Trpa1拮抗剂的制作方法
专利名称：Trpa1拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及TRPAl拮抗剂、包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。背景TRPAl是属于瞬时受体电位(TRP)离子通道总科的非选择性阳离子通道。与其 它科成员类似，通过各自含有6个跨膜区、在跨膜区5(S5)和6(S6)之间的孔隙回路和 细胞内N-和C-端的4个亚基的四聚形成功能TRPAl通道。TRPAl在感觉神经元中表 达并与疼痛标记物，如TRPV1、降钙素基因相关的肽和缓激肽受体共定位(Nagata，K.等 人，Journal of Neuroscience 2005,25,4052-4061 ；Story, G. Μ.等人，Cell2003，112， 819-829 ；Corey, D. P.等人，Nature 2004，432，723—730 ；Bautista,D. Μ.等人，Proceedings of the National Academy of ScienceU. S. A. 2005，102，12248-12252 Jaquemar，D.等人， Journal of BiologicalChemistry 1999，274，7325-7333)。在疼痛模型中，通过基因特异 性反义敲减TRPAl表达阻止和逆转由发炎和神经损伤引起的冷痛觉过敏(Obata，K.等人， Journal of Clinical Investigation 2005，115，2393-2401 Jordt，S. Ε.等人，Nature 2004，427，260-265 ；Katsura, H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。此外， TRPAl基因敲除造成受损的感觉功能和缓激肽引起的痛过敏不足(Kwan，K. Y.等人Neuron 2006，50，277-289 ;Bautista，D.M.等人 Cell 2006，124，1269-1282)。总体而言，这些数 据暗示，TRPAl在感觉功能和疼痛状况中起到重要作用。作为配体门通道，TRPAl可以被 各种刺激物，包括有害低温(noxious cold)、细胞内Ca2+、内源物质(例如缓激肽)、刺激 性天然产品(例如，异硫氰酸烯丙酯或AITC)、环境刺激物(例如，丙烯醛)、两亲分子(例 如，三硝基苯酚和氯丙嗪)和药理学试剂(例如，URB597)激活(Macpherson, L. J.等人， Current Biology 2005，15，929-934 ;Bandell，Μ·等人，Neuron 2004，41，849-857)。在缓 激肽结合到其受体上后，缓激肽通过磷脂酶C途径间接激活TRPA1。三硝基苯酚和氯丙嗪 通过诱发脂质双层膜中的弯曲或皱缩来打开TRPAl (Xu，H.等人，Nat. Neurosci. 2006,9, 628-635 ；Hill, K.和 Schaefer，M.，J. Biol. Chem. 2007，282，7145-7153 ；Niforatos, W.等 人，MolecularPharmacology 2007，71，1209-1216)。最新表明，TRPAl 激动剂可以直接与通 道蛋白质相互作用。AITC和肉桂醛共价修饰定位在细胞质N端中的若干半胱氨酸和赖氨酸 残基并激活该通道(Hinman, A. , Chuang, H. H. , Bautista, D. M.禾口 Julius, D. Proceedings of the National Academyof Science U. S. A. 2006,103,19564-19568 ；Macpherson, L. J., Dubin, Α. Ε. , Evans, M. J. , Marr, F. , Schultz, P. G. , Cravatt, B. F.禾口 Patapoutian, A., Nature 2007，445，541-545)。此外，细胞内Ca2+结合到N-端EF_hand结构域上并介导通 道开放(Zurborg，S.等人，Nature Neuroscience 2007，10，277-279)。这些发现一起揭示 TRPAl的潜在生理学作用，也表明TRPAl通道门控可能涉及不同的机制和分子决定子。因此，TRPAl的调节具有许多工业和治疗用途。例如，TRPAl拮抗剂可满足本领域 中对适用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的伤害性和神经性疼痛的新型止痛药物 的需求。
概述本文中公开的是用于治疗由抑制TRPAl而改善的失调症(disorder)的方法。这 样的方法包括将治疗有效量的一种或多种TRPAl拮抗剂，单独地或者与一种或多种可药用 载体相结合，给药受试者(subject)。所用的TRPAl拮抗剂选自式(I)的化合物，或其溶剂 化物，药用盐，前药，前药的盐，或任何组合。
权利要求
一种用于治疗通过抑制TRPA1改善的失调症或病状的方法，包括给药受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其溶剂化物，可药用盐，前药，前药的盐或任何组合，有或者没有一种或多种可药用载体其中R1是苯基的任选的取代基并且每一个R1独立地是烷基、链烯基、炔基、 CN、卤素、 ORa、 NO2、 N(Ra)(Rb)、 N(Rb)C(O)Ra、 N(Rb)S(O)2R1a、 N(Rb)C(O)ORa、 N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)(Rb)、 SRa、 SF5、 S(O)R1a、 S(O)2R1a、 S(O)2OR1a、 S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q CN、卤代烷基、 (CRdRe)q ORa、 (CRdRe)q NO2、 (CRdRe)q N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)Ra、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2R1a、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)ORa、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q C(O)Ra、 (CRdRe)q C(O)ORa、 (CRdRe)q C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q S(O)2R1a、 (CRdRe)q S(O)2OR1a或 (CRdRe)q S(O)2N(Ra)(Rb)；R2是氢、C1 6烷基或卤代烷基；R3是C1 6烷基、卤代烷基或环丙基，其中环丙基任选地被1、2、3、4或5个由Rj表示的取代基取代；Rj，在每次出现时，独立地是C1 4烷基、卤素或卤代烷基；Y是 OH、 O(C1 4烷基)、 N(Rf)(Rg)、 N(Rf)C(O)Rg、 N(Rf)S(O)2Rg、或 N(Rf)C(O)N(Rf)(Rg)；Ra和Rb，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；R1a，在每次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；Rd和Re，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基、卤素或卤代烷基；Rf和Rg，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；m是0、1、2、3、4或5；和q是1、2、3或4；前提是该化合物不是(Z) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟或(E) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟。FPA00001213931000011.tif
2.权利要求1的方法，其中R3是Cp6烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丙基。
4.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
5.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和Y是 0H。
6.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和 Y是-Od4烷基)。
7.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是氢。
8.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氢；和Y是 0H。
9.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氢；和 Y是-Od4烷基)。
10.权利要求1 的方法，其中 Y 是-N(Rf) (Rg)、-N(Rf)C(O)Rg, -N(Rf)S(O)2Rg 或-N(Rf) C(O)N(Rf) (Rg)。
11.权利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
12.权利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是氢。
13.权利要求1的方法，其中该化合物是(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (比，3幻-1-(4-氟苯基)-2_甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟； (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (2E，3E) -4- (4-氟苯基)丁 -3-烯-2-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟(1Ε，3Ζ)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟；(1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或(1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮肟。
14.权利要求1的方法，其中该失调症或病状是疼痛。
15.权利要求1的方法，其中该失调症或病状选自急性脑缺血、慢性疼痛、神经性疼痛、 伤害性疼痛、痛觉超敏、炎性痛、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病神经病变、HIV-相关 神经病、神经损伤、类风湿性关节炎痛、骨关节炎痛、烧伤、背痛、内脏痛、癌症疼痛、牙痛、头 痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏性、骨盆痛、月经痛、膀胱 病、排尿障碍、肾绞痛、炎症、神经退化病、肺病、肠胃病、呕吐和肥胖症。
16.权利要求14的方法，进一步包括与一种或多种第二疼痛减轻剂联合给药的步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述第二疼痛减轻剂是对乙酰氨基酚、非类固醇抗炎药 或其组合。
18.权利要求17的方法，其中所述非类固醇抗炎药是布洛芬。
19.权利要求15的方法，进一步包括与一种或多种第二疼痛减轻剂联合给药的步骤。
20.一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐H N"Y⑴，其中R1是苯基的任选的取代基并且每一个R1独立地是烷基、链烯基、炔基、-CN、卤 素、-ORa、-NO2、-N (Ra) (Rb)、-N (Rb) C (0) Ra、-N (Rb) S (0) 2Rla、-N (Rb) C (0) ORa、-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、-N(Rb)S(O)2N(Ra) (Rb)、-C(O) R\ -C(O) 0R\ -C(O)N(Ra) (Rb)、-SR\ -SF5, -S(O) Rla, -S(O)2Rla, -S(O)2ORla, -S(O)2N(Ra) (Rb)、-(CRdRe)「CN、卤代烷基、-(CRdRe)q-0R\ -(CRdRe) q-N02、- (CRdRe) q-N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) R\- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) ORa、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-C (0) Ra、- (CRdRe) q-C (0) ORa、- (CRdRe) q-C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe)「S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-S (0) 20Rla 或-(CRdRe) rS(0)2N (Ra) (Rb)；R2是氢、CV6烷基或卤代烷基；R3是Cp6烷基、卤代烷基或环丙基，其中环丙基任选地被1、2、3、4或5个由f表示的取 代基取代；Rj，在每次出现时，独立地是Cy烷基、卤素或卤代烷基；Y 是-OH、-0 (Ch 烷基)、-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg、或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)；Ra和Rb，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或商代烷基； Rla，在每次出现时，独立地是烷基或商代烷基； Rd和R%在每次出现时，各自独立地是氢、烷基、卤素或卤代烷基； Rf和Rg，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或商代烷基； m 是 0、1、2、3、4 或 5 ；和q 是 1、2、3 或 4 ；前提是该化合物不是(Z)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-肟或(E)-4-(4-氯苯 基)-3_甲基丁 -3-烯-2-肟；和可药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其进一步包括一种或多种第二
22.一种化合物，即(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟 (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或 (1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮月亏 或其可药用盐。
全文摘要
式(I)的化合物其中R1、R2、R3、m和Y是如说明书中限定的，是TRPA1拮抗剂。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。
文档编号A61P19/02GK101959511SQ200980107955
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月2日 优先权日2008年1月4日
发明者A·瓦苏德文, M·E·科尔特, R·J·佩尔纳, S·小迪多梅尼科, 陈军 申请人:雅培制药有限公司
技术领域：
本发明大体上涉及TRPAl拮抗剂、包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。背景TRPAl是属于瞬时受体电位(TRP)离子通道总科的非选择性阳离子通道。与其 它科成员类似，通过各自含有6个跨膜区、在跨膜区5(S5)和6(S6)之间的孔隙回路和 细胞内N-和C-端的4个亚基的四聚形成功能TRPAl通道。TRPAl在感觉神经元中表 达并与疼痛标记物，如TRPV1、降钙素基因相关的肽和缓激肽受体共定位(Nagata，K.等 人，Journal of Neuroscience 2005,25,4052-4061 ；Story, G. Μ.等人，Cell2003，112， 819-829 ；Corey, D. P.等人，Nature 2004，432，723—730 ；Bautista,D. Μ.等人，Proceedings of the National Academy of ScienceU. S. A. 2005，102，12248-12252 Jaquemar，D.等人， Journal of BiologicalChemistry 1999，274，7325-7333)。在疼痛模型中，通过基因特异 性反义敲减TRPAl表达阻止和逆转由发炎和神经损伤引起的冷痛觉过敏(Obata，K.等人， Journal of Clinical Investigation 2005，115，2393-2401 Jordt，S. Ε.等人，Nature 2004，427，260-265 ；Katsura, H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。此外， TRPAl基因敲除造成受损的感觉功能和缓激肽引起的痛过敏不足(Kwan，K. Y.等人Neuron 2006，50，277-289 ;Bautista，D.M.等人 Cell 2006，124，1269-1282)。总体而言，这些数 据暗示，TRPAl在感觉功能和疼痛状况中起到重要作用。作为配体门通道，TRPAl可以被 各种刺激物，包括有害低温(noxious cold)、细胞内Ca2+、内源物质(例如缓激肽)、刺激 性天然产品(例如，异硫氰酸烯丙酯或AITC)、环境刺激物(例如，丙烯醛)、两亲分子(例 如，三硝基苯酚和氯丙嗪)和药理学试剂(例如，URB597)激活(Macpherson, L. J.等人， Current Biology 2005，15，929-934 ;Bandell，Μ·等人，Neuron 2004，41，849-857)。在缓 激肽结合到其受体上后，缓激肽通过磷脂酶C途径间接激活TRPA1。三硝基苯酚和氯丙嗪 通过诱发脂质双层膜中的弯曲或皱缩来打开TRPAl (Xu，H.等人，Nat. Neurosci. 2006,9, 628-635 ；Hill, K.和 Schaefer，M.，J. Biol. Chem. 2007，282，7145-7153 ；Niforatos, W.等 人，MolecularPharmacology 2007，71，1209-1216)。最新表明，TRPAl 激动剂可以直接与通 道蛋白质相互作用。AITC和肉桂醛共价修饰定位在细胞质N端中的若干半胱氨酸和赖氨酸 残基并激活该通道(Hinman, A. , Chuang, H. H. , Bautista, D. M.禾口 Julius, D. Proceedings of the National Academyof Science U. S. A. 2006,103,19564-19568 ；Macpherson, L. J., Dubin, Α. Ε. , Evans, M. J. , Marr, F. , Schultz, P. G. , Cravatt, B. F.禾口 Patapoutian, A., Nature 2007，445，541-545)。此外，细胞内Ca2+结合到N-端EF_hand结构域上并介导通 道开放(Zurborg，S.等人，Nature Neuroscience 2007，10，277-279)。这些发现一起揭示 TRPAl的潜在生理学作用，也表明TRPAl通道门控可能涉及不同的机制和分子决定子。因此，TRPAl的调节具有许多工业和治疗用途。例如，TRPAl拮抗剂可满足本领域 中对适用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的伤害性和神经性疼痛的新型止痛药物 的需求。
概述本文中公开的是用于治疗由抑制TRPAl而改善的失调症(disorder)的方法。这 样的方法包括将治疗有效量的一种或多种TRPAl拮抗剂，单独地或者与一种或多种可药用 载体相结合，给药受试者(subject)。所用的TRPAl拮抗剂选自式(I)的化合物，或其溶剂 化物，药用盐，前药，前药的盐，或任何组合。
权利要求
一种用于治疗通过抑制TRPA1改善的失调症或病状的方法，包括给药受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其溶剂化物，可药用盐，前药，前药的盐或任何组合，有或者没有一种或多种可药用载体其中R1是苯基的任选的取代基并且每一个R1独立地是烷基、链烯基、炔基、 CN、卤素、 ORa、 NO2、 N(Ra)(Rb)、 N(Rb)C(O)Ra、 N(Rb)S(O)2R1a、 N(Rb)C(O)ORa、 N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)(Rb)、 SRa、 SF5、 S(O)R1a、 S(O)2R1a、 S(O)2OR1a、 S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q CN、卤代烷基、 (CRdRe)q ORa、 (CRdRe)q NO2、 (CRdRe)q N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)Ra、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2R1a、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)ORa、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q C(O)Ra、 (CRdRe)q C(O)ORa、 (CRdRe)q C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q S(O)2R1a、 (CRdRe)q S(O)2OR1a或 (CRdRe)q S(O)2N(Ra)(Rb)；R2是氢、C1 6烷基或卤代烷基；R3是C1 6烷基、卤代烷基或环丙基，其中环丙基任选地被1、2、3、4或5个由Rj表示的取代基取代；Rj，在每次出现时，独立地是C1 4烷基、卤素或卤代烷基；Y是 OH、 O(C1 4烷基)、 N(Rf)(Rg)、 N(Rf)C(O)Rg、 N(Rf)S(O)2Rg、或 N(Rf)C(O)N(Rf)(Rg)；Ra和Rb，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；R1a，在每次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；Rd和Re，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基、卤素或卤代烷基；Rf和Rg，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；m是0、1、2、3、4或5；和q是1、2、3或4；前提是该化合物不是(Z) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟或(E) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟。FPA00001213931000011.tif
2.权利要求1的方法，其中R3是Cp6烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丙基。
4.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
5.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和Y是 0H。
6.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和 Y是-Od4烷基)。
7.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是氢。
8.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氢；和Y是 0H。
9.权利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氢；和 Y是-Od4烷基)。
10.权利要求1 的方法，其中 Y 是-N(Rf) (Rg)、-N(Rf)C(O)Rg, -N(Rf)S(O)2Rg 或-N(Rf) C(O)N(Rf) (Rg)。
11.权利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
12.权利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是氢。
13.权利要求1的方法，其中该化合物是(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (比，3幻-1-(4-氟苯基)-2_甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟； (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (2E，3E) -4- (4-氟苯基)丁 -3-烯-2-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟(1Ε，3Ζ)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟；(1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或(1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮肟。
14.权利要求1的方法，其中该失调症或病状是疼痛。
15.权利要求1的方法，其中该失调症或病状选自急性脑缺血、慢性疼痛、神经性疼痛、 伤害性疼痛、痛觉超敏、炎性痛、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病神经病变、HIV-相关 神经病、神经损伤、类风湿性关节炎痛、骨关节炎痛、烧伤、背痛、内脏痛、癌症疼痛、牙痛、头 痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏性、骨盆痛、月经痛、膀胱 病、排尿障碍、肾绞痛、炎症、神经退化病、肺病、肠胃病、呕吐和肥胖症。
16.权利要求14的方法，进一步包括与一种或多种第二疼痛减轻剂联合给药的步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述第二疼痛减轻剂是对乙酰氨基酚、非类固醇抗炎药 或其组合。
18.权利要求17的方法，其中所述非类固醇抗炎药是布洛芬。
19.权利要求15的方法，进一步包括与一种或多种第二疼痛减轻剂联合给药的步骤。
20.一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐H N"Y⑴，其中R1是苯基的任选的取代基并且每一个R1独立地是烷基、链烯基、炔基、-CN、卤 素、-ORa、-NO2、-N (Ra) (Rb)、-N (Rb) C (0) Ra、-N (Rb) S (0) 2Rla、-N (Rb) C (0) ORa、-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、-N(Rb)S(O)2N(Ra) (Rb)、-C(O) R\ -C(O) 0R\ -C(O)N(Ra) (Rb)、-SR\ -SF5, -S(O) Rla, -S(O)2Rla, -S(O)2ORla, -S(O)2N(Ra) (Rb)、-(CRdRe)「CN、卤代烷基、-(CRdRe)q-0R\ -(CRdRe) q-N02、- (CRdRe) q-N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) R\- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) ORa、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-C (0) Ra、- (CRdRe) q-C (0) ORa、- (CRdRe) q-C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe)「S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-S (0) 20Rla 或-(CRdRe) rS(0)2N (Ra) (Rb)；R2是氢、CV6烷基或卤代烷基；R3是Cp6烷基、卤代烷基或环丙基，其中环丙基任选地被1、2、3、4或5个由f表示的取 代基取代；Rj，在每次出现时，独立地是Cy烷基、卤素或卤代烷基；Y 是-OH、-0 (Ch 烷基)、-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg、或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)；Ra和Rb，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或商代烷基； Rla，在每次出现时，独立地是烷基或商代烷基； Rd和R%在每次出现时，各自独立地是氢、烷基、卤素或卤代烷基； Rf和Rg，在每次出现时，各自独立地是氢、烷基或商代烷基； m 是 0、1、2、3、4 或 5 ；和q 是 1、2、3 或 4 ；前提是该化合物不是(Z)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-肟或(E)-4-(4-氯苯 基)-3_甲基丁 -3-烯-2-肟；和可药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其进一步包括一种或多种第二
22.一种化合物，即(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟 (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或 (1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮月亏 或其可药用盐。
全文摘要
式(I)的化合物其中R1、R2、R3、m和Y是如说明书中限定的，是TRPA1拮抗剂。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。
文档编号A61P19/02GK101959511SQ200980107955
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月2日 优先权日2008年1月4日
发明者A·瓦苏德文, M·E·科尔特, R·J·佩尔纳, S·小迪多梅尼科, 陈军 申请人:雅培制药有限公司
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