的抗原递呈细胞(cells presenting the antigen)增加IL-12的产生，以 及通过淋巴细胞和肠巨噬细胞增加Y-干扰素(IFN-γ)和TNFa的产生。这些细胞因子 诱导和支持炎症性过程及肠内壁的增厚，所述炎症性过程及肠内壁的增厚是病理学的特征性征象。临床前和临床证据已证明对IL-12的抑制有效控制了肠内炎症的模型中和/或在 患有局限性回肠炎的患者中的炎症应答。目前癌症和炎症之间的关系是确定的事实。许多形式的肿瘤起源于炎症的位置， 并且炎症介质经常在肿瘤中产生。已经鉴定IL-23是与癌症相关的细胞因子，特别是，与正常的邻近组织相比，在人 癌样本中IL-23是显著高表达的。此外，IL-23在正常的邻近组织中不存在显著表达暗示 IL-23在肿瘤中的过调节，这种过调节增强了其在肿瘤发生中的作用。欧洲专利EP-B-O 382 276描述了诸多被赋予止痛活性的1_苄基_3_羟基甲基 吲唑衍生物。依次地，欧洲专利EP-B-O 510 748在另一方面描述了这些衍生物用于制备 药物组合物的用途，所述药物组合物在治疗自身免疫疾病中具有活性。最后，欧洲专利 EP-B-I 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药用组合物在治疗从 MCP-I的产生而衍生的疾病中具有活性。2-甲基-2-{[1-(苯基甲基)-1Η-吲唑-3-基] 甲氧基}丙酸被认为能以剂量-依赖的方式抑制MCP-I和TNF-α的产生，所述MCP-I和 TNF-α由LPS和白色念珠菌在体外单核细胞中诱导，而相同的化合物在细胞因子IL-I和 IL-6、趋化因子IL-8、MIP-I α和RANTES的产生中未显示出作用(Sironi Μ.等，“Asmall synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-l，，,European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3，437-41，Septemberl999)。欧洲专利申请EP-A-I 185 528涉及三嗪衍生物在抑制IL_12的产生中的用途。 欧洲专利申请EP-A-I 188 438和EP-A-I 199 074涉及PDE4酶的抑制剂，例如咯利普兰、 Ariflo和二氮杂革-吲哚衍生物，在治疗和预防与IL-12过量产生相关的疾病中的用途。 欧洲专利申请EP-A-I 369 119涉及分子量在600000和3000000道尔顿之间的透明质烷在 控制和抑制IL-12的表达中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 458687涉及嘧啶衍生物在治疗 涉及IL-12的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 819 341涉及含氮杂环化 合物，例如吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，在抑制IL-12(或其它细胞因子，例如刺激IL-12产生 的IL-23和IL-27)的产生中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 827 447涉及嘧啶衍生物在治 疗涉及IL-12、IL-23和IL-27的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 869 055、EP-A-1 869 056 禾口 EP-A-1 675 862 描述了能够 起CX3CR1受体拮抗剂作用的1，3-噻唑并-4，5-嘧啶衍生物。化合物[1-(2，4_ 二氯苄基)-1Η-吲唑-3-基]甲醇的制备描述于专利申请 US2007/0015771和US2007/0043057 (化合物58)。化合物58作为中间体被用于醛衍生物 的合成，且与任何药理活性无关。化合物(1-苄基-IH-吲唑-3-基)甲醇的制备描述于Henke B. R.等； “Optimization of 3-(IH-Indazo1-3-yImethy1)-1,5-benzodiazepines as Potent, Orally Active CCK-A Agonists. "Journal of Medicinal Chemistry(1997),40(17), 2706-2725 (化合物59)。化合物59作为中间体被用于苯并二氮杂革的合成，且与任何药理
活性无关。化合物[1- (4-氯苄基)-IH-吲唑-3-基]甲醇的制备描述于Corsi G， Palazzo G. ；"l-halobenzyl-lH-indazoles-3-carboxylic acids. A new class ofantispermatogenic agents，，· Journal of Medicinal Chemistry (1976) , 19 (6), 778-783 (化合物46)。化合物46作为中间体被用于羧酸衍生物的合成，且与任何药理活性无关。尽管迄今为止活性不断发展，但依然认为存在对有效治疗基于MCP-I、CX3CR1和 Ρ40表达的疾病的新药物组合物和化合物的需求。申请人:已意想不到地发现了具有药理学活性的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生 物。申请人:已意想不到地发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物能够 减少趋化因子MCP-I的产生。更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲基吲唑 衍生物能够减少趋化因子MCP-I的表达。甚至更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲 基吲唑衍生物能够减少亚单位Ρ40和受体CX3CR1的表达，所述亚单位ρ40涉及细胞因子 IL-12和IL-23的产生。因此，第一方面，本发明由式⑴的化合物组成，其中A 可以是 σ 键、-X1-或-X1-O-X2-，其中X1和X2可以相同或互不相同，可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被 一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基 团取代，当A是σ键时Y是H，或当A是-X1-或-X1-O-X2-时Y可以是H、-0Η、或-N(R11)
(R12)，
权利要求
式(I)的化合物其中A可以是σ键、 X1 或 X1 O X2 ，其中X1和X2可以相同或互不相同，可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，当A是σ键时Y是H，或当A是 X1 或 X1 O X2 时Y可以是H、 OH、或 N(R11)(R12)，其中R11可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、 CN、 CONR′R″、 SO2NR′R″、 SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环，条件是当A是σ键且Y、R1、R2、R6和R7是氢原子时，如果R8是氢原子，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于苄基基团、4 氯苄基基团或2 4 二氯苄基基团，如果R8是吲唑环的5 位的氟原子，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于5 氯 2 甲氧基苄基基团，并且如果R8是吲唑环的6 位的三氟甲基基团，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于2 4 二氯苄基基团。FPA00001211609300011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于X1和X2相互独立的是具有1至4个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或 2个碳原子的烷氧基基团取代。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于&选自基团CH2、基团CH2CH2、基团C(CH3)2和 基团C(CH3)2CH2,并且X2选自基团CH2、基团CH2CH2和基团CH2CH2CH2。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于残基A选自σ键、基团CH2CH2、基团 CH2CH2CH2、基团 C (CH3)2CH2、基团 CH2CH2OCH2、基团 CH2CH2OCH2CH2、基团 C(CH3)2CH2OCH2 和基团 C (CH3) 2 CH2OCH2CH2。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R11和R12可以相同或互不相同，所述R11和R12 是氢原子或具有1至3个碳原子的烷基基团，或共同形成5或6元杂环。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于礼和仏可以相同或互不相同，所述礼和& 是氢原子或具有1至3个碳原子的烷基基团。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于R3、R4和R8可以相同或互不相同，选自氢原 子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、Br，Cl或F原子、 OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团N(R' )(R〃)、-N(R' )C0R〃、-CN、-CONR' R〃、-SO2NR' R" ,-SO2R'，其中R'和R"可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有1至3个碳 原子的烷基基团。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于&选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基 基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同 形成具有5或6个碳原子的环。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于&和&可以相同或互不相同，选自氢原子、 具有1至3个碳原子的烷基基团或共同形成基团C = 0，或R6和R7中的一个与R5共同形成 具有5或6个碳原子的环。
10.药物组合物，包含根据上述权利要求任一项的式(I)的化合物，或其药学可接受的 盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的盐是与生理学可接 受的有机或无机的酸或者碱形成的加成盐。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的酸选自盐酸、氢 溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草 酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
13.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的碱选自氢氧化 铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二 胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基 哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基 乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇。
14.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于与生理学可接受的有机酸形成所述药 学可接受的酯，所述有机酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲 磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
15.根据权利要求10至14任一项的药物组合物，其特征在于所述组合物包含式(I)的
16.根据权利要求10至15任一项的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的赋形剂 选自助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿 润剂、吸收剂和增甜剂。
17.式(I)的化合物在制备用于治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的药物组 合物中的用途，
18.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于MCP-I和CX3CR1表达的疾病选自关 节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。
19.根据权利要求17用途，其特征在于所述基于MCP-I表达的疾病选自类风湿性关节 化合物的立体异构体或对映异构体，或其药学可接受的盐、酯或前药或其混合物。 炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、 多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆、特应性皮 炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛、急性冠状动脉疾病、腺瘤、癌和 转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症。
20.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于CX3CR1表达的疾病选自类风湿性关 节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥 样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症。
21.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于p40表达的疾病选自自身免疫疾病、 慢性退行性炎性疾病和癌症。
22.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于p40表达的疾病选自类风湿性关节 炎、银屑病、肾小球肾炎、糖尿病、红斑狼疮、糖尿病、局限性回肠炎和肿瘤。
23.用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法，其特征在于对有此 需要的人给予有效量的式(I)的化合物
全文摘要
本发明涉及在权利要求中所描述的式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中具有活性的药物组合物的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中的用途。
文档编号A61P3/10GK101965337SQ200980106843
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月7日
发明者A·古列尔莫蒂, G·富洛蒂, G·曼加诺, N·卡佐拉 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司
技术领域：
本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，和 它们在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中的用途。特别是，本发明涉及根据下文式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及 包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基 甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中具有活性的药物 组合物中的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中 的用途。
背景技术：
众所周知，MCP-I (单核细胞趋化蛋白-1)是属于趋化因子β亚科的蛋白质。MCP-I 对单核细胞有强大的趋化作用，并且对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也发挥作用 (Rollins B. J. , Chemokines, Blood 1997 ；90 :909_928 ；Μ. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998 ；392 :565_568)。其它属于β亚科的趋化因子是，例如，MCP_2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP_3、 MCP-4, MIP-I α 禾口 ΜΙΡ—1 β、RANTES。β亚科不同于α亚科的是，在结构中，β亚科的前两个半胱氨酸是邻近的，而α 亚科的前两个半胱氨酸被一个插入的氨基酸分离。MCP-I由多种类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)产生。在所有已知的趋化因子中，MCP-I显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高的特异性， 对所述细胞它不仅仅构成了趋化因子也构成了活性刺激物，因此诱导了产生很多炎症因子 (超氧化物、花生四烯酸和衍生物、细胞因子/趋化因子)和放大吞噬细胞活性的过程。一般而言，趋化因子的分泌，特别是MCP-I的分泌，通常由多种促炎因子诱导，例 如白细胞介素-1(11^-1)、白细胞介素-2(11^-2)3顺(1 (肿瘤坏死因子α)，干扰素-Y和细 菌脂多糖(LPS)。通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来预防炎症应答代表了药物介入的主要 革巴标之——(Gerard C.禾口 Rollins B. J. ,Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ； 2 108-115)。诸多证据暗示，MCP-1在炎症性过程中发挥重要作用，并且其已经被表明是多种病 理状态(pathology)中的新的且有效的靶标。已经从患有关节和肾脏炎性疾病(类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移 植后的排斥)的患者病例中得到了 MCP-I的病理生理学的显著影响的证据。但是，最近已表明MCP-I属于涉及下述疾病的因素CNS的炎症性病理状态(多 发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆)以及存在和不存在显而易见的炎性成分的其它病理状态和病况，包括特应性皮炎、结肠炎、间质性肺病理状态(interstitial lung pathology)、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官 和/或组织置换术(r印lacement)、假体植入(prosthesis implant))后的并发症、癌症 (腺瘤、癌和转移瘤(metastases))和甚至代谢疾病，例如胰岛素抵抗和肥胖症。此外，尽管存在趋化因子系统涉及控制和战胜病毒感染的事实，但最近的研究 已证明，在宿主_病原体相互作用的情况下某些趋化因子，特别是MCP-1，其应答可能具 有有害的作用。特别是，已表明MCP-I属于在由α病毒介导的病理状态中对器官和组 织损伤产生影响的趋化因子，所述病理状态的特征在于关节和肌肉中的单核细胞/巨 唾细胞浸润(Mahalingam S.等，Chemokines and viruses :friend or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ；11 :383_391 ；Rulli N.等，Ross River Virus :molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005 ;107 :329_342)0单核细胞是巨噬细胞和树突细胞的主要前体，并且作为炎症性过程的介质发挥重 要作用。CX3CR1及其配体CX3CL1(CX3C族趋化因子)，代表了在调节单核细胞的迁移和粘 着性中的关键因子。CX3CR1在单核细胞中表达，而CX3CL1是内皮细胞中的跨膜趋化因子。 在人类和动物模型中的遗传学研究已经证明了 CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理 学中的重要作用。事实上有诸多证据暗示CX3CR1及其配体在炎性疾病的发病机制和进展 中的重要影响，所述炎性疾病包括关节、肾脏、胃肠道和血管炎性疾病(例如类风湿性关节 炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎(Crohn’ s disease)、溃疡性结肠炎、再狭窄和动 脉粥样硬化)。CX3CR1在T细胞中的表达是过调节的(over-regulated)，其被认为在患有 类风湿性关节炎的患者的滑膜中蓄积。此外，CX3CL1在这些患者滑膜中的内皮细胞和 成纤维细胞中的表达是过调节的。因此，CX3CR1/CX3CL1系统在控制细胞的类型和滑 膜的浸润方式中发挥重要作用，并且其对类风湿性关节炎的发病机制产生影响(Nanki T.等，“Migration of CX3CRl-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis，，， Arthritis&Rheum￡itism(2002)，vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883)。在患有肾损伤的患者中，大部分浸润肾脏的炎性白细胞表达CX3CR1，特别是在涉 及最常见的炎性肾病理状态和肾移植排斥中的两种主要细胞类型，T细胞和单核细胞上表 达 CX3CR1(Segerer S.等，Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases, Kidney International(2002)62, pp.488-495)。在炎性肠病(IBD)中也已经暗示有CX3CR1/CX3CL1系统的参与。实际上，在患者 患有IBD(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)的情况下，已证明在循环水平和黏膜内由 肠毛细血管系统产生的CX3CL1显著增加并且CX3CR1-阳性细胞显著增加(Sans Μ.等， "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases，，，Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1，pp. 139-153)。更为有趣的是，已证明CX3CR1/CX3CL1系统在血管损伤，特别是在病理状态，例 如动脉粥样硬化和再狭窄时发挥关键作用。已表明CX3CR1是单核细胞在血管壁中浸润 和蓄积过程的关键因子，并且人群中CX3CR1的多态性与减少动脉粥样硬化、冠状动脉障碍(coronary disorder)禾口再狭窄的患病率才目关(Liu P.等，“Cross—talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax”Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008 ；McDermottD.H.等，“Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”，J. Clin. Invest. 2003 ；Niessner Α.等， Thrombosis and Haemostasis 2005)0IL-12和IL-23是促炎异源二聚体细胞因子小家族的成员。这两种细胞因子均具 有共同的亚单位P40，该亚单位与p35亚单位共价键合以产生IL-12的成熟形式或与pl9亚 单位共价键合以产生IL-23的成熟形式。IL-12的受体由亚单位IL-12R β 1和IL-12R β 2 组成，而IL-23的受体由亚单位IL-12R β 1和IL-23R组成。IL-12和IL-23主要在活化的树突细胞和吞噬细胞中表达。这两种细胞因子的受 体在T细胞、NK细胞和NK T细胞中表达，但是低水平的IL-23受体复合物也存在于单核细 胞、巨噬细胞和树突细胞中。尽管存在这些相似性，已有大量证据暗示IL-12和IL-23控制不同的免疫回路。实 际上，IL-12控制能够产生Y-干扰素(IFN-γ)的Thl细胞的生长，并且增强细胞毒性、抗 微生物和抗肿瘤应答，而IL-23调节导致能产生IL-17的⑶4+细胞增殖的回路。对IL-23 依赖性过程的诱导导致多种类型的炎性细胞，例如ΤΗ-17的活动化，并且已证明这种诱导对 于由免疫应答介导的多种炎症性病理状态的发病机制是决定性的。与ρ40表达相关的病理状态的典型实例是关节器官的慢性炎性疾病(例如类风湿 性关节炎)、皮肤器官的慢性炎性疾病(例如银屑病)和胃肠道器官的慢性炎性疾病(例如 局限性回肠炎)。但是，IL-23在促进肿瘤发生率和肿瘤生长中也发挥作用。实际上，IL-23 调节肿瘤微环境、刺激血管发生和炎症介质的产生中的一系列回路.银屑病是影响世界上3%人口的慢性炎性皮肤疾病(Koo J. Dermatol. Clin. 1996 ； 14 485-96 ；Schon M. P.等，N. Engl. J. Med. 2005 ；352 1899-912) 已经把 1_ 型异常的免疫 应答与银屑病的发病机制联系起来，并且诱导这种应答的细胞因子，例如IL-12和IL-23， 可能代表了适合的治疗目标。共有P40亚单位的IL-12和IL-23在银屑病斑块中的表达显 著增加，并且临床前研究已证明这些细胞因子在银屑病的发病机制中的作用。最近，对患有 银屑病的患者的抗IL-12和IL-23的单克隆抗体的治疗已被证明有效改善这种疾病的进展 和严重程度的征象，并且随后加强了 IL-12和IL-23在银屑病的病理生理学中的作用。局限性回肠炎是一种消化器官的慢性炎症性病理状态，并且可能影响消化器官 的任何区域-从口到肛门。它通常患及回肠的末段和大肠的界限分明的区域。它经常与 全身性自身免疫障碍，例如口腔溃疡和风湿性关节炎相关。局限性回肠炎在欧洲影响超过 500000人，在美国影响超过600000人。局限性回肠炎是一种与Thl细胞-介导的细胞因子的过度活性相关的病理状态。 IL-12在由Thl细胞介导的炎症应答的引发中是关键的细胞因子。局限性回肠炎的特征在 于通过肠组织中的抗原递呈细胞(cells presenting the antigen)增加IL-12的产生，以 及通过淋巴细胞和肠巨噬细胞增加Y-干扰素(IFN-γ)和TNFa的产生。这些细胞因子 诱导和支持炎症性过程及肠内壁的增厚，所述炎症性过程及肠内壁的增厚是病理学的特征性征象。临床前和临床证据已证明对IL-12的抑制有效控制了肠内炎症的模型中和/或在 患有局限性回肠炎的患者中的炎症应答。目前癌症和炎症之间的关系是确定的事实。许多形式的肿瘤起源于炎症的位置， 并且炎症介质经常在肿瘤中产生。已经鉴定IL-23是与癌症相关的细胞因子，特别是，与正常的邻近组织相比，在人 癌样本中IL-23是显著高表达的。此外，IL-23在正常的邻近组织中不存在显著表达暗示 IL-23在肿瘤中的过调节，这种过调节增强了其在肿瘤发生中的作用。欧洲专利EP-B-O 382 276描述了诸多被赋予止痛活性的1_苄基_3_羟基甲基 吲唑衍生物。依次地，欧洲专利EP-B-O 510 748在另一方面描述了这些衍生物用于制备 药物组合物的用途，所述药物组合物在治疗自身免疫疾病中具有活性。最后，欧洲专利 EP-B-I 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药用组合物在治疗从 MCP-I的产生而衍生的疾病中具有活性。2-甲基-2-{[1-(苯基甲基)-1Η-吲唑-3-基] 甲氧基}丙酸被认为能以剂量-依赖的方式抑制MCP-I和TNF-α的产生，所述MCP-I和 TNF-α由LPS和白色念珠菌在体外单核细胞中诱导，而相同的化合物在细胞因子IL-I和 IL-6、趋化因子IL-8、MIP-I α和RANTES的产生中未显示出作用(Sironi Μ.等，“Asmall synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-l，，,European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3，437-41，Septemberl999)。欧洲专利申请EP-A-I 185 528涉及三嗪衍生物在抑制IL_12的产生中的用途。 欧洲专利申请EP-A-I 188 438和EP-A-I 199 074涉及PDE4酶的抑制剂，例如咯利普兰、 Ariflo和二氮杂革-吲哚衍生物，在治疗和预防与IL-12过量产生相关的疾病中的用途。 欧洲专利申请EP-A-I 369 119涉及分子量在600000和3000000道尔顿之间的透明质烷在 控制和抑制IL-12的表达中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 458687涉及嘧啶衍生物在治疗 涉及IL-12的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 819 341涉及含氮杂环化 合物，例如吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，在抑制IL-12(或其它细胞因子，例如刺激IL-12产生 的IL-23和IL-27)的产生中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 827 447涉及嘧啶衍生物在治 疗涉及IL-12、IL-23和IL-27的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-I 869 055、EP-A-1 869 056 禾口 EP-A-1 675 862 描述了能够 起CX3CR1受体拮抗剂作用的1，3-噻唑并-4，5-嘧啶衍生物。化合物[1-(2，4_ 二氯苄基)-1Η-吲唑-3-基]甲醇的制备描述于专利申请 US2007/0015771和US2007/0043057 (化合物58)。化合物58作为中间体被用于醛衍生物 的合成，且与任何药理活性无关。化合物(1-苄基-IH-吲唑-3-基)甲醇的制备描述于Henke B. R.等； “Optimization of 3-(IH-Indazo1-3-yImethy1)-1,5-benzodiazepines as Potent, Orally Active CCK-A Agonists. "Journal of Medicinal Chemistry(1997),40(17), 2706-2725 (化合物59)。化合物59作为中间体被用于苯并二氮杂革的合成，且与任何药理
活性无关。化合物[1- (4-氯苄基)-IH-吲唑-3-基]甲醇的制备描述于Corsi G， Palazzo G. ；"l-halobenzyl-lH-indazoles-3-carboxylic acids. A new class ofantispermatogenic agents，，· Journal of Medicinal Chemistry (1976) , 19 (6), 778-783 (化合物46)。化合物46作为中间体被用于羧酸衍生物的合成，且与任何药理活性无关。尽管迄今为止活性不断发展，但依然认为存在对有效治疗基于MCP-I、CX3CR1和 Ρ40表达的疾病的新药物组合物和化合物的需求。申请人:已意想不到地发现了具有药理学活性的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生 物。申请人:已意想不到地发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物能够 减少趋化因子MCP-I的产生。更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲基吲唑 衍生物能够减少趋化因子MCP-I的表达。甚至更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲 基吲唑衍生物能够减少亚单位Ρ40和受体CX3CR1的表达，所述亚单位ρ40涉及细胞因子 IL-12和IL-23的产生。因此，第一方面，本发明由式⑴的化合物组成，其中A 可以是 σ 键、-X1-或-X1-O-X2-，其中X1和X2可以相同或互不相同，可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被 一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基 团取代，当A是σ键时Y是H，或当A是-X1-或-X1-O-X2-时Y可以是H、-0Η、或-N(R11)
(R12)，
权利要求
式(I)的化合物其中A可以是σ键、 X1 或 X1 O X2 ，其中X1和X2可以相同或互不相同，可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，当A是σ键时Y是H，或当A是 X1 或 X1 O X2 时Y可以是H、 OH、或 N(R11)(R12)，其中R11可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、 CN、 CONR′R″、 SO2NR′R″、 SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环，条件是当A是σ键且Y、R1、R2、R6和R7是氢原子时，如果R8是氢原子，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于苄基基团、4 氯苄基基团或2 4 二氯苄基基团，如果R8是吲唑环的5 位的氟原子，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于5 氯 2 甲氧基苄基基团，并且如果R8是吲唑环的6 位的三氟甲基基团，那么连接于吲唑环的1 位的氮原子的基团不同于2 4 二氯苄基基团。FPA00001211609300011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于X1和X2相互独立的是具有1至4个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或 2个碳原子的烷氧基基团取代。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于&选自基团CH2、基团CH2CH2、基团C(CH3)2和 基团C(CH3)2CH2,并且X2选自基团CH2、基团CH2CH2和基团CH2CH2CH2。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于残基A选自σ键、基团CH2CH2、基团 CH2CH2CH2、基团 C (CH3)2CH2、基团 CH2CH2OCH2、基团 CH2CH2OCH2CH2、基团 C(CH3)2CH2OCH2 和基团 C (CH3) 2 CH2OCH2CH2。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R11和R12可以相同或互不相同，所述R11和R12 是氢原子或具有1至3个碳原子的烷基基团，或共同形成5或6元杂环。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于礼和仏可以相同或互不相同，所述礼和& 是氢原子或具有1至3个碳原子的烷基基团。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于R3、R4和R8可以相同或互不相同，选自氢原 子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、Br，Cl或F原子、 OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团N(R' )(R〃)、-N(R' )C0R〃、-CN、-CONR' R〃、-SO2NR' R" ,-SO2R'，其中R'和R"可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有1至3个碳 原子的烷基基团。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于&选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基 基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同 形成具有5或6个碳原子的环。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于&和&可以相同或互不相同，选自氢原子、 具有1至3个碳原子的烷基基团或共同形成基团C = 0，或R6和R7中的一个与R5共同形成 具有5或6个碳原子的环。
10.药物组合物，包含根据上述权利要求任一项的式(I)的化合物，或其药学可接受的 盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的盐是与生理学可接 受的有机或无机的酸或者碱形成的加成盐。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的酸选自盐酸、氢 溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草 酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
13.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的碱选自氢氧化 铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二 胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基 哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基 乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇。
14.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于与生理学可接受的有机酸形成所述药 学可接受的酯，所述有机酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲 磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
15.根据权利要求10至14任一项的药物组合物，其特征在于所述组合物包含式(I)的
16.根据权利要求10至15任一项的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的赋形剂 选自助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿 润剂、吸收剂和增甜剂。
17.式(I)的化合物在制备用于治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的药物组 合物中的用途，
18.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于MCP-I和CX3CR1表达的疾病选自关 节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。
19.根据权利要求17用途，其特征在于所述基于MCP-I表达的疾病选自类风湿性关节 化合物的立体异构体或对映异构体，或其药学可接受的盐、酯或前药或其混合物。 炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、 多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆、特应性皮 炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛、急性冠状动脉疾病、腺瘤、癌和 转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症。
20.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于CX3CR1表达的疾病选自类风湿性关 节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥 样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症。
21.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于p40表达的疾病选自自身免疫疾病、 慢性退行性炎性疾病和癌症。
22.根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于p40表达的疾病选自类风湿性关节 炎、银屑病、肾小球肾炎、糖尿病、红斑狼疮、糖尿病、局限性回肠炎和肿瘤。
23.用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法，其特征在于对有此 需要的人给予有效量的式(I)的化合物
全文摘要
本发明涉及在权利要求中所描述的式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中具有活性的药物组合物的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中的用途。
文档编号A61P3/10GK101965337SQ200980106843
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月7日
发明者A·古列尔莫蒂, G·富洛蒂, G·曼加诺, N·卡佐拉 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司
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