眼相关疾病的治疗的制作方法
专利名称：眼相关疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及对患有或者易患眼相关疾病，诸如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视 网膜病以及糖尿病性黄斑水肿的人类和非人类患者的治疗方法。
背景技术：
蛋白激酶参与信号传导事件，其控制响应于细胞外介质(mediator)和环境变 化的细胞的激活、生长和分化。一般来说，这些激酶分为几组优先磷酸化丝氨酸和/ 或者苏氨酸残基的激酶和优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[S. K. Hanks and Τ. Hunter, FASEB. J. ,1995,9, pages 576-596]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型 [A. C. Newton, J. Biol. Chem.，1995，270，pages28495_28498]和细胞周期蛋白-依赖性激酶 组诸如 cdc2[J. Pines，Trends inBiochemical Sciences，1995，18，pages 195—197]。酪 氨酸激酶包括跨膜生长因子受体诸如表皮生长因子受体[S. Iwashita and Μ. Kobayashi, CellularSignalling，1992，4，pages 123-132]，以及胞浆非受体激酶诸如 p56tck、p59fYn、 ZAP-70 和 csk 激酶[C. Chan et. al.，Ann. Rev. Immunol.，1994，12，pages 555-592]。蛋白激酶活性过高涉及许多由细胞异常功能导致的疾病。这种情况的出现可以是 直接或者间接的，例如，由于与酶的突变、过度表达或者不适当酶激活相关的激酶的适当控 制机制的失效；或者由于也参与激酶上游或者下游的信号转导的细胞因子或者生长因子的 产生过多或者不足。在所有这些情况下，认为选择性抑制激酶的活性可产生有益的效果。Syk是一种72-kDa细胞质蛋白酪氨酸激酶，其在各种造血细胞中表达，且是在几 种级联反应中的将抗原受体与细胞应答偶联的基本要素。因此，Syk在肥大细胞内高亲和 力IgE受体Fc ε Rl的信号传导过程中，以及在T淋巴细胞和B淋巴细胞内受体抗原的信号 传导过程中起到关键作用。存在于肥大细胞、T细胞和B细胞内的信号转导通路具有共同 的特点。受体的配体结合域缺乏内在的酪氨酸激酶活性。然而，它们与含有基于免疫受体 酪氨酸的活化基序(ITAMs)的转导亚基进行相互作用[M. Reth，Nature，1989，338，pages 383-384]。这些基序存在于Fc ε Rl的β和γ亚基内、T细胞受体(TCR)的ξ -亚基内以 及 B 细胞受体(BCR)的 IgGa 和 IgGP 亚基内[N. S. van Oers andA. Weiss, Seminars in Immunology, 1995，7，pages 227-236]。在抗原结合和多聚化后，ITAM残基被Src家族中的 蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于独特的一类酪氨酸激酶，其含有两个串联的Src蛋白同 源2 (SH2)结构域和一个C端催化结构域。这些SH2结构域与ITAMs以高亲和力结合，且此 SH2介导的Syk与激活受体的结合刺激Syk激酶活性并使Syk定位于质膜。通过原有脉管系统的生长导致的血管生成或者新生血管形成，对于胚胎发育和器 官发生是至关重要的。在类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变病例中以及肿瘤发展期间 观察到异常增加的新生血管生成现象(Folkman, Nat. Med.，1995，1，27-31.)。血管生成是 一种复杂的多阶段过程，其包括内皮细胞的激活、迁移、增殖和存活。过去20年在肿瘤血 管生成领域中广泛的研究已经确定了一些治疗靶标，包括激酶、蛋白酶和整联蛋白，从而导 致了许多新的抗血管生成剂包括KDR抑制剂的发现，其中某些目前正处于临床评估阶段(Jekunen, et al. Cancer Treatment Rev. 1997，23，263-286.)。血管生成抑制剂可用于对 恶性肿瘤出现或者再生的第一线、辅助、甚至预防性措施。严重视觉丧失和失明的重要病因是眼相关疾病，其中眼部血管系统受损或者调控 不足。包括新生血管形成症状的眼相关疾病有许多种，包括例如年龄相关性黄斑变性、糖尿 病性视网膜病以及糖尿病性黄斑水肿。可能的是严重的视觉丧失并非是直接由新生血管 形成导致的，而是由新生血管形成对视网膜的作用导致的。视网膜是眼部接收影像的纤弱 的膜。靠近视网膜中心的是黄斑，即视网膜组织的卵圆区，此处视觉最为敏锐。视网膜的中 央凹是视网膜最脆弱的部分，即位于黄斑中心的中央凹陷。诸如视网膜变性的视网膜损伤 与视觉丧失有直接联系。虽然视网膜剥离、视网膜撕裂以及视网膜变性的常见病因是各种 眼组织的异常，即各种眼组织失控的血管生成，但是情况并非总是这样。年龄相关性黄斑 变性、非增殖性糖尿病视网膜病以及发炎性眼损伤的萎缩并发症与血管生成并无关系，但 是如果不治疗，则可能导致严重的视觉丧失。与新生血管和萎缩因素相关的疾病，诸如年龄 相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性黄斑水肿由于发生各种并发症而特别难 治° 参见 Diabetic Retinopathy :A Review ；JuneChu and Yusuf Ali ；Drug Development Research 69:1-14(2008) ；NewDevelopments in Diabetic Retinopathy ；Expert Rev. Ophthalmol. 2(6)，947-956(2007) ； VX R Diabetic Retinopathy ；Robert Frank ；N. Engl. J. Med. 350 ；1 ；48-58 (2004)。现在已经发现的结果包括在一个实施方案中，一种预防或者治疗患者的眼相关 疾病的方法，该方法包括给予患者药用有效量的式I的化合物，或者其药用盐或者前体药 物。对具有眼部异常血管发生或者血管生成危险的患者给药可防止眼部，尤其是视网膜的 异常血管发生。具有眼部异常血管发生的危险或者被诊断为患有异常血管发生的患者，已 通过本发明化合物的治疗从易患疾病状态转变到疾病抵抗状态。如果不治疗，这类疾病的 特点在于新血管侵入眼部结构，诸如视网膜中。它是失明的一个常见病因，并涉及约20种 眼部疾病。在年龄相关性黄斑变性中，相关的视觉问题是由脉络膜毛细管透过布鲁赫膜 (Bruch's membrane)的缺陷内生并在视网膜色素上皮下方产生纤维血管组织增生引起的。 血管生成损伤还与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿有关。年龄相关性黄斑变性(AMD)是黄斑(中央视网膜)的一种退化性病症。在美国年 龄为50岁或者以上的人群中，这是最常见的视觉丧失的病因，而且其患病率随年龄增加。 AMD是由滋养视网膜的动脉的硬化引起的。这种硬化剥夺了敏感的视网膜组织在发挥功能 和发育中所需要的氧气和营养。其结果是中央视觉减退。黄斑变性的严重程度相差很大。在最坏的情况下，它会导致中央视觉的完全丧失， 从而无法阅读或者驾驶。对其他人来说，它可能只引起轻微的视觉失真。幸运的是，黄斑变 性不会引起完全失明，因为它不影响周边视觉。AMD分为湿型(新生血管型)或者干型(非新生血管型)。约10%黄斑变性的患 者患有湿型AMD。当新的血管生成以改善缺氧视网膜组织的血液供应时，这种类型就会发 生。然而，新生血管非常脆弱且容易破裂，从而引起流血和周围组织的破坏。虽然湿型AMD 代表相当少的AMD病例，但它与该疾病引起的90%的显著视觉丧失有关。目前对AMD的治疗集中在对导致湿型AMD相关视觉丧失的新生血管生成过程造成 影响。目前的金标准疗法是直接将生物制剂注入眼部。这些生物制剂列于表1。这类治疗
权利要求
一种治疗患者的眼相关疾病的方法，该方法包括给予患者药用有效量的式I的化合物，或者其药用盐或者前体药物。式IFPA00001213962300011.tif
2.权利要求1的方法，其中所述眼相关疾病为眼新生血管形成。
3.权利要求2的方法，其中所述眼相关疾病为眼视网膜新生血管形成。
4.权利要求1的方法，其中所述眼相关疾病选自以下疾病年龄相关性黄斑变性、糖尿 病性视网膜病，以及糖尿病性黄斑水肿。
5.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为年龄相关性黄斑变性。
6.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为糖尿病性视网膜病。
7.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为糖尿病性黄斑水肿。
8.权利要求1的方法，其中将式I的化合物给予同时用ranizumab治疗的患者。
9.一种用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水肿的药物组合物， 其包含式I的化合物或者其药用盐或者前体药物。式I
10.式I的化合物在制备用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水 肿的药物组合物中的用途。式I
11. 一种治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括给 予需要治疗的患者药用有效量的Syk激酶抑制剂。
全文摘要
本申请披露了一种使用式I的化合物治疗眼相关疾病的方法，诸如治疗黄斑变性，优选的是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿。
文档编号A61K31/4985GK101965188SQ200980107581
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月10日
发明者埃伦·马茨金, 托马斯·奥利吉诺, 拉马林加·达拉尼普拉加达, 蒂莫西·A·吉莱斯皮, 韩畅 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及对患有或者易患眼相关疾病，诸如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视 网膜病以及糖尿病性黄斑水肿的人类和非人类患者的治疗方法。
背景技术：
蛋白激酶参与信号传导事件，其控制响应于细胞外介质(mediator)和环境变 化的细胞的激活、生长和分化。一般来说，这些激酶分为几组优先磷酸化丝氨酸和/ 或者苏氨酸残基的激酶和优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[S. K. Hanks and Τ. Hunter, FASEB. J. ,1995,9, pages 576-596]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型 [A. C. Newton, J. Biol. Chem.，1995，270，pages28495_28498]和细胞周期蛋白-依赖性激酶 组诸如 cdc2[J. Pines，Trends inBiochemical Sciences，1995，18，pages 195—197]。酪 氨酸激酶包括跨膜生长因子受体诸如表皮生长因子受体[S. Iwashita and Μ. Kobayashi, CellularSignalling，1992，4，pages 123-132]，以及胞浆非受体激酶诸如 p56tck、p59fYn、 ZAP-70 和 csk 激酶[C. Chan et. al.，Ann. Rev. Immunol.，1994，12，pages 555-592]。蛋白激酶活性过高涉及许多由细胞异常功能导致的疾病。这种情况的出现可以是 直接或者间接的，例如，由于与酶的突变、过度表达或者不适当酶激活相关的激酶的适当控 制机制的失效；或者由于也参与激酶上游或者下游的信号转导的细胞因子或者生长因子的 产生过多或者不足。在所有这些情况下，认为选择性抑制激酶的活性可产生有益的效果。Syk是一种72-kDa细胞质蛋白酪氨酸激酶，其在各种造血细胞中表达，且是在几 种级联反应中的将抗原受体与细胞应答偶联的基本要素。因此，Syk在肥大细胞内高亲和 力IgE受体Fc ε Rl的信号传导过程中，以及在T淋巴细胞和B淋巴细胞内受体抗原的信号 传导过程中起到关键作用。存在于肥大细胞、T细胞和B细胞内的信号转导通路具有共同 的特点。受体的配体结合域缺乏内在的酪氨酸激酶活性。然而，它们与含有基于免疫受体 酪氨酸的活化基序(ITAMs)的转导亚基进行相互作用[M. Reth，Nature，1989，338，pages 383-384]。这些基序存在于Fc ε Rl的β和γ亚基内、T细胞受体(TCR)的ξ -亚基内以 及 B 细胞受体(BCR)的 IgGa 和 IgGP 亚基内[N. S. van Oers andA. Weiss, Seminars in Immunology, 1995，7，pages 227-236]。在抗原结合和多聚化后，ITAM残基被Src家族中的 蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于独特的一类酪氨酸激酶，其含有两个串联的Src蛋白同 源2 (SH2)结构域和一个C端催化结构域。这些SH2结构域与ITAMs以高亲和力结合，且此 SH2介导的Syk与激活受体的结合刺激Syk激酶活性并使Syk定位于质膜。通过原有脉管系统的生长导致的血管生成或者新生血管形成，对于胚胎发育和器 官发生是至关重要的。在类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变病例中以及肿瘤发展期间 观察到异常增加的新生血管生成现象(Folkman, Nat. Med.，1995，1，27-31.)。血管生成是 一种复杂的多阶段过程，其包括内皮细胞的激活、迁移、增殖和存活。过去20年在肿瘤血 管生成领域中广泛的研究已经确定了一些治疗靶标，包括激酶、蛋白酶和整联蛋白，从而导 致了许多新的抗血管生成剂包括KDR抑制剂的发现，其中某些目前正处于临床评估阶段(Jekunen, et al. Cancer Treatment Rev. 1997，23，263-286.)。血管生成抑制剂可用于对 恶性肿瘤出现或者再生的第一线、辅助、甚至预防性措施。严重视觉丧失和失明的重要病因是眼相关疾病，其中眼部血管系统受损或者调控 不足。包括新生血管形成症状的眼相关疾病有许多种，包括例如年龄相关性黄斑变性、糖尿 病性视网膜病以及糖尿病性黄斑水肿。可能的是严重的视觉丧失并非是直接由新生血管 形成导致的，而是由新生血管形成对视网膜的作用导致的。视网膜是眼部接收影像的纤弱 的膜。靠近视网膜中心的是黄斑，即视网膜组织的卵圆区，此处视觉最为敏锐。视网膜的中 央凹是视网膜最脆弱的部分，即位于黄斑中心的中央凹陷。诸如视网膜变性的视网膜损伤 与视觉丧失有直接联系。虽然视网膜剥离、视网膜撕裂以及视网膜变性的常见病因是各种 眼组织的异常，即各种眼组织失控的血管生成，但是情况并非总是这样。年龄相关性黄斑 变性、非增殖性糖尿病视网膜病以及发炎性眼损伤的萎缩并发症与血管生成并无关系，但 是如果不治疗，则可能导致严重的视觉丧失。与新生血管和萎缩因素相关的疾病，诸如年龄 相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性黄斑水肿由于发生各种并发症而特别难 治° 参见 Diabetic Retinopathy :A Review ；JuneChu and Yusuf Ali ；Drug Development Research 69:1-14(2008) ；NewDevelopments in Diabetic Retinopathy ；Expert Rev. Ophthalmol. 2(6)，947-956(2007) ； VX R Diabetic Retinopathy ；Robert Frank ；N. Engl. J. Med. 350 ；1 ；48-58 (2004)。现在已经发现的结果包括在一个实施方案中，一种预防或者治疗患者的眼相关 疾病的方法，该方法包括给予患者药用有效量的式I的化合物，或者其药用盐或者前体药 物。对具有眼部异常血管发生或者血管生成危险的患者给药可防止眼部，尤其是视网膜的 异常血管发生。具有眼部异常血管发生的危险或者被诊断为患有异常血管发生的患者，已 通过本发明化合物的治疗从易患疾病状态转变到疾病抵抗状态。如果不治疗，这类疾病的 特点在于新血管侵入眼部结构，诸如视网膜中。它是失明的一个常见病因，并涉及约20种 眼部疾病。在年龄相关性黄斑变性中，相关的视觉问题是由脉络膜毛细管透过布鲁赫膜 (Bruch's membrane)的缺陷内生并在视网膜色素上皮下方产生纤维血管组织增生引起的。 血管生成损伤还与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿有关。年龄相关性黄斑变性(AMD)是黄斑(中央视网膜)的一种退化性病症。在美国年 龄为50岁或者以上的人群中，这是最常见的视觉丧失的病因，而且其患病率随年龄增加。 AMD是由滋养视网膜的动脉的硬化引起的。这种硬化剥夺了敏感的视网膜组织在发挥功能 和发育中所需要的氧气和营养。其结果是中央视觉减退。黄斑变性的严重程度相差很大。在最坏的情况下，它会导致中央视觉的完全丧失， 从而无法阅读或者驾驶。对其他人来说，它可能只引起轻微的视觉失真。幸运的是，黄斑变 性不会引起完全失明，因为它不影响周边视觉。AMD分为湿型(新生血管型)或者干型(非新生血管型)。约10%黄斑变性的患 者患有湿型AMD。当新的血管生成以改善缺氧视网膜组织的血液供应时，这种类型就会发 生。然而，新生血管非常脆弱且容易破裂，从而引起流血和周围组织的破坏。虽然湿型AMD 代表相当少的AMD病例，但它与该疾病引起的90%的显著视觉丧失有关。目前对AMD的治疗集中在对导致湿型AMD相关视觉丧失的新生血管生成过程造成 影响。目前的金标准疗法是直接将生物制剂注入眼部。这些生物制剂列于表1。这类治疗
权利要求
一种治疗患者的眼相关疾病的方法，该方法包括给予患者药用有效量的式I的化合物，或者其药用盐或者前体药物。式IFPA00001213962300011.tif
2.权利要求1的方法，其中所述眼相关疾病为眼新生血管形成。
3.权利要求2的方法，其中所述眼相关疾病为眼视网膜新生血管形成。
4.权利要求1的方法，其中所述眼相关疾病选自以下疾病年龄相关性黄斑变性、糖尿 病性视网膜病，以及糖尿病性黄斑水肿。
5.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为年龄相关性黄斑变性。
6.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为糖尿病性视网膜病。
7.权利要求4的方法，其中所述眼部疾病为糖尿病性黄斑水肿。
8.权利要求1的方法，其中将式I的化合物给予同时用ranizumab治疗的患者。
9.一种用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水肿的药物组合物， 其包含式I的化合物或者其药用盐或者前体药物。式I
10.式I的化合物在制备用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水 肿的药物组合物中的用途。式I
11. 一种治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病或者糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括给 予需要治疗的患者药用有效量的Syk激酶抑制剂。
全文摘要
本申请披露了一种使用式I的化合物治疗眼相关疾病的方法，诸如治疗黄斑变性，优选的是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿。
文档编号A61K31/4985GK101965188SQ200980107581
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月10日
发明者埃伦·马茨金, 托马斯·奥利吉诺, 拉马林加·达拉尼普拉加达, 蒂莫西·A·吉莱斯皮, 韩畅 申请人:赛诺菲-安万特
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