用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液的制作方法
专利名称：用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗眼睛疾病或病症的注射用制剂。更具体地讲，本发明涉及具 有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混悬制剂。该混悬制剂包含留族化合物曲安西龙或其 它难溶的药物化合物。
背景技术：
含有曲安奈德的注射用组合物已经被使用了很多年。商业产品包括 Kenalog -10注射液(曲安奈德注射用混悬液，USP)和Kenalog -40注射液(曲安奈 德注射用混悬液，USP)，它们是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。 所述产品分别含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根据其药品说明书，Kenalog-40注射液 被批准用于某些肌内和关节内使用。当根据医师的判断，口服治疗是不可行的或者暂时是 不希望的时，在某些情况中Kenalog-40注射液被推荐肌内使用，用于内分泌紊乱、风湿病、 胶原疾病、皮肤病、过敏状态、眼科(ophthalmic)疾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、血液病、 肿瘤疾病和水肿状态。具体批准的眼科适应症是“与眼相关的严重慢性过敏性和炎性过程， 例如眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、扩散性后葡萄膜炎及脉络膜 炎、视神经炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎症”。Kenalog-40注射液适合于关 节内或囊内给药，并适合于注射进腱鞘，作为在下列病症的短期给药的辅助治疗(以助患 者克服急性发作或恶化)骨关节炎的滑膜炎、类风湿性(rheumatoid)关节炎、急性及亚急 性滑囊炎、急性痛风性关节炎、上髁炎、急性非特异性腱鞘炎和创伤后骨关节炎。最近，应用Kenalog -40注射液治疗糖尿病性黄斑水肿正越来越常见。在该应
用中，将产品注射进患有糖尿病性黄斑水肿患者的玻璃体中。在一些情况下，由医师或药剂 师来处理产品以期除去百时美施贵宝公司提供的Kenalog-40注射液制剂中存在的防腐剂 (即苄醇)，因为防腐剂可刺激玻璃体和眼睛后段的组织。此外，市售产品被摇晃后必须立 即使用以避免沉降；药品说明书有如下描述“从经振摇的产品小瓶抽出后，要立刻注射， 以防止在注射器中沉降。”需要的是改善的曲安奈德混悬液组合物，其适合于注射进眼睛中，不会迅速沉降， 并可以通过能造成自动愈合穿刺伤口的小的注射针头(例如27-号(gauge)或30-号)容 易地注射。发明概述本发明提供特别适合于注射进眼睛的改善的曲安奈德混悬液组合物。该改善的水 (aqueous)混悬液组合物具有优良的沉降特性，易于用温和摇动再混悬，是无防腐剂的，并 能平顺和容易地经30-号注射针头注射。此外，最后可将本发明的混悬液组合物利用高压 灭菌法灭菌。该混悬液组合物还适合于曲安西龙之外的难溶药物。特别是，本发明是基于如下发现可以得到与当前市售的Kenalog-40注射液的曲 安奈德组合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混悬液组合物。本发明还基于如下发 现与当前市售的Kenalog-40注射液组合物相比，含有相对低量的表面活性剂的曲安奈德混悬液组合物具有良好的絮凝性质，并且在生产、转移和填充操作中仍然容易被加工，并容 易通过27-号至30-号注射针头压出。发明详述除非另外说明，所有成分的量是以重量/体积百分含量表示的。在一优选的实施方案中，本发明的水混悬液组合物主要由曲安奈德、羧甲基纤维 素、聚山梨酯80、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、缓冲剂和注射用水组成。曲安奈德是可通过已知方法制备且以微粉化形式市售的留族化合物。曲安奈德应 当被筛分以使平均体积直径(mean volume diameter)是3-10 μ m。筛分技术例如球磨研磨 是已知的并可用于获得所述颗粒大小和分布要求。本发明的混悬液组合物含有35-45mg/ ml (3. 5-4.5% )曲安奈德，优选40mg/ml (4· 0% )曲安奈德。除了曲安奈德，本发明的混悬液组合物含有0.45-0. 55 %羧甲基纤维素钠 (“CMC”)。优选地，组合物含有0.5% CMC。CMC是从各种来源以不同级别商业可得的。例 如，低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度级别的CMC可得自Hercules Inc.。本发 明组合物中含有的CMC成分优选是低粘度级别的，以便在25°C下2% CMC水溶液的粘度是 25-50cps (利用 Brookfield LVT 粘度计经 CP-42 梭在 60rpm 测量的)。本发明组合物具有2-12cps、优选2-9cps并最优选2-Scps的粘度。它们缓慢沉降 并容易再混悬。这种相对低的粘度保证产品在生产、转移和填充操作中容易处理，并保证产 品通过27-号或30-号注射针头容易地压出。通常来讲，药物混悬液组合物含有用于湿润和分散药物颗粒的表面活性剂，并且 所用的表面活性剂的量通常比完全湿润各个颗粒所需要的量大，因为这种过量有助于使颗 粒易于分散。然而，实现高的絮凝度会是非常困难的。在Kenalog-40中所用的聚山梨酯80的量是0. 04%。然而，已发现如果表面活性 剂的浓度是显著更低的，例如0. 015%，那么颗粒形成松散的絮凝物，由此产生高度的絮凝。 本发明组合物的低粘度和高絮凝度确保一旦温和摇动该组合物就能容易地再分散或再混 悬。因此，相对于Kenalog-40而言，本发明组合物含有降低浓度的表面活性剂。更具体地 讲，本发明组合物含有0. 002-0. 02%的聚山梨酯80。优选地，组合物含有0. 01-0. 02%的聚 山梨酯80，并最优选地，组合物含有0. 015%的聚山梨酯80。如文中所用的，“絮凝度”指最终的沉降体积(即作为总体积的百分数)与颗粒浓 度的比率。例如，具有4%颗粒(药物)浓度和8%最终沉降体积的混悬液的絮凝度为2。 类似地，具有4%颗粒浓度和20%最终沉降体积的混悬液组合物的絮凝度为5，且具有40% 最终沉降体积的相同组合物的絮凝度为10。最终沉降体积是长时间室温贮存后的沉降体积(即总体积的百分数)，且其不随 额外的存贮时间而发生显著变化。对于低粘度混悬液来讲，可以迅速例如在几个小时至几 天内达到最终沉降体积，但是对于中等粘度至高粘度的体系，达到最终沉降体积会花费数 天或数周。可以按照如下来测定沉降体积将IOmL混悬液组合物置于IOmL刻度量筒中并记 录作为时间的函数的沉降体积。例如，如果沉降物高达至带刻度量筒上的ImL标记处，那么 它表示10%的沉降体积。如果其不随额外的存贮时间而显著变化，则将它用作最终沉降体 积。
本发明组合物具有大于5的絮凝度，优选具有大于6的絮凝度，并最优选具有大于 7的絮凝度。本发明组合物还包含一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐。最 优选的氯化物盐是氯化钠。优选地，组合物含有不止一种氯化物盐。在最优选的实施方案 中，组合物含有氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。张力调节剂以足以为本发明组合物提供 250-350m0sm重量克分子渗透压浓度(osmolality)的总量存在。在一实施方案中，组合物 含有0. 4-0. 6%的氯化钠、0. 05-0. 的氯化钾、0. 04-0. 06%的氯化钙和0. 01-0. 04%的 氯化镁。如果需要的话，本发明的混悬液组合物还含有pH-调节剂，例如NaOH或HCl以调 节组合物的PH至pH 6-7.5。混悬液组合物含有药学上可接受的缓冲剂以保持组合物的pH 在6-7. 5的范围内。适当的缓冲剂包括醋酸钠和柠檬酸钠。优选地，所述组合物含有醋酸 钠和柠檬酸钠的组合。优选将本发明的混悬液组合物包装在单位剂量容器例如玻璃瓶和塑料瓶中。还可 以将混悬液组合物包装于预装注射器或药筒(cartridges)中。如文中所用，注射“至眼睛的后段”包括但不限于注射至玻璃体内，注射至巩膜内 或注射至巩膜下，以及注射至玻璃体的外部和眼球筋膜囊(Tenon’ s capsule)下。在一实施方案中，本发明涉及治疗黄斑水肿包括但不限于糖尿病性黄斑水肿或者 视网膜静脉闭塞包括视网膜中央和分支静脉闭塞的方法，所述方法包括将上述的混悬液组 合物注射至眼睛的后段。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗术后炎症的方法，所述方法 包括将上述的混悬液组合物注射至眼睛的前段。还在另一个实施方案中，本发明涉及治疗 眼睛后段中的眼科疾病或病症(包括但不限于黄斑变性)的方法，所述方法包括将上述的 混悬液组合物注射至眼睛的后段。对于所述的治疗眼睛疾病或病症的实施方案来讲，优选 注射本发明的组合物(例如至玻璃体或眼睛后段的其它部位或者至眼前房中)，以递送4mg 的起始剂量的曲安奈德(例如100微升40mg/mL的混悬液组合物)，随后的剂量根据治疗期 间的需要。在另一个实施方案中，本发明涉及在玻璃体切割术(vitrectomy)操作期间增强 玻璃体的可视化(visualization)的方法。在该实施方案中，将本发明的组合物玻璃体内 给药以递送l_4mg曲安奈德(例如25-100微升40mg/mL的混悬液组合物)。在另一个实施方案中，本发明涉及曲安西龙之外的难溶药物的混悬液组合物。如 文中所用，“难溶药物”是在22°C、在pH 7. 5的磷酸盐缓冲盐水中的溶解度小于lmg/mL 的药物。混悬液组合物主要由难溶药物化合物、羧甲基纤维素、聚山梨酯80或泰洛沙泊 (tyloxapol)、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、任选的缓冲剂、任选的pH-调节剂和 注射用水组成。混悬液组合物具有6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度。优选 地，混悬液组合物主要由下列物质组成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；
f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节pH至6-7. 9的pH_调节剂。对于难溶药物化合物浓度为0. 5-2%的组合物来讲，聚山梨酯80或泰洛沙泊的优 选浓度是0. 002-0. 01%。对于难溶药物化合物浓度为2-8%的组合物来讲，聚山梨酯80或 泰洛沙泊的优选浓度是0. 01-0. 02%。在一个实施方案中，难溶药物可以是用于治疗黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、地图状 萎缩(geographic atrophy)、干性年龄相关性黄斑变性或者湿性年龄相关性黄斑变性的药 物。所述难溶药物的一个实例是坦度螺酮(tandospirone)。本发明还涉及治疗眼科病症的方法，所述方法包括通过玻璃体内注射给药混悬液 组合物，所述混悬液组合物主要由下列成分组成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节pH至6-7. 9的pH_调节剂。在下列实施例中来举例说明本发明的一些实施方案。实施例1 在下面表1.1中显示Kenalog -40的组成。它含有4%的曲安奈德和0.04%的 聚山梨酯80。该混悬液的粘度是大约14cps。通过激光衍射(Miei*oti ae S3000)测量了几个批次的颗粒大小数据，并将其显 示于表1. 2中。各批次Kenalog-40的中值(median)颗粒大小是13-22 μ m。将通过与ImL结核菌素注射器连接的0. 5英寸30号注射针头压出Kenalog -40 混悬液所需要的力列于表1.3中。结果表明Kenalog-40混悬液堵塞30号注射针头。所需 要的力是相当不定的且非常大。注射针头的堵塞归因于该混悬液的大的颗粒尺寸。测定了 Kenalog -40混悬液组合物具有大约14%的最终沉降体积，并由此具有
3.5的絮凝度。因此，相对于本发明的混悬液组合物，该混悬液仅是轻度絮凝的。表1. 1 :Kenalog-40 组合物
权利要求
特别适合注射至眼睛的水混悬液组合物，其中该混悬液组合物不含有防腐剂，具有6 7.5的pH、2 12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中该混悬液组合物主要由下列组分组成a)3.5 4.5％(w/v)的具有3 10μm的平均体积直径的曲安奈德；b)0.45 0.55％(w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002 0.02％(w/v)的聚山梨酯80；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐，其总量足以使混悬液组合物具有250 350mOsm的重量克分子渗透压浓度；e)缓冲剂；f)注射用水；和g)任选的用于调节pH至6 7.5的pH 调节剂。
2.权利要求1所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于6的絮凝度。
3.权利要求2所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于7的絮凝度。
4.权利要求1所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度是4%(w/v) 0
5.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠具有使2%(w/v)羧甲基纤 维素钠水溶液在25°C具有25-50cps粘度的分子量。
6.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠的浓度是0.5%(w/v) 0
7.权利要求1所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.01-0. 02% (w/v)。
8.权利要求7所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.015% (w/v)。
9.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含氯化钠、氯化钾、氯化 钙和氯化镁。
10.权利要求9所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含0.4-0.6% (w/v)氯 化钠、0.05-0. 1% (w/v)氯化钾、0. 04-0. 06% (w/v)氯化钙和 0. 01-0. 04% (w/v)氯化镁。
11.权利要求1所述的混悬液组合物，其中缓冲剂包括醋酸钠和柠檬酸钠。
12.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-9cps的粘度。
13.权利要求12所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-8cps的粘度。
14.特别适合注射至眼睛的水混悬液组合物，其中该混悬液组合物不含有防腐剂，具有 6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中混悬液组合物主要由下列组分组 成a)0.5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节PH至6-7.9的pH-调节剂。
15.权利要求14所述的混悬液组合物，其中难溶药物选自用于治疗黄斑水肿的药物、 用于治疗视网膜静脉闭塞的药物、用于治疗地图状萎缩的药物、用于治疗干性年龄相关性 黄斑变性的药物或者用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的药物。
16.权利要求14所述的混悬液组合物，其中难溶药物是坦度螺酮。
17.权利要求14所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含聚山梨酯80。
18.治疗眼科病症的方法，所述方法包括通过玻璃体内注射给药主要有下列成分组成 的混悬液组合物a)0.5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节PH至6-7.9的pH-调节剂。
19.权利要求18所述的方法，其中所述混悬液组合物包含聚山梨酯80。
全文摘要
本发明公开了曲安奈德混悬液组合物。该混悬液组合物具有相对低的粘度并易于通过27-或30-号注射针头压出，但它是高度絮凝的并容易再分散。该组合物特别适合于玻璃体内注射。
文档编号A61K9/10GK101959519SQ200980107682
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月11日
发明者B·P·卡布拉, R·萨卡 申请人:爱尔康研究有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗眼睛疾病或病症的注射用制剂。更具体地讲，本发明涉及具 有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混悬制剂。该混悬制剂包含留族化合物曲安西龙或其 它难溶的药物化合物。
背景技术：
含有曲安奈德的注射用组合物已经被使用了很多年。商业产品包括 Kenalog -10注射液(曲安奈德注射用混悬液，USP)和Kenalog -40注射液(曲安奈 德注射用混悬液，USP)，它们是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。 所述产品分别含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根据其药品说明书，Kenalog-40注射液 被批准用于某些肌内和关节内使用。当根据医师的判断，口服治疗是不可行的或者暂时是 不希望的时，在某些情况中Kenalog-40注射液被推荐肌内使用，用于内分泌紊乱、风湿病、 胶原疾病、皮肤病、过敏状态、眼科(ophthalmic)疾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、血液病、 肿瘤疾病和水肿状态。具体批准的眼科适应症是“与眼相关的严重慢性过敏性和炎性过程， 例如眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、扩散性后葡萄膜炎及脉络膜 炎、视神经炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎症”。Kenalog-40注射液适合于关 节内或囊内给药，并适合于注射进腱鞘，作为在下列病症的短期给药的辅助治疗(以助患 者克服急性发作或恶化)骨关节炎的滑膜炎、类风湿性(rheumatoid)关节炎、急性及亚急 性滑囊炎、急性痛风性关节炎、上髁炎、急性非特异性腱鞘炎和创伤后骨关节炎。最近，应用Kenalog -40注射液治疗糖尿病性黄斑水肿正越来越常见。在该应
用中，将产品注射进患有糖尿病性黄斑水肿患者的玻璃体中。在一些情况下，由医师或药剂 师来处理产品以期除去百时美施贵宝公司提供的Kenalog-40注射液制剂中存在的防腐剂 (即苄醇)，因为防腐剂可刺激玻璃体和眼睛后段的组织。此外，市售产品被摇晃后必须立 即使用以避免沉降；药品说明书有如下描述“从经振摇的产品小瓶抽出后，要立刻注射， 以防止在注射器中沉降。”需要的是改善的曲安奈德混悬液组合物，其适合于注射进眼睛中，不会迅速沉降， 并可以通过能造成自动愈合穿刺伤口的小的注射针头(例如27-号(gauge)或30-号)容 易地注射。发明概述本发明提供特别适合于注射进眼睛的改善的曲安奈德混悬液组合物。该改善的水 (aqueous)混悬液组合物具有优良的沉降特性，易于用温和摇动再混悬，是无防腐剂的，并 能平顺和容易地经30-号注射针头注射。此外，最后可将本发明的混悬液组合物利用高压 灭菌法灭菌。该混悬液组合物还适合于曲安西龙之外的难溶药物。特别是，本发明是基于如下发现可以得到与当前市售的Kenalog-40注射液的曲 安奈德组合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混悬液组合物。本发明还基于如下发 现与当前市售的Kenalog-40注射液组合物相比，含有相对低量的表面活性剂的曲安奈德混悬液组合物具有良好的絮凝性质，并且在生产、转移和填充操作中仍然容易被加工，并容 易通过27-号至30-号注射针头压出。发明详述除非另外说明，所有成分的量是以重量/体积百分含量表示的。在一优选的实施方案中，本发明的水混悬液组合物主要由曲安奈德、羧甲基纤维 素、聚山梨酯80、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、缓冲剂和注射用水组成。曲安奈德是可通过已知方法制备且以微粉化形式市售的留族化合物。曲安奈德应 当被筛分以使平均体积直径(mean volume diameter)是3-10 μ m。筛分技术例如球磨研磨 是已知的并可用于获得所述颗粒大小和分布要求。本发明的混悬液组合物含有35-45mg/ ml (3. 5-4.5% )曲安奈德，优选40mg/ml (4· 0% )曲安奈德。除了曲安奈德，本发明的混悬液组合物含有0.45-0. 55 %羧甲基纤维素钠 (“CMC”)。优选地，组合物含有0.5% CMC。CMC是从各种来源以不同级别商业可得的。例 如，低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度级别的CMC可得自Hercules Inc.。本发 明组合物中含有的CMC成分优选是低粘度级别的，以便在25°C下2% CMC水溶液的粘度是 25-50cps (利用 Brookfield LVT 粘度计经 CP-42 梭在 60rpm 测量的)。本发明组合物具有2-12cps、优选2-9cps并最优选2-Scps的粘度。它们缓慢沉降 并容易再混悬。这种相对低的粘度保证产品在生产、转移和填充操作中容易处理，并保证产 品通过27-号或30-号注射针头容易地压出。通常来讲，药物混悬液组合物含有用于湿润和分散药物颗粒的表面活性剂，并且 所用的表面活性剂的量通常比完全湿润各个颗粒所需要的量大，因为这种过量有助于使颗 粒易于分散。然而，实现高的絮凝度会是非常困难的。在Kenalog-40中所用的聚山梨酯80的量是0. 04%。然而，已发现如果表面活性 剂的浓度是显著更低的，例如0. 015%，那么颗粒形成松散的絮凝物，由此产生高度的絮凝。 本发明组合物的低粘度和高絮凝度确保一旦温和摇动该组合物就能容易地再分散或再混 悬。因此，相对于Kenalog-40而言，本发明组合物含有降低浓度的表面活性剂。更具体地 讲，本发明组合物含有0. 002-0. 02%的聚山梨酯80。优选地，组合物含有0. 01-0. 02%的聚 山梨酯80，并最优选地，组合物含有0. 015%的聚山梨酯80。如文中所用的，“絮凝度”指最终的沉降体积(即作为总体积的百分数)与颗粒浓 度的比率。例如，具有4%颗粒(药物)浓度和8%最终沉降体积的混悬液的絮凝度为2。 类似地，具有4%颗粒浓度和20%最终沉降体积的混悬液组合物的絮凝度为5，且具有40% 最终沉降体积的相同组合物的絮凝度为10。最终沉降体积是长时间室温贮存后的沉降体积(即总体积的百分数)，且其不随 额外的存贮时间而发生显著变化。对于低粘度混悬液来讲，可以迅速例如在几个小时至几 天内达到最终沉降体积，但是对于中等粘度至高粘度的体系，达到最终沉降体积会花费数 天或数周。可以按照如下来测定沉降体积将IOmL混悬液组合物置于IOmL刻度量筒中并记 录作为时间的函数的沉降体积。例如，如果沉降物高达至带刻度量筒上的ImL标记处，那么 它表示10%的沉降体积。如果其不随额外的存贮时间而显著变化，则将它用作最终沉降体 积。
本发明组合物具有大于5的絮凝度，优选具有大于6的絮凝度，并最优选具有大于 7的絮凝度。本发明组合物还包含一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐。最 优选的氯化物盐是氯化钠。优选地，组合物含有不止一种氯化物盐。在最优选的实施方案 中，组合物含有氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。张力调节剂以足以为本发明组合物提供 250-350m0sm重量克分子渗透压浓度(osmolality)的总量存在。在一实施方案中，组合物 含有0. 4-0. 6%的氯化钠、0. 05-0. 的氯化钾、0. 04-0. 06%的氯化钙和0. 01-0. 04%的 氯化镁。如果需要的话，本发明的混悬液组合物还含有pH-调节剂，例如NaOH或HCl以调 节组合物的PH至pH 6-7.5。混悬液组合物含有药学上可接受的缓冲剂以保持组合物的pH 在6-7. 5的范围内。适当的缓冲剂包括醋酸钠和柠檬酸钠。优选地，所述组合物含有醋酸 钠和柠檬酸钠的组合。优选将本发明的混悬液组合物包装在单位剂量容器例如玻璃瓶和塑料瓶中。还可 以将混悬液组合物包装于预装注射器或药筒(cartridges)中。如文中所用，注射“至眼睛的后段”包括但不限于注射至玻璃体内，注射至巩膜内 或注射至巩膜下，以及注射至玻璃体的外部和眼球筋膜囊(Tenon’ s capsule)下。在一实施方案中，本发明涉及治疗黄斑水肿包括但不限于糖尿病性黄斑水肿或者 视网膜静脉闭塞包括视网膜中央和分支静脉闭塞的方法，所述方法包括将上述的混悬液组 合物注射至眼睛的后段。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗术后炎症的方法，所述方法 包括将上述的混悬液组合物注射至眼睛的前段。还在另一个实施方案中，本发明涉及治疗 眼睛后段中的眼科疾病或病症(包括但不限于黄斑变性)的方法，所述方法包括将上述的 混悬液组合物注射至眼睛的后段。对于所述的治疗眼睛疾病或病症的实施方案来讲，优选 注射本发明的组合物(例如至玻璃体或眼睛后段的其它部位或者至眼前房中)，以递送4mg 的起始剂量的曲安奈德(例如100微升40mg/mL的混悬液组合物)，随后的剂量根据治疗期 间的需要。在另一个实施方案中，本发明涉及在玻璃体切割术(vitrectomy)操作期间增强 玻璃体的可视化(visualization)的方法。在该实施方案中，将本发明的组合物玻璃体内 给药以递送l_4mg曲安奈德(例如25-100微升40mg/mL的混悬液组合物)。在另一个实施方案中，本发明涉及曲安西龙之外的难溶药物的混悬液组合物。如 文中所用，“难溶药物”是在22°C、在pH 7. 5的磷酸盐缓冲盐水中的溶解度小于lmg/mL 的药物。混悬液组合物主要由难溶药物化合物、羧甲基纤维素、聚山梨酯80或泰洛沙泊 (tyloxapol)、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、任选的缓冲剂、任选的pH-调节剂和 注射用水组成。混悬液组合物具有6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度。优选 地，混悬液组合物主要由下列物质组成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；
f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节pH至6-7. 9的pH_调节剂。对于难溶药物化合物浓度为0. 5-2%的组合物来讲，聚山梨酯80或泰洛沙泊的优 选浓度是0. 002-0. 01%。对于难溶药物化合物浓度为2-8%的组合物来讲，聚山梨酯80或 泰洛沙泊的优选浓度是0. 01-0. 02%。在一个实施方案中，难溶药物可以是用于治疗黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、地图状 萎缩(geographic atrophy)、干性年龄相关性黄斑变性或者湿性年龄相关性黄斑变性的药 物。所述难溶药物的一个实例是坦度螺酮(tandospirone)。本发明还涉及治疗眼科病症的方法，所述方法包括通过玻璃体内注射给药混悬液 组合物，所述混悬液组合物主要由下列成分组成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节pH至6-7. 9的pH_调节剂。在下列实施例中来举例说明本发明的一些实施方案。实施例1 在下面表1.1中显示Kenalog -40的组成。它含有4%的曲安奈德和0.04%的 聚山梨酯80。该混悬液的粘度是大约14cps。通过激光衍射(Miei*oti ae S3000)测量了几个批次的颗粒大小数据，并将其显 示于表1. 2中。各批次Kenalog-40的中值(median)颗粒大小是13-22 μ m。将通过与ImL结核菌素注射器连接的0. 5英寸30号注射针头压出Kenalog -40 混悬液所需要的力列于表1.3中。结果表明Kenalog-40混悬液堵塞30号注射针头。所需 要的力是相当不定的且非常大。注射针头的堵塞归因于该混悬液的大的颗粒尺寸。测定了 Kenalog -40混悬液组合物具有大约14%的最终沉降体积，并由此具有
3.5的絮凝度。因此，相对于本发明的混悬液组合物，该混悬液仅是轻度絮凝的。表1. 1 :Kenalog-40 组合物
权利要求
特别适合注射至眼睛的水混悬液组合物，其中该混悬液组合物不含有防腐剂，具有6 7.5的pH、2 12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中该混悬液组合物主要由下列组分组成a)3.5 4.5％(w/v)的具有3 10μm的平均体积直径的曲安奈德；b)0.45 0.55％(w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002 0.02％(w/v)的聚山梨酯80；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐，其总量足以使混悬液组合物具有250 350mOsm的重量克分子渗透压浓度；e)缓冲剂；f)注射用水；和g)任选的用于调节pH至6 7.5的pH 调节剂。
2.权利要求1所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于6的絮凝度。
3.权利要求2所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于7的絮凝度。
4.权利要求1所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度是4%(w/v) 0
5.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠具有使2%(w/v)羧甲基纤 维素钠水溶液在25°C具有25-50cps粘度的分子量。
6.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠的浓度是0.5%(w/v) 0
7.权利要求1所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.01-0. 02% (w/v)。
8.权利要求7所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.015% (w/v)。
9.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含氯化钠、氯化钾、氯化 钙和氯化镁。
10.权利要求9所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含0.4-0.6% (w/v)氯 化钠、0.05-0. 1% (w/v)氯化钾、0. 04-0. 06% (w/v)氯化钙和 0. 01-0. 04% (w/v)氯化镁。
11.权利要求1所述的混悬液组合物，其中缓冲剂包括醋酸钠和柠檬酸钠。
12.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-9cps的粘度。
13.权利要求12所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-8cps的粘度。
14.特别适合注射至眼睛的水混悬液组合物，其中该混悬液组合物不含有防腐剂，具有 6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中混悬液组合物主要由下列组分组 成a)0.5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节PH至6-7.9的pH-调节剂。
15.权利要求14所述的混悬液组合物，其中难溶药物选自用于治疗黄斑水肿的药物、 用于治疗视网膜静脉闭塞的药物、用于治疗地图状萎缩的药物、用于治疗干性年龄相关性 黄斑变性的药物或者用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的药物。
16.权利要求14所述的混悬液组合物，其中难溶药物是坦度螺酮。
17.权利要求14所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含聚山梨酯80。
18.治疗眼科病症的方法，所述方法包括通过玻璃体内注射给药主要有下列成分组成 的混悬液组合物a)0.5-8. 0% (w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10 μ m的平均体积直径；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纤维素钠；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；e)注射用水；f)任选的缓冲剂；和g)任选的用于调节PH至6-7.9的pH-调节剂。
19.权利要求18所述的方法，其中所述混悬液组合物包含聚山梨酯80。
全文摘要
本发明公开了曲安奈德混悬液组合物。该混悬液组合物具有相对低的粘度并易于通过27-或30-号注射针头压出，但它是高度絮凝的并容易再分散。该组合物特别适合于玻璃体内注射。
文档编号A61K9/10GK101959519SQ200980107682
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月11日
发明者B·P·卡布拉, R·萨卡 申请人:爱尔康研究有限公司
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