新颖嘧啶-吡啶衍生物的制作方法
专利名称：新颖嘧啶-吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成 份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物 组合物及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫 调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂 的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下， 该控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、细 胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感 染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲 蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可引 起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的副 作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会 显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植 后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种 药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗 移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。该种 药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔 单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟 米特(leflimomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该药物产生的全身免疫抑 制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用 且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具 有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成， 此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以 及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使该种化合物可用于治疗 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物 可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一 方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经 改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所 习知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公开)中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋 巴细胞分别来评价(参见实例)。
i)本发明涉及式(I)的新颖嘧啶-吡啶化合物，
权利要求
一种式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星号表示连接至式(I)的嘧啶基团的键结；R1代表C1 4 烷氧基、C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 环烷氨基、C3 5 环烷基甲氨基、吡咯啶基或六氢吡啶基；R2代表C1 2 烷基或C3 4 烷基；且吡啶1代表其中该等星号表示用以将该吡啶环与式(I)的环A连结的键结；且若R1代表C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 环烷氨基或C3 5 环烷基甲氨基，则吡啶1亦可代表其中该星号表示用以将该吡啶环与式(I)的该环A连结的键结；R3代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR3aR3b；R3a代表C1 2 烷基；R3b代表氢或甲基；且R4代表氢、氯或C1 2 烷基；R5代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR5aR5b；R5a代表C1 3 烷基；R5b代表氢或C1 2 烷基；且R6代表C1 2 烷基；R7代表C1 4 烷基，且R8代表C1 2 烷基；或R7代表C1 2 烷基，且R8代表C1 4 烷基；R9代表C1 2 烷基；且R10代表C1 4 烷基；且R11代表C1 4 烷基；且R12代表C1 2 烷基；或其盐。FPA00001214252200011.tif,FPA00001214252200012.tif,FPA00001214252200013.tif,FPA00001214252200021.tif
1. 一种式(I)化合物，式⑴ 其中或
2.如权利要求1的化合物，其中吡啶1代表其中该星号表示用以将该吡啶环与式(I)的该环A连结的键结。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A代表
4.如权利要求1或2的化合物，其中A代表
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基或N-Cy-烷 基-N-Ch-烷氨基；或其盐。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基；或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2代表C"-烷基；或其盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中吡啶1代表
9.如权利要求1、2或8的化合物，其中 A代表其中该星号表示连接至式(I)的该嘧啶基团的键结； R1代表CV2-烷氧基、C1^2-烷氨基或N-甲基-N-Ch-烷基-胺基；且 R2代表甲基; 或其盐。
10.如权利要求1、2或8的化合物，其中 A代表
11.如权利要求1至7及9至10中任一项的化合物，其中 吡啶1代表
12.如权利要求1至7及9至10中任一项的化合物，其中 吡啶1代表
13.如权利要求1或2的化合物，其中 A代表
14.如权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的群{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；乙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_异丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-甲基-胺；{4-[3- (2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-甲 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；{4-[5-(2_异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_ 二甲基_胺；及{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-6-甲 基_嘧啶；或该化合物的盐。
15.如权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的群异丙基-{4-甲基-6-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧 啶-2-基}_胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基_异丙基_胺；环丙基-{4-[3-(2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；环丙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}_胺；异丙基-{4-[3-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲 基-嘧啶-2-基}-胺；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-异丙氧基_6_甲基-嘧啶；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-甲 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-二 甲基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-异 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-丙 基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；及{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-异丙基-胺； 或该化合物的盐。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐及医药上可接受的载体。
17.如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求16的 药物组合物，其用作药剂。
18.一种如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以 制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
19.如权利要求18的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物 抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性 结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜 视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病， 包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及新颖嘧啶-吡啶衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。式(I)
文档编号A61K31/506GK101965346SQ200980107858
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月6日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成 份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物 组合物及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫 调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂 的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下， 该控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、细 胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感 染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲 蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可引 起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的副 作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会 显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植 后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种 药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗 移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。该种 药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔 单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟 米特(leflimomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该药物产生的全身免疫抑 制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用 且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具 有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成， 此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以 及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使该种化合物可用于治疗 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物 可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一 方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经 改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所 习知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公开)中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋 巴细胞分别来评价(参见实例)。
i)本发明涉及式(I)的新颖嘧啶-吡啶化合物，
权利要求
一种式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星号表示连接至式(I)的嘧啶基团的键结；R1代表C1 4 烷氧基、C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 环烷氨基、C3 5 环烷基甲氨基、吡咯啶基或六氢吡啶基；R2代表C1 2 烷基或C3 4 烷基；且吡啶1代表其中该等星号表示用以将该吡啶环与式(I)的环A连结的键结；且若R1代表C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 环烷氨基或C3 5 环烷基甲氨基，则吡啶1亦可代表其中该星号表示用以将该吡啶环与式(I)的该环A连结的键结；R3代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR3aR3b；R3a代表C1 2 烷基；R3b代表氢或甲基；且R4代表氢、氯或C1 2 烷基；R5代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR5aR5b；R5a代表C1 3 烷基；R5b代表氢或C1 2 烷基；且R6代表C1 2 烷基；R7代表C1 4 烷基，且R8代表C1 2 烷基；或R7代表C1 2 烷基，且R8代表C1 4 烷基；R9代表C1 2 烷基；且R10代表C1 4 烷基；且R11代表C1 4 烷基；且R12代表C1 2 烷基；或其盐。FPA00001214252200011.tif,FPA00001214252200012.tif,FPA00001214252200013.tif,FPA00001214252200021.tif
1. 一种式(I)化合物，式⑴ 其中或
2.如权利要求1的化合物，其中吡啶1代表其中该星号表示用以将该吡啶环与式(I)的该环A连结的键结。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A代表
4.如权利要求1或2的化合物，其中A代表
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基或N-Cy-烷 基-N-Ch-烷氨基；或其盐。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基；或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2代表C"-烷基；或其盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中吡啶1代表
9.如权利要求1、2或8的化合物，其中 A代表其中该星号表示连接至式(I)的该嘧啶基团的键结； R1代表CV2-烷氧基、C1^2-烷氨基或N-甲基-N-Ch-烷基-胺基；且 R2代表甲基; 或其盐。
10.如权利要求1、2或8的化合物，其中 A代表
11.如权利要求1至7及9至10中任一项的化合物，其中 吡啶1代表
12.如权利要求1至7及9至10中任一项的化合物，其中 吡啶1代表
13.如权利要求1或2的化合物，其中 A代表
14.如权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的群{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；乙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_异丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-甲基-胺；{4-[3- (2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-甲 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；{4-[5-(2_异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_ 二甲基_胺；及{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-6-甲 基_嘧啶；或该化合物的盐。
15.如权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的群异丙基-{4-甲基-6-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧 啶-2-基}_胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基_异丙基_胺；环丙基-{4-[3-(2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；环丙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}_胺；异丙基-{4-[3-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲 基-嘧啶-2-基}-胺；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-异丙氧基_6_甲基-嘧啶；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-甲 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-二 甲基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-异 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-丙 基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；及{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-异丙基-胺； 或该化合物的盐。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐及医药上可接受的载体。
17.如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求16的 药物组合物，其用作药剂。
18.一种如权利要求1至15中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以 制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
19.如权利要求18的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物 抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性 结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜 视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病， 包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及新颖嘧啶-吡啶衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。式(I)
文档编号A61K31/506GK101965346SQ200980107858
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月6日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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