一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法
专利名称：一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制药领域，涉及一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法。
背景技术：
硫化氢(H2S)是人体内半胱氨酸的代谢产物，文献报道人体内源性H2S的水平 约为20 50 μ mol/L。硫氢化钠(NaHS)在水中溶解后可产生H2S,是目前公认的H2S 的供体。最近大量研究表明NaHS可作为H2S的化学供体用于体内和体外实验。有研究 工作通过释放H2S产生心血管保护作用，如H2S及其化学供体NaHS具有促血管新生作 用(Cardiovasc.Res.76 (1)，29-40，2007)，可改善缺血组织的血供(Antioxid Redox Signal, doi 10.1089/ars.2009.2945)；其促血管新生作用的药物靶点是VEGFR2/PI3K/Akt信号 通路。研究还发现H2S及其化学供体NaHS具有钙拮抗作用，可抑制心肌细胞L型钙通 道的开放，防止心肌细胞内钙超载，从而对心肌细胞(Cardiovasc.Res.79(4) 632-41， 2008)。研究发现在高血压动物模型中，NaHS长期给药可抑制心肌间质纤维化，减少心 肌活性氧(ROS)的生成，从而产生心肌保护作用(Am J Physiol Heart Circ Physiol.293 H2093-H2100, 2007)。因此，NaHS可作为治疗心血管疾病的候选药物。但其作为临床药物应用的主 要困难在于其分子在空气中十分不稳定。究其原因在于NaHS极易在空气中潮解，从而 产生Na+和HS—，与H2O反应得到H+继而形成H2S而挥发。故，有关NaHS的药物新剂 型目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供有关NaHS的药物新剂型。具体涉及一种NaHS微囊包裹 药物制剂。本发明的另一目的是提供有关NaHS的药物新剂型的制备方法，尤其涉及NaHS 微囊包裹药物制剂的制备方法。本发明的NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于所述的制剂包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹体。本发明针对NaHS极易溶于水且遇水即分解，也极易吸收空气中的水分的特点， 在NaHS细颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，如食用油等，使其包裹在NaHS细颗粒之 外，与空气或其他制剂溶液中的水隔绝，采用下述各法制成各种NaHS微囊包裹制剂。本发明的技术方案中，为阻断NaHS极易在空气中潮解这一过程，采用了将 NaHS原料与空气隔绝得关键技术，具体而言，本发明中，采用微囊包裹技术将NaHS原 料制成微囊包裹体后再制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明的NaHS微囊包裹药物制剂的制备方法，其包括步骤1)制备NaHS空气隔绝制剂，将NaHS原料碾成细粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS细颗粒，制成微囊包裹体；2)将上述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明方法中，上述制得的油包裹的NaHS细颗粒在加入大豆磷脂等赋形剂后滴 制或压制成软胶丸；或在油包裹的NaHS细颗粒中加入适量的食用油制成混悬剂，再用 明胶包裹成软胶囊。本发明方法中，上述制得的油包裹的NaHS细颗粒通过相分离凝聚法和溶剂-非 溶剂法制成NaHS包油细颗粒的微囊包裹体，在NaHS细粒表面的油膜外再包上明胶、阿 拉伯胶等囊材，洗净、干燥后压制成片剂或装胶囊。本发明方法中，制得的NaHS油包裹与明胶浆混勻后送入喷雾干燥机经喷雾干燥 使明胶浆中的水分挥发，明胶包裹于包油NaHS细颗粒上形成微囊；所得微囊可制成片 剂或装胶囊。其中，喷雾室的温度控制在水的沸点以上而低于油的沸点。本发明的有益效果在于，本发明的微囊包裹药物制剂的优点有检测表明，本发明制得的NaHS微囊包裹药物制剂，其中的NaHS稳定性低的问 题得到了明显解决，为临床提供了可应用的NaHS新药物剂型，包括片剂，胶囊，胶丸和 微囊。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的微囊包裹药物制剂进行详 细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可 以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和 改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方案实施例1将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成微囊后，制成片剂，或胶囊。取Ikg包油NaHS细颗粒为囊心物， 10%明胶溶液为囊材，搅拌成混悬 液，滴加1 30%的醋酸液调ρΗ值至2 5，加热至35 80°C，滴加10 80%硫酸 钠液，使所述混悬液成凝聚囊，再加入1.5%的硫酸钠溶液，其量是原反应体系体积的 2 10倍，得沉降囊，加入10 70%甲醛液于4 30°C以下，静置，再滴加5 80% 的NaOH溶液调pH值至7.5 9，得固化囊，用水洗涤至无甲醛反应，收集微囊压制成 片剂，或在片剂外再包糖衣或装胶囊。实施例2将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成微囊。取Ikg包油NaHS细颗粒为囊心物，含明胶1 20% 10%明胶溶液或阿 拉伯胶1 20%的水溶液为囊材，搅拌成混悬液，加热至30 70°C后，滴加2 50% 醋酸液调pH值至3 5，使所述混悬液成凝聚囊，加入15 50°C的水，体积为原反应总 体积的1 5倍，得沉降囊，再使上述反应体系降温至15°C以下，加入10 60%甲醛溶液，静置，滴加5 80%的NaOH溶液调pH至7.5 9，得固化囊，用水洗涤至无甲醛 反应，收集微囊实施例3将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成软胶囊将Ikg包油NaHS细颗粒加油搅勻制成混悬剂，其中加适量抑菌防腐剂，加入滴 制机料斗，按明胶甘油水=1 0.35 0.9的比例制成胶浆加入胶浆斗，所述混悬剂 和胶浆在滴制机上根据每一胶丸内需含NaHS量的要求，调节出料口和出胶口的滴速，滴 制成软胶囊。实施例4将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成胶丸。分别取Ikg包油NaHS细颗粒和取大豆磷脂10 200g加适量食用油加热融化后 混合，搅拌均勻，加明胶浆，内含明胶1 50%，搅拌，保温使混合物不凝结，滴制或 压制成胶丸实施例5将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成内层包油，外层包明胶/阿拉伯胶的NaHS微囊。取Ikg包油NaHS细颗粒，加适量食用油制成混悬剂，加明胶浆(含明胶1 50%,和/或再含阿拉伯胶1 50%)，充分搅勻，用蠕动泵输入喷雾干燥机喷雾口，进 风温度大于100°C，但小于300°C，喷雾成内层包油，外层包明胶/阿拉伯胶的NaHS微囊。
权利要求
1.一种NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹体。
2.按权利要求1所述的NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于，所述的制剂剂型包括 片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。
3.权利要求1所述的NaHS微囊包裹药物制剂的制备方法，其特征在于，在NaHS细 颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，使其包裹在NaHS细颗粒之外，与空气或其他制剂溶 液中的水隔绝，其包括步骤1)制备NaHS空气隔绝制剂，将NaHS原料碾成细粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS细颗 粒，制成微囊包裹体；2)将上述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。
4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS细颗粒加入大豆磷脂赋形剂后滴制或压制成软胶丸；或在油 包裹的NaHS细颗粒中加入食用油制成混悬剂，再用明胶包裹成软胶囊。
5.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS细颗粒通过相分离凝聚法和溶剂-非溶剂法制成NaHS包油细 颗粒的微囊包裹体，在NaHS细粒表面的油膜外再包上明胶/或阿拉伯胶囊材，洗净、干 燥后压制成片剂或装胶囊。
6.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的NaHS油包裹与明胶浆混勻后送入喷雾干燥机经喷雾干燥使明胶浆中的水分挥 发，明胶包裹于包油NaHS细颗粒上形成微囊；所得微囊制成片剂或装胶囊。
7.按权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的喷雾温度控制在水的沸点以上而低 于油的沸点。
全文摘要
本发明属药物制药领域，涉及一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法。本发明在NaHS细颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，使其包裹在NaHS细颗粒之外，制成微囊包裹体，与空气或其他制剂溶液中的水隔绝。所述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明制得的NaHS微囊包裹药物制剂，其中的NaHS稳定性低的问题得到了明显解决，为临床提供了可应用的NaHS新药物剂型。
文档编号A61K9/48GK102008499SQ20101018497
公开日2011年4月13日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者丁滢泂, 朱依纯, 陈莹 申请人:复旦大学
技术领域：
本发明属药物制药领域，涉及一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法。
背景技术：
硫化氢(H2S)是人体内半胱氨酸的代谢产物，文献报道人体内源性H2S的水平 约为20 50 μ mol/L。硫氢化钠(NaHS)在水中溶解后可产生H2S,是目前公认的H2S 的供体。最近大量研究表明NaHS可作为H2S的化学供体用于体内和体外实验。有研究 工作通过释放H2S产生心血管保护作用，如H2S及其化学供体NaHS具有促血管新生作 用(Cardiovasc.Res.76 (1)，29-40，2007)，可改善缺血组织的血供(Antioxid Redox Signal, doi 10.1089/ars.2009.2945)；其促血管新生作用的药物靶点是VEGFR2/PI3K/Akt信号 通路。研究还发现H2S及其化学供体NaHS具有钙拮抗作用，可抑制心肌细胞L型钙通 道的开放，防止心肌细胞内钙超载，从而对心肌细胞(Cardiovasc.Res.79(4) 632-41， 2008)。研究发现在高血压动物模型中，NaHS长期给药可抑制心肌间质纤维化，减少心 肌活性氧(ROS)的生成，从而产生心肌保护作用(Am J Physiol Heart Circ Physiol.293 H2093-H2100, 2007)。因此，NaHS可作为治疗心血管疾病的候选药物。但其作为临床药物应用的主 要困难在于其分子在空气中十分不稳定。究其原因在于NaHS极易在空气中潮解，从而 产生Na+和HS—，与H2O反应得到H+继而形成H2S而挥发。故，有关NaHS的药物新剂 型目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供有关NaHS的药物新剂型。具体涉及一种NaHS微囊包裹 药物制剂。本发明的另一目的是提供有关NaHS的药物新剂型的制备方法，尤其涉及NaHS 微囊包裹药物制剂的制备方法。本发明的NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于所述的制剂包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹体。本发明针对NaHS极易溶于水且遇水即分解，也极易吸收空气中的水分的特点， 在NaHS细颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，如食用油等，使其包裹在NaHS细颗粒之 外，与空气或其他制剂溶液中的水隔绝，采用下述各法制成各种NaHS微囊包裹制剂。本发明的技术方案中，为阻断NaHS极易在空气中潮解这一过程，采用了将 NaHS原料与空气隔绝得关键技术，具体而言，本发明中，采用微囊包裹技术将NaHS原 料制成微囊包裹体后再制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明的NaHS微囊包裹药物制剂的制备方法，其包括步骤1)制备NaHS空气隔绝制剂，将NaHS原料碾成细粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS细颗粒，制成微囊包裹体；2)将上述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明方法中，上述制得的油包裹的NaHS细颗粒在加入大豆磷脂等赋形剂后滴 制或压制成软胶丸；或在油包裹的NaHS细颗粒中加入适量的食用油制成混悬剂，再用 明胶包裹成软胶囊。本发明方法中，上述制得的油包裹的NaHS细颗粒通过相分离凝聚法和溶剂-非 溶剂法制成NaHS包油细颗粒的微囊包裹体，在NaHS细粒表面的油膜外再包上明胶、阿 拉伯胶等囊材，洗净、干燥后压制成片剂或装胶囊。本发明方法中，制得的NaHS油包裹与明胶浆混勻后送入喷雾干燥机经喷雾干燥 使明胶浆中的水分挥发，明胶包裹于包油NaHS细颗粒上形成微囊；所得微囊可制成片 剂或装胶囊。其中，喷雾室的温度控制在水的沸点以上而低于油的沸点。本发明的有益效果在于，本发明的微囊包裹药物制剂的优点有检测表明，本发明制得的NaHS微囊包裹药物制剂，其中的NaHS稳定性低的问 题得到了明显解决，为临床提供了可应用的NaHS新药物剂型，包括片剂，胶囊，胶丸和 微囊。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的微囊包裹药物制剂进行详 细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可 以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和 改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方案实施例1将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成微囊后，制成片剂，或胶囊。取Ikg包油NaHS细颗粒为囊心物， 10%明胶溶液为囊材，搅拌成混悬 液，滴加1 30%的醋酸液调ρΗ值至2 5，加热至35 80°C，滴加10 80%硫酸 钠液，使所述混悬液成凝聚囊，再加入1.5%的硫酸钠溶液，其量是原反应体系体积的 2 10倍，得沉降囊，加入10 70%甲醛液于4 30°C以下，静置，再滴加5 80% 的NaOH溶液调pH值至7.5 9，得固化囊，用水洗涤至无甲醛反应，收集微囊压制成 片剂，或在片剂外再包糖衣或装胶囊。实施例2将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成微囊。取Ikg包油NaHS细颗粒为囊心物，含明胶1 20% 10%明胶溶液或阿 拉伯胶1 20%的水溶液为囊材，搅拌成混悬液，加热至30 70°C后，滴加2 50% 醋酸液调pH值至3 5，使所述混悬液成凝聚囊，加入15 50°C的水，体积为原反应总 体积的1 5倍，得沉降囊，再使上述反应体系降温至15°C以下，加入10 60%甲醛溶液，静置，滴加5 80%的NaOH溶液调pH至7.5 9，得固化囊，用水洗涤至无甲醛 反应，收集微囊实施例3将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成软胶囊将Ikg包油NaHS细颗粒加油搅勻制成混悬剂，其中加适量抑菌防腐剂，加入滴 制机料斗，按明胶甘油水=1 0.35 0.9的比例制成胶浆加入胶浆斗，所述混悬剂 和胶浆在滴制机上根据每一胶丸内需含NaHS量的要求，调节出料口和出胶口的滴速，滴 制成软胶囊。实施例4将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成胶丸。分别取Ikg包油NaHS细颗粒和取大豆磷脂10 200g加适量食用油加热融化后 混合，搅拌均勻，加明胶浆，内含明胶1 50%，搅拌，保温使混合物不凝结，滴制或 压制成胶丸实施例5将IkgNaHS在干燥条件下碾成细颗粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以将所述
的细颗粒完全覆盖为加入食用油的最低限度，充分搅拌后，除去多余油分，然后按以下 流程制成内层包油，外层包明胶/阿拉伯胶的NaHS微囊。取Ikg包油NaHS细颗粒，加适量食用油制成混悬剂，加明胶浆(含明胶1 50%,和/或再含阿拉伯胶1 50%)，充分搅勻，用蠕动泵输入喷雾干燥机喷雾口，进 风温度大于100°C，但小于300°C，喷雾成内层包油，外层包明胶/阿拉伯胶的NaHS微囊。
权利要求
1.一种NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹体。
2.按权利要求1所述的NaHS微囊包裹药物制剂，其特征在于，所述的制剂剂型包括 片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。
3.权利要求1所述的NaHS微囊包裹药物制剂的制备方法，其特征在于，在NaHS细 颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，使其包裹在NaHS细颗粒之外，与空气或其他制剂溶 液中的水隔绝，其包括步骤1)制备NaHS空气隔绝制剂，将NaHS原料碾成细粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS细颗 粒，制成微囊包裹体；2)将上述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。
4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS细颗粒加入大豆磷脂赋形剂后滴制或压制成软胶丸；或在油 包裹的NaHS细颗粒中加入食用油制成混悬剂，再用明胶包裹成软胶囊。
5.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS细颗粒通过相分离凝聚法和溶剂-非溶剂法制成NaHS包油细 颗粒的微囊包裹体，在NaHS细粒表面的油膜外再包上明胶/或阿拉伯胶囊材，洗净、干 燥后压制成片剂或装胶囊。
6.按权利要求3所述的方法，其特征在于，制得的NaHS油包裹与明胶浆混勻后送入喷雾干燥机经喷雾干燥使明胶浆中的水分挥 发，明胶包裹于包油NaHS细颗粒上形成微囊；所得微囊制成片剂或装胶囊。
7.按权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的喷雾温度控制在水的沸点以上而低 于油的沸点。
全文摘要
本发明属药物制药领域，涉及一种NaHS微囊包裹药物制剂及其制备方法。本发明在NaHS细颗粒中加入与NaHS不相溶的液体，使其包裹在NaHS细颗粒之外，制成微囊包裹体，与空气或其他制剂溶液中的水隔绝。所述微囊包裹体制成片剂，胶丸，软胶囊，微囊剂或微囊包裹颗粒剂型。本发明制得的NaHS微囊包裹药物制剂，其中的NaHS稳定性低的问题得到了明显解决，为临床提供了可应用的NaHS新药物剂型。
文档编号A61K9/48GK102008499SQ20101018497
公开日2011年4月13日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者丁滢泂, 朱依纯, 陈莹 申请人:复旦大学
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