吡啶化合物的制作方法
专利名称：吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成 份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该种化合物的方法、含有式(I)化合物的药 物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免 疫调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂 的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下， 这些控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、 细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对 感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺 甲喋呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可 引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的 副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会 显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植 后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种 药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗 移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。此等 药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔 单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟 米特(leflimomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，这些药物产生的全身免疫 抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使 用且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具 有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成， 此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以 及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于治疗 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物 可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一 方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经 改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所 习知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公开)中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋 巴细胞分别来评价(参见实例)。i)本发明涉及式(I)的新颖吡啶化合物，
权利要求
一种式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；R1代表C1 4 烷基；R2代表氢或C1 3 烷基；或R1与R2连同其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷或吡咯啶环；R3代表C1 3 烷基；R4代表氢、甲氧基或甲基；R5代表氢、C1 3 烷基或甲氧基；R6代表 CH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 CH2 CONR61R62、1 (3 羧基 氮杂环丁基) 3 丙酰基、1 (2 羧基 吡咯啶基) 3 丙酰基、1 (3 羧基 吡咯啶基) 3 丙酰基、羟基、羟基 C2 4 烷氧基、二 (羟基 C1 2 烷基) C1 2 烷氧基、2，3 二羟基丙氧基、 OCH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 (CH2)n NHCOR63、2 [(氮杂环丁烷 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、 OCH2 CH(OH) CH2 NR61R62、 OCH2 CH(OH) CH2 NHCOR63、3 [(氮杂环丁烷 3 甲酸) 1 基] 2 羟基丙氧基、2 羟基 3 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 丙氧基或2 羟基 3 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 丙氧基；R61代表氢、甲基、2 羟基乙基、2 氨乙基、2 (C1 4 烷氨基)乙基、2 (二 (C1 4 烷基)胺基)乙基、羧基甲基、(C1 4 烷基羧基)甲基、2 羧基乙基或2 (C1 4 烷基羧基)乙基；R62代表氢或甲基；R63代表羟基甲基、2 羟基乙基、氨甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基或2 甲氨基 乙基；n代表整数1或2；且R7代表氢、甲基或氯；或该化合物的盐。FPA00001214270700011.tif,FPA00001214270700012.tif
2.如权利要求1的化合物，其中A代表
3.如权利要求1或2的化合物，其中R1代表Cu-烷基； 或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4代表氢； 或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4代表氢，R5代表乙基，且R7代表甲基； 或该化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-CONR6iR62U-(3-羧 基_氮杂环丁基)-3_丙酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧基-吡咯啶 基)-3-丙酰基、羟基-C2_4-烷氧基、二 -(羟基-C"-烷基)-CV2-烷氧基、2，3- 二羟基丙氧 基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、-OCH2-(CH2)n-NHC0R63、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)_1_ 基]-乙氧 基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH 2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR63、3_ [(氮杂环丁烷 _3_ 甲酸)-ι-基]-2-羟 基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲 酸)-1_基]-丙氧基；或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-C0NR61R62、2，3-二羟基 丙氧基或-OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR63 ；或该化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R61代表2-羟基乙基或羧基甲基；R62代 表氢；且R63代表羟基甲基；或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6代表-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR63； 或该化合物的盐。
10.如权利要求1的式⑴化合物，其选自由下列组成的群N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(乙基-甲基-氨基)_5_ 甲基-吡啶 _3_ 基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- [ (S) -3- (2-乙基-4- {5- [6-(异丙基-甲基-氨基)-5-甲基-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} _丙烷-1，2- 二醇；N- ((R) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)_丙烷-1，2-二醇；N- [ (R) -3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；N-[⑶-3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；(3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)_乙酸；3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基} -6-甲基-苯基)-N- (2-羟基-乙基)-丙酰胺；及[3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯基)_丙酰氨基]-乙酸； 或该化合物的盐。
11.如权利要求1的式⑴化合物，其选自由下列组成的群N- ((S) -3- {2-乙基-4- [5- (5-乙基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲 氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲 基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；及(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇； 或该化合物的盐。
12.—种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐、及医药上可接受的载剂。
13.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求12的 药物组合物，其用作药剂。
14.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用 以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
15.如权利要求14的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症诸 如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜、及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物 抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜 视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病， 包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
16.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗 权利要求15中所列示的疾病或病症。
全文摘要
本发明涉及吡啶化合物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。
文档编号A61K31/4427GK101965345SQ200980107966
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月6日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成 份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该种化合物的方法、含有式(I)化合物的药 物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免 疫调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂 的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下， 这些控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、 细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对 感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺 甲喋呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可 引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的 副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会 显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植 后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种 药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗 移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。此等 药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔 单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟 米特(leflimomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，这些药物产生的全身免疫 抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使 用且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具 有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成， 此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以 及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于治疗 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物 可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一 方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经 改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所 习知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公开)中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋 巴细胞分别来评价(参见实例)。i)本发明涉及式(I)的新颖吡啶化合物，
权利要求
一种式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；R1代表C1 4 烷基；R2代表氢或C1 3 烷基；或R1与R2连同其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷或吡咯啶环；R3代表C1 3 烷基；R4代表氢、甲氧基或甲基；R5代表氢、C1 3 烷基或甲氧基；R6代表 CH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 CH2 CONR61R62、1 (3 羧基 氮杂环丁基) 3 丙酰基、1 (2 羧基 吡咯啶基) 3 丙酰基、1 (3 羧基 吡咯啶基) 3 丙酰基、羟基、羟基 C2 4 烷氧基、二 (羟基 C1 2 烷基) C1 2 烷氧基、2，3 二羟基丙氧基、 OCH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 (CH2)n NHCOR63、2 [(氮杂环丁烷 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、 OCH2 CH(OH) CH2 NR61R62、 OCH2 CH(OH) CH2 NHCOR63、3 [(氮杂环丁烷 3 甲酸) 1 基] 2 羟基丙氧基、2 羟基 3 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 丙氧基或2 羟基 3 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 丙氧基；R61代表氢、甲基、2 羟基乙基、2 氨乙基、2 (C1 4 烷氨基)乙基、2 (二 (C1 4 烷基)胺基)乙基、羧基甲基、(C1 4 烷基羧基)甲基、2 羧基乙基或2 (C1 4 烷基羧基)乙基；R62代表氢或甲基；R63代表羟基甲基、2 羟基乙基、氨甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基或2 甲氨基 乙基；n代表整数1或2；且R7代表氢、甲基或氯；或该化合物的盐。FPA00001214270700011.tif,FPA00001214270700012.tif
2.如权利要求1的化合物，其中A代表
3.如权利要求1或2的化合物，其中R1代表Cu-烷基； 或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4代表氢； 或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4代表氢，R5代表乙基，且R7代表甲基； 或该化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-CONR6iR62U-(3-羧 基_氮杂环丁基)-3_丙酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧基-吡咯啶 基)-3-丙酰基、羟基-C2_4-烷氧基、二 -(羟基-C"-烷基)-CV2-烷氧基、2，3- 二羟基丙氧 基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、-OCH2-(CH2)n-NHC0R63、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)_1_ 基]-乙氧 基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH 2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR63、3_ [(氮杂环丁烷 _3_ 甲酸)-ι-基]-2-羟 基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲 酸)-1_基]-丙氧基；或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-C0NR61R62、2，3-二羟基 丙氧基或-OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR63 ；或该化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R61代表2-羟基乙基或羧基甲基；R62代 表氢；且R63代表羟基甲基；或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6代表-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR63； 或该化合物的盐。
10.如权利要求1的式⑴化合物，其选自由下列组成的群N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(乙基-甲基-氨基)_5_ 甲基-吡啶 _3_ 基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- [ (S) -3- (2-乙基-4- {5- [6-(异丙基-甲基-氨基)-5-甲基-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} _丙烷-1，2- 二醇；N- ((R) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)_丙烷-1，2-二醇；N- [ (R) -3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；N-[⑶-3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；(3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)_乙酸；3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基} -6-甲基-苯基)-N- (2-羟基-乙基)-丙酰胺；及[3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯基)_丙酰氨基]-乙酸； 或该化合物的盐。
11.如权利要求1的式⑴化合物，其选自由下列组成的群N- ((S) -3- {2-乙基-4- [5- (5-乙基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲 氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲 基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；及(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇； 或该化合物的盐。
12.—种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐、及医药上可接受的载剂。
13.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求12的 药物组合物，其用作药剂。
14.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用 以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
15.如权利要求14的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症诸 如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜、及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物 抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜 视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病， 包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
16.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗 权利要求15中所列示的疾病或病症。
全文摘要
本发明涉及吡啶化合物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。
文档编号A61K31/4427GK101965345SQ200980107966
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月6日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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