11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的制作方法
专利名称：11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物。尤其是，本发明提供能够抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶 (Ι β-HSD)的化合物。爐 糖皮质激素的作用在肾上腺皮质中由胆固醇合成糖皮质激素。人体中主要的糖皮质激素为皮质醇。 该激素按昼夜节律、短暂方式合成和分泌，以响应脑垂体的促肾上腺皮质激素激素(ACTH)， 但紧张、锻炼和感染也可刺激该激素分泌。皮质醇主要与运皮质素蛋白(皮质醇结合蛋白) 或白蛋白结合在一起循环，仅一小部分(5-10% )在生物过程中处于游离状态[1]。皮质醇具有宽范围的生理作用，包括碳水化合物、蛋白质和脂质的代谢调节；正常 生长和发育调节；对认知功能的影响；抗应激和盐皮质激素活性。皮质醇的作用方向与胰 岛素相反，意味着肝糖原异生被刺激；外周葡萄糖摄取抑制和增加的血糖浓度。糖皮质激素 对免疫反应调节也至关重要。当在较高浓度下循环时，糖皮质激素为免疫抑制性，在药理学 上用作抗炎药物。如同其它留体激素，糖皮质激素为亲脂性，可自由透过细胞膜。皮质醇主要与细胞 内糖皮质激素受体(GR)结合，然后起转录因子的作用，诱导糖皮质激素效应基因表达，并 作为其结果合成蛋白质。11 β-HSD 酶的作用在1950年代，首次描述了皮质醇(F)通过11 β -HSD转化为其惰性代谢物可的松 (E)，但其后才提出该转化的生物重要性[2]。1983年，Krozowski等指出，盐皮质激素受体 (MR)与糖皮质激素和盐皮质激素的结合亲和力相等[3]。因为皮质醇的循环浓度比醛固酮 的高100倍，和在应激其间或甚至更高的活性时，不清楚MR如何保留盐皮质激素特异性和 不被糖皮质激素持久占据。Earlier Ulick等[4]描述了称为“表观盐皮质激素过多”(AME) 的高血压病症，并观察到当由肾上腺分泌的醛固酮水平实际低时，皮质醇的外周代谢被中 断。这些发现导致酶保护作用的提示。通过在盐皮质激素依赖性组织中将皮质醇转化为可 的松，11 β -HSD酶阻止糖皮质激素占据MR，允许其为盐皮质激素特异性。由于C-18位上存 在醛基，醛固酮自身不受酶的影响。11 β -HSD酶中的先天性缺陷导致皮质醇过度占据MR和在AME中看到高血压和高 钾血症状。11 β -HSD的定位显示，酶及其活性高度存在于MR依赖性组织、肾脏和腮腺。但是， 在其中MR为非盐皮质激素特异性和通常被糖皮质激素占据的组织中，11 β -HSD不存在于 这些组织例如心脏和海马[5]。该研究还显示，11 β-HSD抑制造成在这些盐皮质激素依赖 性组织中的MR的醛固酮特异性丧失。已显示，存在11 β-HSD的两种同工酶。它们均为短链醇脱氢酶(SCAD)超家族 的成员，该家族的成员在进化过程中大部分保留。2型Ι β-HSD起脱氢酶的作用，将皮 质醇的C-Il位上仲醇基转化为二级酮，因此产生活性较低的代谢物可的松。据认为，1型11 β -HSD主要在体内起还原酶的作用，即与2型的作用方向相反[6][参见下文]。1型和 2型11 β -HSD仅具有30%氨基酸同源性。
皮质醇 厂鄉可的松 p°H
权利要求
一种式R1 CO X Y Z R2化合物其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1 3个碳长度的饱和或不饱和碳链，Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，R1选自以下基团其中 表示连接点，R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和其中(i)当R1为 CO X Y Z 为CO CH2 SO、CO CH2 S或CO CH2 SO2时，R2不为和(ii)当R1为 CO X Y Z 为 CO CH2 O 时，R2不为FPA00001213141100011.tif,FPA00001213141100012.tif,FPA00001213141100013.tif,FPA00001213141100014.tif,FPA00001213141100015.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1为
3.权利要求1的化合物，其中R1
4.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团
5.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，
6.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-R2化合物， 其中X选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，且
7.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-Z-R2化合物，
8.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-R2化合物， 其中 Y 为 SO、S、SO2, CH = CH、CH2CH2 或 0。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自C"亚烷基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2。
11.权利要求1_5、7、9或10中任一项的化合物，其中Z选自CV3亚烷基。
12.权利要求1_5、7或9-11中任一项的化合物，其中Z为CH2。
13.权利要求1-5或9-12中任一项的化合物，其中X选自C"亚烷基，Z选自C^3亚烷基。
14.权利要求1-5或9-13中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为CH2。
15.权利要求1的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物， 其中X选自C^3亚烷基； Z为选自C"亚烷基的任选基团；且Y为 30、3或302。
16.权利要求15的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为任选的CH2基团。
17.权利要求1的式R1-CO-X-O-Z-R2化合物， 其中X选自C^3亚烷基； Z为选自C"亚烷基的任选基团。
18.权利要求17的化合物，其中X为CH2,Z为任选的CH2基团。
19.权利要求1的式R1-CO-Y-R2化合物， 其中Y为 CH = CH 或 CH2CH2。
20.权利要求1 的化合物，其中-CO-X-Y-Z-选自 C0CH2S、C0CH2S0、C0CH2S02、C0CH2SCH2、 COCH2SOCH2、COCH2SO2CH2、COC (CH3)2SO, COCH2O, COCH2OCH2、COCH = CH 和 COCH2CH2。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或 6元环，所述环仅含碳和至少一个氮。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元 环，所述环仅含碳和至少一个氮。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的6元 环，所述环仅含碳和至少一个氮。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2任选的取代基一起形成另一个环，所 述另一个环与5元或6元杂芳环稠合。
25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元 或6元环，所述环或仅含碳、至少两个氮和至少一个硫。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳 环，所述杂芳环选自
27.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳 环，所述杂芳环选自
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述&基团任选被取代基取代，所述取代基 独立选自烃基、卤素、羟基、羰基、胺和酰胺。
29.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 氧基、醚基、硫醚基、芳基、被一个或多个烷基或卤素取代的芳基、烷基、烷氧基、卤代烷基、 卤素、酰胺和羰基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的芳基。
30.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 CV5烷基、C3_6环烷基、含1-5个碳的醚基、含1-5个碳的硫醚基、CV5烷氧基、Cp5卤代烷基、 卤素、氧基、胺、苯基、呋喃基、噻吩基、被一个或多个卤素取代的-((V5烷基)-苯基、酰胺、 烷基酰胺、二烷基酰胺、酰基酰胺，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
31.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 甲基、甲氧基、氧基、氯、CH(CH3)2、-S-Me、_CH2-0-Me、CF3、We2、C00H、C = 0NH2、C = ONHMe, C = ONMe2、C = ONHCH2CH3、-NH2、苯基、呋喃基、噻吩基、-NH-C = OMe、-NH-C = 0-环丙烷、 环丙烷、CH2-4-氯苯基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
32.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
33.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
34.权利要求1的化合物，所述化合物选自
35.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-34中任一项的化合物，这些化合物 任选与药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合。
36.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于医学。
37.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与11β -HSD 有关的病症或疾病的治疗。
38.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与11β -HSD有关的病症或疾病 的治疗。
39.权利要求37或38的用途或化合物，其中所述病症或疾病选自代谢疾病例如糖尿病 和肥胖症；心血管疾病例如高血压；青光眼；炎性疾病例如关节炎或哮喘；免疫疾病；骨病 例如骨质疏松症；癌症；子宫内生长迟缓；表观盐皮质激素过多综合征(AME)；多囊性卵巢 综合征(PCOS)；多毛症；痤疮；少经或闭经；肾上腺皮质腺瘤和癌；库欣综合征；垂体瘤；侵 袭性癌；乳腺癌和子宫内膜癌。
40.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与不良 11 β -HSD水平有关的病症或疾病的治疗。
41.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与不良11β -HSD水平有关的病 症或疾病的治疗。
42.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节 11 β -HSD 活性。
43.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于调节11β -HSD活性。
44.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制 11 β -HSD 活性。
45.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于抑制11β -HSD活性。
46.一种化合物，所述化合物基本上同前文中任一实施例所述。
47.—种组合物，所述组合物基本上同前文中任一实施例所述。
48.一种方法，所述方法基本上同前文中任一实施例所述。
49.一种用途，所述用途基本上同前文中任一实施例所述。
全文摘要
本文中提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链；Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O；R1选自以下基团(A)，其中---表示连接点；R2为含任选取代的5元或6元环的杂芳基，该环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；且其中(i)当R1为基团(B)，且-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为基团(C)；和(ii)当R1为基团(D)，且-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为基团(E)。
文档编号A61K31/4164GK101970414SQ200980107329
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年2月26日
发明者B·V·L·波特, F·普拉多瓦-卡吉亚诺, N·维克, X·苏 申请人:斯特里克斯有限公司
技术领域：
本发明涉及化合物。尤其是，本发明提供能够抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶 (Ι β-HSD)的化合物。爐 糖皮质激素的作用在肾上腺皮质中由胆固醇合成糖皮质激素。人体中主要的糖皮质激素为皮质醇。 该激素按昼夜节律、短暂方式合成和分泌，以响应脑垂体的促肾上腺皮质激素激素(ACTH)， 但紧张、锻炼和感染也可刺激该激素分泌。皮质醇主要与运皮质素蛋白(皮质醇结合蛋白) 或白蛋白结合在一起循环，仅一小部分(5-10% )在生物过程中处于游离状态[1]。皮质醇具有宽范围的生理作用，包括碳水化合物、蛋白质和脂质的代谢调节；正常 生长和发育调节；对认知功能的影响；抗应激和盐皮质激素活性。皮质醇的作用方向与胰 岛素相反，意味着肝糖原异生被刺激；外周葡萄糖摄取抑制和增加的血糖浓度。糖皮质激素 对免疫反应调节也至关重要。当在较高浓度下循环时，糖皮质激素为免疫抑制性，在药理学 上用作抗炎药物。如同其它留体激素，糖皮质激素为亲脂性，可自由透过细胞膜。皮质醇主要与细胞 内糖皮质激素受体(GR)结合，然后起转录因子的作用，诱导糖皮质激素效应基因表达，并 作为其结果合成蛋白质。11 β-HSD 酶的作用在1950年代，首次描述了皮质醇(F)通过11 β -HSD转化为其惰性代谢物可的松 (E)，但其后才提出该转化的生物重要性[2]。1983年，Krozowski等指出，盐皮质激素受体 (MR)与糖皮质激素和盐皮质激素的结合亲和力相等[3]。因为皮质醇的循环浓度比醛固酮 的高100倍，和在应激其间或甚至更高的活性时，不清楚MR如何保留盐皮质激素特异性和 不被糖皮质激素持久占据。Earlier Ulick等[4]描述了称为“表观盐皮质激素过多”(AME) 的高血压病症，并观察到当由肾上腺分泌的醛固酮水平实际低时，皮质醇的外周代谢被中 断。这些发现导致酶保护作用的提示。通过在盐皮质激素依赖性组织中将皮质醇转化为可 的松，11 β -HSD酶阻止糖皮质激素占据MR，允许其为盐皮质激素特异性。由于C-18位上存 在醛基，醛固酮自身不受酶的影响。11 β -HSD酶中的先天性缺陷导致皮质醇过度占据MR和在AME中看到高血压和高 钾血症状。11 β -HSD的定位显示，酶及其活性高度存在于MR依赖性组织、肾脏和腮腺。但是， 在其中MR为非盐皮质激素特异性和通常被糖皮质激素占据的组织中，11 β -HSD不存在于 这些组织例如心脏和海马[5]。该研究还显示，11 β-HSD抑制造成在这些盐皮质激素依赖 性组织中的MR的醛固酮特异性丧失。已显示，存在11 β-HSD的两种同工酶。它们均为短链醇脱氢酶(SCAD)超家族 的成员，该家族的成员在进化过程中大部分保留。2型Ι β-HSD起脱氢酶的作用，将皮 质醇的C-Il位上仲醇基转化为二级酮，因此产生活性较低的代谢物可的松。据认为，1型11 β -HSD主要在体内起还原酶的作用，即与2型的作用方向相反[6][参见下文]。1型和 2型11 β -HSD仅具有30%氨基酸同源性。
皮质醇 厂鄉可的松 p°H
权利要求
一种式R1 CO X Y Z R2化合物其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1 3个碳长度的饱和或不饱和碳链，Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，R1选自以下基团其中 表示连接点，R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和其中(i)当R1为 CO X Y Z 为CO CH2 SO、CO CH2 S或CO CH2 SO2时，R2不为和(ii)当R1为 CO X Y Z 为 CO CH2 O 时，R2不为FPA00001213141100011.tif,FPA00001213141100012.tif,FPA00001213141100013.tif,FPA00001213141100014.tif,FPA00001213141100015.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1为
3.权利要求1的化合物，其中R1
4.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团
5.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，
6.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-R2化合物， 其中X选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，且
7.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-Z-R2化合物，
8.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-R2化合物， 其中 Y 为 SO、S、SO2, CH = CH、CH2CH2 或 0。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自C"亚烷基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2。
11.权利要求1_5、7、9或10中任一项的化合物，其中Z选自CV3亚烷基。
12.权利要求1_5、7或9-11中任一项的化合物，其中Z为CH2。
13.权利要求1-5或9-12中任一项的化合物，其中X选自C"亚烷基，Z选自C^3亚烷基。
14.权利要求1-5或9-13中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为CH2。
15.权利要求1的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物， 其中X选自C^3亚烷基； Z为选自C"亚烷基的任选基团；且Y为 30、3或302。
16.权利要求15的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为任选的CH2基团。
17.权利要求1的式R1-CO-X-O-Z-R2化合物， 其中X选自C^3亚烷基； Z为选自C"亚烷基的任选基团。
18.权利要求17的化合物，其中X为CH2,Z为任选的CH2基团。
19.权利要求1的式R1-CO-Y-R2化合物， 其中Y为 CH = CH 或 CH2CH2。
20.权利要求1 的化合物，其中-CO-X-Y-Z-选自 C0CH2S、C0CH2S0、C0CH2S02、C0CH2SCH2、 COCH2SOCH2、COCH2SO2CH2、COC (CH3)2SO, COCH2O, COCH2OCH2、COCH = CH 和 COCH2CH2。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或 6元环，所述环仅含碳和至少一个氮。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元 环，所述环仅含碳和至少一个氮。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的6元 环，所述环仅含碳和至少一个氮。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2任选的取代基一起形成另一个环，所 述另一个环与5元或6元杂芳环稠合。
25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元 或6元环，所述环或仅含碳、至少两个氮和至少一个硫。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳 环，所述杂芳环选自
27.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳 环，所述杂芳环选自
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述&基团任选被取代基取代，所述取代基 独立选自烃基、卤素、羟基、羰基、胺和酰胺。
29.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 氧基、醚基、硫醚基、芳基、被一个或多个烷基或卤素取代的芳基、烷基、烷氧基、卤代烷基、 卤素、酰胺和羰基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的芳基。
30.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 CV5烷基、C3_6环烷基、含1-5个碳的醚基、含1-5个碳的硫醚基、CV5烷氧基、Cp5卤代烷基、 卤素、氧基、胺、苯基、呋喃基、噻吩基、被一个或多个卤素取代的-((V5烷基)-苯基、酰胺、 烷基酰胺、二烷基酰胺、酰基酰胺，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
31.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自 甲基、甲氧基、氧基、氯、CH(CH3)2、-S-Me、_CH2-0-Me、CF3、We2、C00H、C = 0NH2、C = ONHMe, C = ONMe2、C = ONHCH2CH3、-NH2、苯基、呋喃基、噻吩基、-NH-C = OMe、-NH-C = 0-环丙烷、 环丙烷、CH2-4-氯苯基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
32.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
33.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
34.权利要求1的化合物，所述化合物选自
35.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-34中任一项的化合物，这些化合物 任选与药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合。
36.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于医学。
37.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与11β -HSD 有关的病症或疾病的治疗。
38.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与11β -HSD有关的病症或疾病 的治疗。
39.权利要求37或38的用途或化合物，其中所述病症或疾病选自代谢疾病例如糖尿病 和肥胖症；心血管疾病例如高血压；青光眼；炎性疾病例如关节炎或哮喘；免疫疾病；骨病 例如骨质疏松症；癌症；子宫内生长迟缓；表观盐皮质激素过多综合征(AME)；多囊性卵巢 综合征(PCOS)；多毛症；痤疮；少经或闭经；肾上腺皮质腺瘤和癌；库欣综合征；垂体瘤；侵 袭性癌；乳腺癌和子宫内膜癌。
40.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与不良 11 β -HSD水平有关的病症或疾病的治疗。
41.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与不良11β -HSD水平有关的病 症或疾病的治疗。
42.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节 11 β -HSD 活性。
43.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于调节11β -HSD活性。
44.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制 11 β -HSD 活性。
45.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于抑制11β -HSD活性。
46.一种化合物，所述化合物基本上同前文中任一实施例所述。
47.—种组合物，所述组合物基本上同前文中任一实施例所述。
48.一种方法，所述方法基本上同前文中任一实施例所述。
49.一种用途，所述用途基本上同前文中任一实施例所述。
全文摘要
本文中提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链；Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O；R1选自以下基团(A)，其中---表示连接点；R2为含任选取代的5元或6元环的杂芳基，该环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；且其中(i)当R1为基团(B)，且-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为基团(C)；和(ii)当R1为基团(D)，且-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为基团(E)。
文档编号A61K31/4164GK101970414SQ200980107329
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年2月26日
发明者B·V·L·波特, F·普拉多瓦-卡吉亚诺, N·维克, X·苏 申请人:斯特里克斯有限公司
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