作为5-HT<sub>6</sub>拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物的制作方法
专利名称：作为5-HT<sub>6</sub>拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学领域，并且提供芳基磺酰基吡唑啉甲脒 (carboxamidine)衍生物、中间体、制剂和方法。
背景技术：
血清素(5-羟色胺或5-HT)(周围和中枢神经系统的关键递质)调节经由称作 5-HTi,5-HT2,5-HT3>5-HT4,5-HT5,5-HT6和5_HT7的许多受体家族介导的大范围生理和病理 功能。虽然后三者的功能与其它的那些相比被了解得不太充分，但是普遍接受的是选择性 地干扰5-HT-介导的信号转导的化合物是重要的新型药靶。
两个不同的研究组(Ruat，1993 ；Sebben, 1994)克隆了大鼠5_肌6受体，此后不久 发现人的5-HT6与其享有89%的序列同一性(Kohen，1996)。在5_HT6受体方面的最新兴 趣的大部分是因为一些精神药物在人5-HT6受体处是高亲和力拮抗剂(Kohen，1996 ；Roth, 1994)。这些化合物包括阿米替林(Ki = 65nM)和非典型性抗精神病药氯氮平(Ki = 9. 5nM)、 奥氮平(Ki = IOnM)和喹硫平(Ki = 33nM)。然而，这些化合物都不是选择性的。首次报道 的选择性5-HT6受体拮抗剂是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它们的用处受它们适中的亲和 力(Ki分别=50nM和12nM)和差的药动力学限制(Sleight, 1998)。随着选择性5_HT6受体 拮抗剂Ro-04-6790和SB-271046的最新发展，已经存在一些关于这些化合物在认知功能模型中的活性的报道。SB-271046改进Morris水迷宫中的性能(Rogers，1999)。这些结果与 以下发现一致针对5-HT6受体序列的反义寡核苷酸的长期脑室内给药在某种程度上导致 Morris水迷宫中的性能改进(Bentley，1999b)。近来，已经报道了 5_HT6拮抗剂和5_HT6反 义寡核苷酸对减少大鼠食物摄入的影响(Bentley, 1997 ；Bentley, 1999a ；Woolley，2001)。 肥胖症是以体脂肪含量增加为特征的状况，导致超过接受标准的过度体重。肥胖症在西方 世界是最重要的营养失调并且代表所有工业化国家中的主要健康问题。这种失调导致增加 的死亡率，这归因于疾病例如心血管疾病、消化系疾病、呼吸道疾病、癌症和2型糖尿病的 增加的发生率。
5-HT6选择性配体已经被确定为可能用于治疗或预防中枢神经系统的某些病症例 如帕金森病、亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症、焦虑、抑郁、躁狂抑郁症、精神病、癫痫症、强 迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、年龄相关认知减退、轻 度认知损害、以损伤的神经元生长为特征的神经变性疾病、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症 和贪食症，贪吃症(binge eating disorder)、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、由例如可卡因，酒精，烟碱和苯并二氮杂革的药品滥用引 起的戒断症状(withdraw)、和疼痛，此外还有与脊椎创伤和/或头部损伤有关的病症例如 脑积水。5-HT6选择性配体还预期可用于治疗某些胃肠道病症例如功能性肠紊乱和肠易激 综合征和治疗或预防肥胖症和2型糖尿病，以实现体重和体重增加的减小。体重和体重增 加的减小(例如治疗体重失调)尤其通过食物摄入减少来实现。
本发明的目标是提供有效且选择性的5-HT6拮抗剂，它们与已知的，化学上相关的 5-HT6拮抗剂(如WO 2008/034863中所公开的)，即可用于治疗某些CNS病症的化合物相 比，代谢上更稳定。发明内容
令人惊奇地发现，在芳基磺酰基部分上或该部分中带有H-键供体官能度的某些 芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物是5-HT6受体拮抗剂，它们与已知的，化学上相关的5-肌6拮 抗剂相比更有效且代谢更稳定。本发明涉及以下通式(1)的化合物
或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或前述任何的药理学可接受的盐，其中
- 选自氢或任选取代有一个或多个卤素原子或羟基的烷基(CV4)基团，
-R2和民独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基Q的烷基(CV4)基 团，该取代基Q独立地选自卤素、烷基(CV4)、烯基(Ci_4)、炔基(Ci_4)、CF3、NH2、NH烷基(CV4)、N[烷基(CV4) ]2、0H、= 0、0_ 烷基(C1^4)或 OCF3,或
R1和&与标为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5_8-环烷基环，其任选取代有一个或 多个卤素原子、羟基或烷基(Cd基团，或
R2和R3与标为‘b’的碳原子一起形成C3_8_环烷基或C4_8_杂环烷基环，其任选取 代有一个或多个上面所限定的取代基Q，
-R4和&独立地选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的烷基 (Ch)基团，或
R4和&独立地选自单环或稠合双环芳族或杂芳族基团，其任选取代有一个或多个 上面所限定的取代基Q，条件是Q在芳族环上不能是=0 (酮)，或
R3和R4与标为‘b’和‘C’的碳原子一起形成C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，其 任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q，
- 和&独立地选自氢，或任选取代有一个或多个卤素原子或羟基的烷基(CV4)基 团，或二烷基(Cu)-氨基-烷基(Ch)基团，或
R6和R7独立地选自任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的单环或稠合 双环芳族或杂芳族基团，或
R6和R7独立地是任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的C5_8_环烷基或 C5_8_杂环烷基，或
R6和R7与和它们连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取 代基Q的C5_8_杂环烷基，或
- 选自
其中
-星号(*)标记与S-原子的键，
-η 是 0(零)或 1，
-(^)是芳基或杂芳基，
_Χ、Υ和Z独立地选自C、N、0或S，条件是含Χ、Υ或Z的环中的键可以是单或双键， 并且C和N仅取代有H-原子，
-R和R，独立地选自卤素、烷基(CV4)、烯基(C1^4)、炔基(C1^4)、CF3> NH2, NH烷基 (CV4)、N [烷基(Ch) ] 2、OH、SH、酮、0_ 烷基(C1^4)、S-烷基(C1^4)、SO-烷基(C1^4)、SO2-烷基 (CV4)、0CF3、硝基和氰基，
条件是当礼、R3> R4> R5和&是氢时，&和R7是乙基，并且&是4-氨基苯基或 3-氯-4-氨基苯基，该化合物不是外消旋混合物而是纯对映体(两种外消旋混合物在WO 2008/034863中进行了公开)。
本发明涉及具有式(1)的化合物的外消旋体、非对应异构体的混合物以及个体立 体异构体。本发明还涉及具有式(1)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物。
本发明尤其涉及通式(1)的化合物或互变异构体、立体异构体、N-氧化物或前述 任何的药理学可接受的盐，其中
-队、1 4和1 6是氢
-R2和民独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基(Γ的烷基(Cy)基 团，该取代基Q *独立地选自卤素、烷基(Ch)、NH2、NH烷基(C1^4)、N [烷基(C1^4)J2或0H, 或
R2和民与和它们连接的碳原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取 代基Q *的C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，
- 选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基(Γ的烷基(C1J基团， 或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基(Γ的单环芳族或杂芳族基团，
-R7选自氢，或未取代的烷基(CV4)，其任选取代有一个或多个卤素原子或羟基，
- 选自
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.根据权利要求1的通式(1)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或前 述任何的药理学可接受的盐，其中 -R1、R4和&是氢-&和1 3独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基(Γ的烷基(Cy)基团，该 取代基Q *独立地选自卤素、烷基(Ch)、NH2、NH烷基(C1^4)、N [烷基(C1^4)J2或0H,或-R2和民与和它们连接的碳原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取代基 Q *的C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，- 选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q*的烷基(Cy)基团，或任 选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q*的单环芳族或杂芳族基团，-R7选自氢，或未取代的烷基(CV4)基团，其任选取代有一个或多个卤素原子或羟基， - 选自
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或 前述任何的药理学可接受的盐，所述化合物是旋光活性对映体。
4.药物，包含根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药理学可接受的盐。
5.权利要求4的药物，还包含至少一种另外的治疗剂。
6.根据权利要求1-6中任一项的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用 于治疗或预防帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫 痫症、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病、年龄相关认知减退、轻度认知损害、 睡眠障碍、饮食障碍、厌食症、贪食症、贪吃症、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障 碍、注意力缺陷障碍、由可卡因，酒精，烟碱或苯并二氮杂$滥用引起的戒断症状、疼痛、与 脊椎创伤或头部损伤有关的病症、脑积水、功能性肠紊乱、肠易激综合征、肥胖症和2型糖 尿病。
7.通式(Ix)的化合物其中A代表卤素或S-烷基(CV4),并且其它符号具有在权利要求1中所给的意义，和它 们的互变异构体和立体异构体，此类化合物可用于合成通式(1)的化合物。
8.根据权利要求1的式(1)的化合物的制备方法，其中R7是氢，因此具有式(1’)，其 中所有符号具有在权利要求1中所给的意义，包括以下步骤(i)使式(X)的化合物与吡唑啉在碱存在下反应而产生式(Iz)的化合物，该式(X)的 化合物可通过使式(IX)的化合物与烷基卤，例如甲基碘反应获得，( )使式(Iz)的化合物与式I^8-SO2-X的磺酰卤，其中X是Br、Cl或F，在非质子溶剂 例如二氯甲烷中，在碱例如二异丙基乙基胺存在下反应，
全文摘要
本发明涉及作为5-HT6受体的拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物，这些化合物的制备方法和可用于它们合成的新型中间体。本发明还涉及此类化合物和组合物的用途，尤其是它们施用于患者而在以下病症中获得治疗效果的用途帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫症、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病、年龄相关认知减退、轻度认知损害、睡眠障碍、饮食障碍、厌食症、贪食症、贪吃症、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、由可卡因，酒精，烟碱或苯并二氮杂滥用引起的戒断症状、疼痛、与脊椎创伤或头部损伤有关的病症、脑积水、功能性肠紊乱、肠易激综合征、肥胖症和2型糖尿病。该化合物具有以下通式(1)其中符号具有说明书中给出的意义。
文档编号A61P25/00GK102036967SQ200980108113
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月18日
发明者A·A·M·仁辛克, A·斯托伊特, A·梵洛维金, C·G·克鲁斯, J·雯霍斯特, M·A·W·范德纽特, M·德汉, W·I·伊维玛巴克 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学领域，并且提供芳基磺酰基吡唑啉甲脒 (carboxamidine)衍生物、中间体、制剂和方法。
背景技术：
血清素(5-羟色胺或5-HT)(周围和中枢神经系统的关键递质)调节经由称作 5-HTi,5-HT2,5-HT3>5-HT4,5-HT5,5-HT6和5_HT7的许多受体家族介导的大范围生理和病理 功能。虽然后三者的功能与其它的那些相比被了解得不太充分，但是普遍接受的是选择性 地干扰5-HT-介导的信号转导的化合物是重要的新型药靶。
两个不同的研究组(Ruat，1993 ；Sebben, 1994)克隆了大鼠5_肌6受体，此后不久 发现人的5-HT6与其享有89%的序列同一性(Kohen，1996)。在5_HT6受体方面的最新兴 趣的大部分是因为一些精神药物在人5-HT6受体处是高亲和力拮抗剂(Kohen，1996 ；Roth, 1994)。这些化合物包括阿米替林(Ki = 65nM)和非典型性抗精神病药氯氮平(Ki = 9. 5nM)、 奥氮平(Ki = IOnM)和喹硫平(Ki = 33nM)。然而，这些化合物都不是选择性的。首次报道 的选择性5-HT6受体拮抗剂是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它们的用处受它们适中的亲和 力(Ki分别=50nM和12nM)和差的药动力学限制(Sleight, 1998)。随着选择性5_HT6受体 拮抗剂Ro-04-6790和SB-271046的最新发展，已经存在一些关于这些化合物在认知功能模型中的活性的报道。SB-271046改进Morris水迷宫中的性能(Rogers，1999)。这些结果与 以下发现一致针对5-HT6受体序列的反义寡核苷酸的长期脑室内给药在某种程度上导致 Morris水迷宫中的性能改进(Bentley，1999b)。近来，已经报道了 5_HT6拮抗剂和5_HT6反 义寡核苷酸对减少大鼠食物摄入的影响(Bentley, 1997 ；Bentley, 1999a ；Woolley，2001)。 肥胖症是以体脂肪含量增加为特征的状况，导致超过接受标准的过度体重。肥胖症在西方 世界是最重要的营养失调并且代表所有工业化国家中的主要健康问题。这种失调导致增加 的死亡率，这归因于疾病例如心血管疾病、消化系疾病、呼吸道疾病、癌症和2型糖尿病的 增加的发生率。
5-HT6选择性配体已经被确定为可能用于治疗或预防中枢神经系统的某些病症例 如帕金森病、亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症、焦虑、抑郁、躁狂抑郁症、精神病、癫痫症、强 迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、年龄相关认知减退、轻 度认知损害、以损伤的神经元生长为特征的神经变性疾病、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症 和贪食症，贪吃症(binge eating disorder)、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、由例如可卡因，酒精，烟碱和苯并二氮杂革的药品滥用引 起的戒断症状(withdraw)、和疼痛，此外还有与脊椎创伤和/或头部损伤有关的病症例如 脑积水。5-HT6选择性配体还预期可用于治疗某些胃肠道病症例如功能性肠紊乱和肠易激 综合征和治疗或预防肥胖症和2型糖尿病，以实现体重和体重增加的减小。体重和体重增 加的减小(例如治疗体重失调)尤其通过食物摄入减少来实现。
本发明的目标是提供有效且选择性的5-HT6拮抗剂，它们与已知的，化学上相关的 5-HT6拮抗剂(如WO 2008/034863中所公开的)，即可用于治疗某些CNS病症的化合物相 比，代谢上更稳定。发明内容
令人惊奇地发现，在芳基磺酰基部分上或该部分中带有H-键供体官能度的某些 芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物是5-HT6受体拮抗剂，它们与已知的，化学上相关的5-肌6拮 抗剂相比更有效且代谢更稳定。本发明涉及以下通式(1)的化合物
或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或前述任何的药理学可接受的盐，其中
- 选自氢或任选取代有一个或多个卤素原子或羟基的烷基(CV4)基团，
-R2和民独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基Q的烷基(CV4)基 团，该取代基Q独立地选自卤素、烷基(CV4)、烯基(Ci_4)、炔基(Ci_4)、CF3、NH2、NH烷基(CV4)、N[烷基(CV4) ]2、0H、= 0、0_ 烷基(C1^4)或 OCF3,或
R1和&与标为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5_8-环烷基环，其任选取代有一个或 多个卤素原子、羟基或烷基(Cd基团，或
R2和R3与标为‘b’的碳原子一起形成C3_8_环烷基或C4_8_杂环烷基环，其任选取 代有一个或多个上面所限定的取代基Q，
-R4和&独立地选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的烷基 (Ch)基团，或
R4和&独立地选自单环或稠合双环芳族或杂芳族基团，其任选取代有一个或多个 上面所限定的取代基Q，条件是Q在芳族环上不能是=0 (酮)，或
R3和R4与标为‘b’和‘C’的碳原子一起形成C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，其 任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q，
- 和&独立地选自氢，或任选取代有一个或多个卤素原子或羟基的烷基(CV4)基 团，或二烷基(Cu)-氨基-烷基(Ch)基团，或
R6和R7独立地选自任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的单环或稠合 双环芳族或杂芳族基团，或
R6和R7独立地是任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q的C5_8_环烷基或 C5_8_杂环烷基，或
R6和R7与和它们连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取 代基Q的C5_8_杂环烷基，或
- 选自
其中
-星号(*)标记与S-原子的键，
-η 是 0(零)或 1，
-(^)是芳基或杂芳基，
_Χ、Υ和Z独立地选自C、N、0或S，条件是含Χ、Υ或Z的环中的键可以是单或双键， 并且C和N仅取代有H-原子，
-R和R，独立地选自卤素、烷基(CV4)、烯基(C1^4)、炔基(C1^4)、CF3> NH2, NH烷基 (CV4)、N [烷基(Ch) ] 2、OH、SH、酮、0_ 烷基(C1^4)、S-烷基(C1^4)、SO-烷基(C1^4)、SO2-烷基 (CV4)、0CF3、硝基和氰基，
条件是当礼、R3> R4> R5和&是氢时，&和R7是乙基，并且&是4-氨基苯基或 3-氯-4-氨基苯基，该化合物不是外消旋混合物而是纯对映体(两种外消旋混合物在WO 2008/034863中进行了公开)。
本发明涉及具有式(1)的化合物的外消旋体、非对应异构体的混合物以及个体立 体异构体。本发明还涉及具有式(1)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物。
本发明尤其涉及通式(1)的化合物或互变异构体、立体异构体、N-氧化物或前述 任何的药理学可接受的盐，其中
-队、1 4和1 6是氢
-R2和民独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基(Γ的烷基(Cy)基 团，该取代基Q *独立地选自卤素、烷基(Ch)、NH2、NH烷基(C1^4)、N [烷基(C1^4)J2或0H, 或
R2和民与和它们连接的碳原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取 代基Q *的C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，
- 选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基(Γ的烷基(C1J基团， 或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基(Γ的单环芳族或杂芳族基团，
-R7选自氢，或未取代的烷基(CV4)，其任选取代有一个或多个卤素原子或羟基，
- 选自
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.根据权利要求1的通式(1)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或前 述任何的药理学可接受的盐，其中 -R1、R4和&是氢-&和1 3独立地选自氢、羟基或任选取代有一个或多个取代基(Γ的烷基(Cy)基团，该 取代基Q *独立地选自卤素、烷基(Ch)、NH2、NH烷基(C1^4)、N [烷基(C1^4)J2或0H,或-R2和民与和它们连接的碳原子一起形成任选取代有一个或多个上面所限定的取代基 Q *的C3_8-环烷基或C5_8-杂环烷基环，- 选自氢或任选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q*的烷基(Cy)基团，或任 选取代有一个或多个上面所限定的取代基Q*的单环芳族或杂芳族基团，-R7选自氢，或未取代的烷基(CV4)基团，其任选取代有一个或多个卤素原子或羟基， - 选自
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物，或 前述任何的药理学可接受的盐，所述化合物是旋光活性对映体。
4.药物，包含根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药理学可接受的盐。
5.权利要求4的药物，还包含至少一种另外的治疗剂。
6.根据权利要求1-6中任一项的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用 于治疗或预防帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫 痫症、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病、年龄相关认知减退、轻度认知损害、 睡眠障碍、饮食障碍、厌食症、贪食症、贪吃症、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障 碍、注意力缺陷障碍、由可卡因，酒精，烟碱或苯并二氮杂$滥用引起的戒断症状、疼痛、与 脊椎创伤或头部损伤有关的病症、脑积水、功能性肠紊乱、肠易激综合征、肥胖症和2型糖 尿病。
7.通式(Ix)的化合物其中A代表卤素或S-烷基(CV4),并且其它符号具有在权利要求1中所给的意义，和它 们的互变异构体和立体异构体，此类化合物可用于合成通式(1)的化合物。
8.根据权利要求1的式(1)的化合物的制备方法，其中R7是氢，因此具有式(1’)，其 中所有符号具有在权利要求1中所给的意义，包括以下步骤(i)使式(X)的化合物与吡唑啉在碱存在下反应而产生式(Iz)的化合物，该式(X)的 化合物可通过使式(IX)的化合物与烷基卤，例如甲基碘反应获得，( )使式(Iz)的化合物与式I^8-SO2-X的磺酰卤，其中X是Br、Cl或F，在非质子溶剂 例如二氯甲烷中，在碱例如二异丙基乙基胺存在下反应，
全文摘要
本发明涉及作为5-HT6受体的拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物，这些化合物的制备方法和可用于它们合成的新型中间体。本发明还涉及此类化合物和组合物的用途，尤其是它们施用于患者而在以下病症中获得治疗效果的用途帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫症、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病、年龄相关认知减退、轻度认知损害、睡眠障碍、饮食障碍、厌食症、贪食症、贪吃症、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、由可卡因，酒精，烟碱或苯并二氮杂滥用引起的戒断症状、疼痛、与脊椎创伤或头部损伤有关的病症、脑积水、功能性肠紊乱、肠易激综合征、肥胖症和2型糖尿病。该化合物具有以下通式(1)其中符号具有说明书中给出的意义。
文档编号A61P25/00GK102036967SQ200980108113
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月18日
发明者A·A·M·仁辛克, A·斯托伊特, A·梵洛维金, C·G·克鲁斯, J·雯霍斯特, M·A·W·范德纽特, M·德汉, W·I·伊维玛巴克 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
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