结晶磷脂、生产其的方法及其在治疗受损组织中的应用的制作方法
专利名称：结晶磷脂、生产其的方法及其在治疗受损组织中的应用的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种改良的磷脂、其治疗用途及其生产方法。
背景技术：
配制磷脂的一个问题在于，在不形成大的聚集体或团块的情况下，它很难形成磷 脂的水分散液，而这样的大聚集体或团块使得磷脂给药困难并且使得磷脂在治疗上无活 性。因此，进一步需要提供一种磷脂，其在没有形成大的聚集体的情况下可以作为水分散液 给予。还需要找到一种在不降低磷脂活性和/或不使用有机溶剂的情况下对磷脂进行灭菌 的方法。
发明内容
现在已经找到了解决这些问题的一种方法。根据本发明，提供了一种结晶形式(晶形，crystalline form)的第一磷脂。本发明的优点包括根据本发明的磷脂在水性溶剂中可以被分散，同时不会形成团 块或聚集体。根据本发明的磷脂的进一步优点包括其具有改进的治疗活性以及它基本上不 含有机溶剂。改进的治疗活性根据本申请的实施例2-6中的数据是很明显的。该数据表明 根据本发明的磷脂在促进创伤愈复中的有效性。在某些方面，根据本发明的磷脂可进行冷冻干燥。在某些方面，根据本发明的磷脂 可进行灭菌(消毒，sterilise) 0在某些方面，根据该磷脂可以为颗粒。在某些实施方式 中，磷脂可以为可吸入颗粒的形式。可吸入颗粒可以具有适合于肺部给药的总气体动力学 中位数直径(mass median aerodynamic diameter)，例如可吸入颗粒的总气体动力学中位 数直径可以小于ΙΟμπι。在某些实施方式中，可吸入颗粒为微粉化颗粒。根据本发明的磷脂 通常具有结晶状外观，如糖的细小晶体的晶状外观。根据本发明的磷脂可以为这样的形式， 其使得当在室温下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，Μ199)中时， 形成的分散液包括离散的晶体或或颗粒。当在放大至少5χ，特别是50χ进行观察时，离散晶 体或颗粒可以是可见的离散晶体或颗粒。根据本发明的磷脂可以为这样的形式，其使得当 在37°C下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，M199)中时，形成的分 散液包括根据本发明的磷脂的细小胶粒分散液，其基本上没有可见的胶粒的聚集体。细小 胶粒分散液可以具有基本上均勻的粒径分布。当在放大至少5x，特别是50x进行观察时，该 细小胶粒分散液可以是可见的。在某些方面，根据本发明的磷脂可以具有以下通式
权利要求
一种结晶形式的磷脂。
2.根据权利要求1所述的磷脂，所述磷脂已被冷冻干燥。
3.根据权利要求1或2所述的磷脂，所述磷脂被灭菌。
4.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂的形式为使得当在室温下分散在 极性溶剂中时，所形成的分散液包含离散的晶体；优选地所述磷脂的形式为使得当在37°C 下分散在极性溶剂中时，所形成的分散液包括细小的胶束分散液，所述胶束分散液基本上 没有可见的胶粒聚集体；更优选地，所述极性溶剂是等张极性溶剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂为可吸入颗粒的形式，优选地所 述可吸入颗粒具有适于肺部给药的总气体动力学中位数直径，更优选地，可吸入颗粒的总 气体动力学中位数直径小于10 μ m。
6.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂为微粉化颗粒的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，其具有以下通式
8.根据权利要求7所述的磷脂，其中，由R1或R2独立地代表的脂肪酸酰基残基是棕榈 酰基C16:0、硬脂酰基C18:0、油酰基C18:1和/或油酰基C18:2 ；优选地R1和R2各自不代 表氢原子；优选地R1或R2代表相同的饱和或不饱和酰基自由基。
9.一种结晶形式的磷脂，其中，所述磷脂被灭菌并且具有以下通式
10.一种制备磷脂的方法，所述方法包括在极性溶剂中分散磷脂； 均化所述磷脂的分散液；以及(a)过滤所述均化后的磷脂以对其进行灭菌；和冷冻干燥所述过滤后的磷脂分散液；或(b)冷冻干燥所述磷脂分散液；和微粉化所述冷冻干燥后的磷脂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述过滤步骤使用0.5 μ m滤膜，优选0. 2 μ m滤膜。
12.一种通过权利要求10或11所述的方法可获得的磷脂。
13.一种药物组合物，包含权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂，以及药用稀释剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，唯一的活性成分是所述磷脂。
15.一种用于制备权利要求13或14所述的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括至少 两个部分，其中第一部分包括根据权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂，而第二部分包 括药用稀释剂。
16.权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组合物或 权利要求15所述的试剂盒在治疗受损组织中的用途。
17.权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组合物或 权利要求16所述的试剂盒在制备用于治疗受损组织的药物中的应用。
18.一种治疗受损组织的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的人或动物患者施加 治疗有效量的权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组 合物或权利要求16所述的试剂盒。
全文摘要
本发明提供了一种结晶形式的磷脂、一种制备其的方法、包含其的组合物及其在治疗受损组织中的应用。
文档编号A61K31/685GK101959896SQ200980107749
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月4日
发明者德里克·伍德科克 申请人:大不列颠药品有限公司
技术领域：
本发明提供了一种改良的磷脂、其治疗用途及其生产方法。
背景技术：
配制磷脂的一个问题在于，在不形成大的聚集体或团块的情况下，它很难形成磷 脂的水分散液，而这样的大聚集体或团块使得磷脂给药困难并且使得磷脂在治疗上无活 性。因此，进一步需要提供一种磷脂，其在没有形成大的聚集体的情况下可以作为水分散液 给予。还需要找到一种在不降低磷脂活性和/或不使用有机溶剂的情况下对磷脂进行灭菌 的方法。
发明内容
现在已经找到了解决这些问题的一种方法。根据本发明，提供了一种结晶形式(晶形，crystalline form)的第一磷脂。本发明的优点包括根据本发明的磷脂在水性溶剂中可以被分散，同时不会形成团 块或聚集体。根据本发明的磷脂的进一步优点包括其具有改进的治疗活性以及它基本上不 含有机溶剂。改进的治疗活性根据本申请的实施例2-6中的数据是很明显的。该数据表明 根据本发明的磷脂在促进创伤愈复中的有效性。在某些方面，根据本发明的磷脂可进行冷冻干燥。在某些方面，根据本发明的磷脂 可进行灭菌(消毒，sterilise) 0在某些方面，根据该磷脂可以为颗粒。在某些实施方式 中，磷脂可以为可吸入颗粒的形式。可吸入颗粒可以具有适合于肺部给药的总气体动力学 中位数直径(mass median aerodynamic diameter)，例如可吸入颗粒的总气体动力学中位 数直径可以小于ΙΟμπι。在某些实施方式中，可吸入颗粒为微粉化颗粒。根据本发明的磷脂 通常具有结晶状外观，如糖的细小晶体的晶状外观。根据本发明的磷脂可以为这样的形式， 其使得当在室温下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，Μ199)中时， 形成的分散液包括离散的晶体或或颗粒。当在放大至少5χ，特别是50χ进行观察时，离散晶 体或颗粒可以是可见的离散晶体或颗粒。根据本发明的磷脂可以为这样的形式，其使得当 在37°C下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，M199)中时，形成的分 散液包括根据本发明的磷脂的细小胶粒分散液，其基本上没有可见的胶粒的聚集体。细小 胶粒分散液可以具有基本上均勻的粒径分布。当在放大至少5x，特别是50x进行观察时，该 细小胶粒分散液可以是可见的。在某些方面，根据本发明的磷脂可以具有以下通式
权利要求
一种结晶形式的磷脂。
2.根据权利要求1所述的磷脂，所述磷脂已被冷冻干燥。
3.根据权利要求1或2所述的磷脂，所述磷脂被灭菌。
4.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂的形式为使得当在室温下分散在 极性溶剂中时，所形成的分散液包含离散的晶体；优选地所述磷脂的形式为使得当在37°C 下分散在极性溶剂中时，所形成的分散液包括细小的胶束分散液，所述胶束分散液基本上 没有可见的胶粒聚集体；更优选地，所述极性溶剂是等张极性溶剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂为可吸入颗粒的形式，优选地所 述可吸入颗粒具有适于肺部给药的总气体动力学中位数直径，更优选地，可吸入颗粒的总 气体动力学中位数直径小于10 μ m。
6.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，所述磷脂为微粉化颗粒的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的磷脂，其具有以下通式
8.根据权利要求7所述的磷脂，其中，由R1或R2独立地代表的脂肪酸酰基残基是棕榈 酰基C16:0、硬脂酰基C18:0、油酰基C18:1和/或油酰基C18:2 ；优选地R1和R2各自不代 表氢原子；优选地R1或R2代表相同的饱和或不饱和酰基自由基。
9.一种结晶形式的磷脂，其中，所述磷脂被灭菌并且具有以下通式
10.一种制备磷脂的方法，所述方法包括在极性溶剂中分散磷脂； 均化所述磷脂的分散液；以及(a)过滤所述均化后的磷脂以对其进行灭菌；和冷冻干燥所述过滤后的磷脂分散液；或(b)冷冻干燥所述磷脂分散液；和微粉化所述冷冻干燥后的磷脂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述过滤步骤使用0.5 μ m滤膜，优选0. 2 μ m滤膜。
12.一种通过权利要求10或11所述的方法可获得的磷脂。
13.一种药物组合物，包含权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂，以及药用稀释剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，唯一的活性成分是所述磷脂。
15.一种用于制备权利要求13或14所述的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括至少 两个部分，其中第一部分包括根据权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂，而第二部分包 括药用稀释剂。
16.权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组合物或 权利要求15所述的试剂盒在治疗受损组织中的用途。
17.权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组合物或 权利要求16所述的试剂盒在制备用于治疗受损组织的药物中的应用。
18.一种治疗受损组织的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的人或动物患者施加 治疗有效量的权利要求1-9和12中任一项所述的磷脂或权利要求13或14所述的药物组 合物或权利要求16所述的试剂盒。
全文摘要
本发明提供了一种结晶形式的磷脂、一种制备其的方法、包含其的组合物及其在治疗受损组织中的应用。
文档编号A61K31/685GK101959896SQ200980107749
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月4日
发明者德里克·伍德科克 申请人:大不列颠药品有限公司
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