二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺的制作方法
专利名称：二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活 性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治 疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
背景技术：
有治疗潜力的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)) 的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3 =123(2004), Suto 禾口 Zacharias，Expert Opin. Ther. Targets 8 61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 1837(2004), Bencherif 禾口 Schmitt，Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 349 (2002)。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括 阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4 36(2004)，Levin 禾口 Rezvani，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =423(2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =387(2002), Ripoll 等人， Curr. Med. Res. Opin. 20(7) 1057 (2004)以及 McEvoy 禾口 Allen, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 433 (2002))；疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) 369(2004), Vincler, Expert Opin.Invest. Drugs 14(10) 1191(2005), Jain,Curr. Opin. Inv. Drugs 5 76 (2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777 (2004))；抑郁症和焦虑症 (Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 :525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66 675(2004), Shytle 等人，Depress. Anxiety 16:89(2002))；神经变性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 399(2002)，Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16 (2004))；帕金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66 565 (2001))；成瘾(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (22) 4889 (2005))；月巴 胖症(Li等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人， J. Psychopharmacol. 18 (4) 457 (2004)，Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) 532 (2001))。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激 肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防或治疗多种 病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物表现 出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，优选没有显著的相关的 副作用。另外，希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功能、但是不显 著影响具有诱导不希望的副作用(包 括，例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的 潜力的那些受体亚型。
发明内容
本发明包括式I的化合物
权利要求
式I的化合物式I其中n是0或1；Alk是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基或环炔基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基芳基、取代的烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、 OR′、＝O、 NR′R″、卤代烷基、 CN、 NO2、 SR′、 N3、 C(＝O)NR′R″、 NR′C(＝O)R″、 C(＝O)R′、 C(＝O)OR′、 OC(＝O)R′、 OC(＝O)NR′R″、 NR′C(＝O)OR″、 SO2R′、 SO2NR′R″和 NR′SO2R″，其中R′和R″独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基，或R′和R″与它们连接的原子一起，可以形成3 8元杂环，其中应用于烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的术语“取代的”是指被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤素、 OR′或 NR′R″基团取代，其中R′和R″如上面所定义；或其药学上可接受的盐。FPA00001213642600011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中 η具有0或1的值；Alk是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丙烯基、烯丙基、正丁基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、 3_ 丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、 螺双环己基、环庚基、双环庚基、双环庚烯基、环辛基、双环辛基或双环辛烯基，它们中的每 一个可以被1、2或3个下述取代基取代烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、卤 素、-OR'、= 0、卤代烷基、-CN、-N02、-C 三 CR' ,-SR'、-N3、_C( = 0)NR' R"、_NR' C(= 0)R〃、-C( = 0)R'、-C( = 0)0R'、-0C( = 0)R'、-0C( = 0)NR' R〃、-NR' C( = 0) OR" ,-SO2R'、-SO2NR' R〃 或-NR' SO2R"， 其中R'和R"如在权利要求1中所定义， 其中术语“取代的”如在权利要求1中所定义， 或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk是甲基、乙基或正丙基。
4.式Ia的药学上可接受的盐
5.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk环丙基。
6.式Ia的药学上可接受的盐
7.根据权利要求1-6的化合物，其中η是0。
8.根据权利要求1-6的化合物，其中η是1。
9.选自下述的化合物Ν-(乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν-(甲氧基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-苯基-2-甲氧基乙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν-(甲基磺酰基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν_(丙酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-甲氧基丙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N_( 丁酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N_(戊酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-甲基丁酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-甲基丁酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-甲基-2- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-戊烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(l-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二甲基环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-氟环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3，3- 二氟环丁基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-甲氧基环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(螺[2.3]己基-1-羰基)_3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，N-(双环[4. 1. 0]庚基-7-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(双环[2. 2. 1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，和N-(双环[2. 2. 2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，或其药学上可接受的盐。
10.选自下述的化合物Ν-(乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(甲氧基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2-苯基-2-甲氧基乙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(甲基磺酰基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N_(丙酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (3-氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (3-甲氧基丙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N_( 丁酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-甲基丙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N_(戊酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲基丁酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-甲基丁酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(l-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2，2- 二氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲氧基环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(螺[2.3]己基-1-羰基)_3，7-二氮杂双环[3.3. 1]壬烷，N-(双环[4. 1. 0]庚基-7-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(双环[2. 2. 1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，和N-(双环[2. 2. 2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物在药物生产中的应用。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物在治疗中枢神经系统障碍中的应用。
13.治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效 量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
14.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自与年龄有关的 记忆缺陷、轻度认知损害、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴 呆、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复合征、注意力缺陷障碍、 注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、 精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
15.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自轻度至中度阿 尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的 记忆缺陷、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
16.药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项的化合物和一种或多种药学上可接 受的载体。
17.根据权利要求16的药物组合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗中枢神经 系统障碍和功能障碍。
全文摘要
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
文档编号A61K31/407GK101959888SQ200980107751
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月5日
发明者A·马祖罗夫, B·S·巴蒂, J-P·斯特拉查恩, M·S·梅尔文, P·S·汉蒙德, R·J·黑姆斯特拉, S·R·布赖宁, S·R·阿奇雷迪, V·S·默西, 肖云德, 苗蓝 申请人:塔加西普特公司
技术领域：
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活 性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治 疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
背景技术：
有治疗潜力的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)) 的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3 =123(2004), Suto 禾口 Zacharias，Expert Opin. Ther. Targets 8 61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 1837(2004), Bencherif 禾口 Schmitt，Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 349 (2002)。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括 阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4 36(2004)，Levin 禾口 Rezvani，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =423(2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =387(2002), Ripoll 等人， Curr. Med. Res. Opin. 20(7) 1057 (2004)以及 McEvoy 禾口 Allen, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 433 (2002))；疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) 369(2004), Vincler, Expert Opin.Invest. Drugs 14(10) 1191(2005), Jain,Curr. Opin. Inv. Drugs 5 76 (2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777 (2004))；抑郁症和焦虑症 (Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 :525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66 675(2004), Shytle 等人，Depress. Anxiety 16:89(2002))；神经变性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 399(2002)，Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16 (2004))；帕金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66 565 (2001))；成瘾(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (22) 4889 (2005))；月巴 胖症(Li等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人， J. Psychopharmacol. 18 (4) 457 (2004)，Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) 532 (2001))。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激 肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防或治疗多种 病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物表现 出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，优选没有显著的相关的 副作用。另外，希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功能、但是不显 著影响具有诱导不希望的副作用(包 括，例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的 潜力的那些受体亚型。
发明内容
本发明包括式I的化合物
权利要求
式I的化合物式I其中n是0或1；Alk是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基或环炔基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基芳基、取代的烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、 OR′、＝O、 NR′R″、卤代烷基、 CN、 NO2、 SR′、 N3、 C(＝O)NR′R″、 NR′C(＝O)R″、 C(＝O)R′、 C(＝O)OR′、 OC(＝O)R′、 OC(＝O)NR′R″、 NR′C(＝O)OR″、 SO2R′、 SO2NR′R″和 NR′SO2R″，其中R′和R″独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基，或R′和R″与它们连接的原子一起，可以形成3 8元杂环，其中应用于烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的术语“取代的”是指被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤素、 OR′或 NR′R″基团取代，其中R′和R″如上面所定义；或其药学上可接受的盐。FPA00001213642600011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中 η具有0或1的值；Alk是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丙烯基、烯丙基、正丁基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、 3_ 丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、 螺双环己基、环庚基、双环庚基、双环庚烯基、环辛基、双环辛基或双环辛烯基，它们中的每 一个可以被1、2或3个下述取代基取代烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、卤 素、-OR'、= 0、卤代烷基、-CN、-N02、-C 三 CR' ,-SR'、-N3、_C( = 0)NR' R"、_NR' C(= 0)R〃、-C( = 0)R'、-C( = 0)0R'、-0C( = 0)R'、-0C( = 0)NR' R〃、-NR' C( = 0) OR" ,-SO2R'、-SO2NR' R〃 或-NR' SO2R"， 其中R'和R"如在权利要求1中所定义， 其中术语“取代的”如在权利要求1中所定义， 或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk是甲基、乙基或正丙基。
4.式Ia的药学上可接受的盐
5.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk环丙基。
6.式Ia的药学上可接受的盐
7.根据权利要求1-6的化合物，其中η是0。
8.根据权利要求1-6的化合物，其中η是1。
9.选自下述的化合物Ν-(乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν-(甲氧基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-苯基-2-甲氧基乙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν-(甲基磺酰基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，Ν_(丙酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-甲氧基丙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N_( 丁酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N_(戊酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3-甲基丁酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-甲基丁酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-甲基-2- 丁烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-戊烯酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2-氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(l-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2- 二甲基环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-氟环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N- (3，3- 二氟环丁基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-甲氧基环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(螺[2.3]己基-1-羰基)_3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，N-(双环[4. 1. 0]庚基-7-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，N-(双环[2. 2. 1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，和N-(双环[2. 2. 2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 0]辛烷，或其药学上可接受的盐。
10.选自下述的化合物Ν-(乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(甲氧基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2-苯基-2-甲氧基乙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(甲基磺酰基乙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N_(丙酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (3-氟丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (3-甲氧基丙酰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N_( 丁酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-甲基丙酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N_(戊酰基)-3，7_ 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲基丁酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2-甲基丁酰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(l-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-甲基环丙基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2，2- 二氟环丙基羰基)_3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N- (2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-甲氧基环丁基羰基)_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3. 3.1]壬烷，N-(螺[2.3]己基-1-羰基)_3，7-二氮杂双环[3.3. 1]壬烷，N-(双环[4. 1. 0]庚基-7-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，N-(双环[2. 2. 1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，和N-(双环[2. 2. 2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7- 二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物在药物生产中的应用。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物在治疗中枢神经系统障碍中的应用。
13.治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效 量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
14.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自与年龄有关的 记忆缺陷、轻度认知损害、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴 呆、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复合征、注意力缺陷障碍、 注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、 精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
15.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自轻度至中度阿 尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的 记忆缺陷、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
16.药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项的化合物和一种或多种药学上可接 受的载体。
17.根据权利要求16的药物组合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗中枢神经 系统障碍和功能障碍。
全文摘要
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
文档编号A61K31/407GK101959888SQ200980107751
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月5日
发明者A·马祖罗夫, B·S·巴蒂, J-P·斯特拉查恩, M·S·梅尔文, P·S·汉蒙德, R·J·黑姆斯特拉, S·R·布赖宁, S·R·阿奇雷迪, V·S·默西, 肖云德, 苗蓝 申请人:塔加西普特公司
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