新的o-去甲基-文拉法辛盐的制作方法
专利名称：新的o-去甲基-文拉法辛盐的制作方法
新的ο-去甲基-文拉法辛盐本发明涉及去甲文拉法辛(desvenlafaxine)的新的可药用盐、它们的制备方法、 包含它们的药物组合物以及它们的用途。化合物1-(2-二甲基氨基-1-(4-羟基苯基)乙基)环己醇(式1)，通用名0-去 甲基-文拉法辛或去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物并且显示出抑制去甲肾上腺 素和5-羟色胺的摄取。其富马酸盐形式的制备首先公开于J. Med. Chem. 1990，33，第2899 页。固体药物成分的物理性质对于药物组合物的制备及其生物利用度是至关重要的。 基于作用机理，盐通常能改善母体化合物的生物学特性，而无需修饰最初的药理学活性。与 EP 0 112 669 Al的公开内容相反，在该公开内容中2-苯基-2-环烯基-乙基胺衍生物的 可药用酸加成盐通常可以通过与等量的任何酸(其形成无毒盐)反应而形式，在去甲文拉 法辛的情况中，由于不合适的吸湿性、稳定性、溶解度和物理状态或简单地它们不能制备出 合理的产量或根本不能获得，因此大多数常规盐是不适合的。由于去甲文拉法辛富马酸盐已经显示出不合适的物理化学和渗透性特性，因此需 要发现更好形式的去甲文拉法辛。一种游离碱在WO 00/32555中被列举并且通过制备稳定 的结晶形式(W0 07/120925)得以改善。也制备了两种新盐，例如琥珀酸盐(W0 02/64543) 和甲酸盐(W0 03/103603)并且显示出更好的位点特异性吸收。还公开了另外两种盐，去甲文拉法辛天冬氨酸盐(CN101074200A)和去甲文拉法 辛酒石酸盐(CN101081816)。口服施用去甲文拉法辛可能导致恶心、呕吐、腹泻和腹痛的发生，这些可以通过设 计特别的最终剂型、包括持续释放口服制剂来改善。去甲文拉法辛盐的不同的物理-化学 性质还可以优选用于制备持续释放制剂。因此，仍然需要获得新的具有改善的物理和/或化学性质的去甲文拉法辛盐。我们已经令人惊讶地发现，应用生理学普遍存在的离子(选自氨基酸、脂肪酸、糖 酸和维生素)形成完好的具有特别的物理-化学性质的去甲文拉法辛盐。一方面，本发明涉及新的去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子(离子是人类细
式1胞的组成部分并且在生物化学途径中起作用)的盐，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸 和维生素。一方面，本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的盐的水合物和溶剂 化物，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素。在本发明的一方面中，生理学普遍存在的离子选自氨基酸，优选选自二羧酸氨基 酸，最优选选自天冬氨酸和谷氨酸。应用L-对映异构体或D-对映异构体或外消旋体，但是 优选生理学L-天冬氨酸和L-谷氨酸。在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自脂肪酸，优选选自单-和二 羧酸Cltl-C24饱和的或不饱和的脂肪族酸，优选应用棕榈酸和硬脂酸。在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自糖酸，优选选自己糖醛酸、己 糖酸和己糖二酸，最优选应用葡糖醛酸。优选生理学D-对映异构体(式2)
权利要求
去甲文拉法辛与离子的盐或其水合物或溶剂化物，所述的离子选自糖酸和维生素。
2.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸选自己糖醛酸、己糖酸和己糖二酸。
3.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸是葡糖醛酸。
4.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的维生素是乳清酸。
5.权利要求1或权利要求3的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐或其 水合物或溶剂化物。
6.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是结晶形式。
7.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是无定形形式。
8.权利要求5或权利要求6的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是去甲文拉法辛D-葡 糖醛酸盐一水合物。
9.权利要求8的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有包括下列特征反射 角 2Θ 的粉末 X-射线衍射图谱4. 8 士 0.2°、13. 5 士 0. 2°、17. 0 士 0. 2°、21.2 士 0. 2°、 21. 8士0.2°、23. 9士0. 2° 和 25. 4士0. 2°。
10.权利要求1或权利要求4的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛乳清酸盐或其水合 物或溶剂化物。
11.权利要求10的去甲文拉法辛乳清酸盐，其是结晶形式。
12.权利要求11的去甲文拉法辛乳清酸盐，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末 X-射线衍射图谱5. 1 士0. 2°、13. 9士0. 2°、15. 4士0. 2°、17. 6士0. 2°、20. 0士0. 2° 和 26. 1 士0. 2°。
13.制备权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐的方法，该方法包括以下步骤a)提供包含去甲文拉法辛(碱)和离子(阴离子)的混合物，所述的离子(阴离子) 选自糖酸和维生素，b)分离获得的去甲文拉法辛盐。
14.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述的去甲文拉法辛盐是结晶的去甲文拉法辛 D-葡糖醛酸盐和/或结晶的去甲文拉法辛_乳清酸盐。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述的结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐超过 90%的结晶颗粒的直径小于300 μ m。
17.权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐在治疗或预防重症抑郁、绝经后综合 征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛中的用途。
全文摘要
本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的新的可药用盐，所述的生理学普遍存在的离子选自糖酸和维生素，本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的用途。
文档编号A61P25/00GK101959846SQ200980107236
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月29日
发明者A·科帕尔, F·博鲁特 申请人:力奇制药公司
新的ο-去甲基-文拉法辛盐本发明涉及去甲文拉法辛(desvenlafaxine)的新的可药用盐、它们的制备方法、 包含它们的药物组合物以及它们的用途。化合物1-(2-二甲基氨基-1-(4-羟基苯基)乙基)环己醇(式1)，通用名0-去 甲基-文拉法辛或去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物并且显示出抑制去甲肾上腺 素和5-羟色胺的摄取。其富马酸盐形式的制备首先公开于J. Med. Chem. 1990，33，第2899 页。固体药物成分的物理性质对于药物组合物的制备及其生物利用度是至关重要的。 基于作用机理，盐通常能改善母体化合物的生物学特性，而无需修饰最初的药理学活性。与 EP 0 112 669 Al的公开内容相反，在该公开内容中2-苯基-2-环烯基-乙基胺衍生物的 可药用酸加成盐通常可以通过与等量的任何酸(其形成无毒盐)反应而形式，在去甲文拉 法辛的情况中，由于不合适的吸湿性、稳定性、溶解度和物理状态或简单地它们不能制备出 合理的产量或根本不能获得，因此大多数常规盐是不适合的。由于去甲文拉法辛富马酸盐已经显示出不合适的物理化学和渗透性特性，因此需 要发现更好形式的去甲文拉法辛。一种游离碱在WO 00/32555中被列举并且通过制备稳定 的结晶形式(W0 07/120925)得以改善。也制备了两种新盐，例如琥珀酸盐(W0 02/64543) 和甲酸盐(W0 03/103603)并且显示出更好的位点特异性吸收。还公开了另外两种盐，去甲文拉法辛天冬氨酸盐(CN101074200A)和去甲文拉法 辛酒石酸盐(CN101081816)。口服施用去甲文拉法辛可能导致恶心、呕吐、腹泻和腹痛的发生，这些可以通过设 计特别的最终剂型、包括持续释放口服制剂来改善。去甲文拉法辛盐的不同的物理-化学 性质还可以优选用于制备持续释放制剂。因此，仍然需要获得新的具有改善的物理和/或化学性质的去甲文拉法辛盐。我们已经令人惊讶地发现，应用生理学普遍存在的离子(选自氨基酸、脂肪酸、糖 酸和维生素)形成完好的具有特别的物理-化学性质的去甲文拉法辛盐。一方面，本发明涉及新的去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子(离子是人类细
式1胞的组成部分并且在生物化学途径中起作用)的盐，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸 和维生素。一方面，本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的盐的水合物和溶剂 化物，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素。在本发明的一方面中，生理学普遍存在的离子选自氨基酸，优选选自二羧酸氨基 酸，最优选选自天冬氨酸和谷氨酸。应用L-对映异构体或D-对映异构体或外消旋体，但是 优选生理学L-天冬氨酸和L-谷氨酸。在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自脂肪酸，优选选自单-和二 羧酸Cltl-C24饱和的或不饱和的脂肪族酸，优选应用棕榈酸和硬脂酸。在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自糖酸，优选选自己糖醛酸、己 糖酸和己糖二酸，最优选应用葡糖醛酸。优选生理学D-对映异构体(式2)
权利要求
去甲文拉法辛与离子的盐或其水合物或溶剂化物，所述的离子选自糖酸和维生素。
2.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸选自己糖醛酸、己糖酸和己糖二酸。
3.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸是葡糖醛酸。
4.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的维生素是乳清酸。
5.权利要求1或权利要求3的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐或其 水合物或溶剂化物。
6.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是结晶形式。
7.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是无定形形式。
8.权利要求5或权利要求6的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是去甲文拉法辛D-葡 糖醛酸盐一水合物。
9.权利要求8的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有包括下列特征反射 角 2Θ 的粉末 X-射线衍射图谱4. 8 士 0.2°、13. 5 士 0. 2°、17. 0 士 0. 2°、21.2 士 0. 2°、 21. 8士0.2°、23. 9士0. 2° 和 25. 4士0. 2°。
10.权利要求1或权利要求4的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛乳清酸盐或其水合 物或溶剂化物。
11.权利要求10的去甲文拉法辛乳清酸盐，其是结晶形式。
12.权利要求11的去甲文拉法辛乳清酸盐，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末 X-射线衍射图谱5. 1 士0. 2°、13. 9士0. 2°、15. 4士0. 2°、17. 6士0. 2°、20. 0士0. 2° 和 26. 1 士0. 2°。
13.制备权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐的方法，该方法包括以下步骤a)提供包含去甲文拉法辛(碱)和离子(阴离子)的混合物，所述的离子(阴离子) 选自糖酸和维生素，b)分离获得的去甲文拉法辛盐。
14.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述的去甲文拉法辛盐是结晶的去甲文拉法辛 D-葡糖醛酸盐和/或结晶的去甲文拉法辛_乳清酸盐。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述的结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐超过 90%的结晶颗粒的直径小于300 μ m。
17.权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐在治疗或预防重症抑郁、绝经后综合 征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛中的用途。
全文摘要
本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的新的可药用盐，所述的生理学普遍存在的离子选自糖酸和维生素，本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的用途。
文档编号A61P25/00GK101959846SQ200980107236
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月29日
发明者A·科帕尔, F·博鲁特 申请人:力奇制药公司
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