用于治疗疣、瘊和银屑病斑块的制剂的制作方法
专利名称：用于治疗疣、瘊和银屑病斑块的制剂的制作方法
用于治疗疣、瘊和银屑病斑块的制剂概述本发明涉及用于治疗常见皮肤疣与瘊、肛门和外阴疣及银屑病斑块的药物制剂。本发明的制剂包含游离或成盐的苯并菲啶生物碱类与适宜的溶媒，具体取决于待 治疗的区域。所述生物碱具有强效的抗增殖、抗菌、抗真菌、镇痛、抗血管生成和抗炎作用， 这些作用使它们可用于治疗疣、瘊和银屑病。富含多不饱和酸的植物油用作促进生物碱吸收的溶媒。
背景技术：
疣与瘊是皮肤与粘膜上皮被人体乳头状瘤病毒和巨细胞病毒感染的结果，并且可 视为肿瘤。这些感染可能与多种良性与恶性肿瘤相关，并因此需要适当的治疗。疣，取决于 感染病毒的类型，常存在于身体的所有部分，在手上和脸上，并且特别是肛门生殖器区域。 肛门生殖器疣常侵犯皮肤与近端粘膜。在割礼的男子与男性同性恋者中，亦涉及龟头和尿 道口。在妇女中，这些疣可退化为纤维上皮瘤和各种良性或恶性皮肤粘膜肿瘤。在许多情 况下，疣的并发症包括严重瘙痒、偶尔出血，并且常为细菌和真菌感染。疣的另一种普遍形 式影响年老的人们，这些疣位于面部、颈部和胸部，造成不好看的外观与功能损害。患疣和瘊的患者常发生焦虑和抑郁。对该病当前的疗法不总是完全有效，治疗涉 及病毒抗代谢物例如5-氟尿嘧啶、或像鬼白毒素和干扰素制剂，局部施用和全身施用，效 果普通。茶提取物对疣与瘊的治疗，需要局部施用数月，在美国最近已被批准。对体外部疣 与瘊的一线治疗仍然是手术，涉及可去除物的消融，重复治疗数次以确保彻底根除。为了根 除该病需数个月，是令人难以接受的长时间，记住这种病是很易接触传染的。银屑病斑块的一线治疗通常是使用角质层分离产品与润肤作用的产品，但它们并 不能治愈这一病症。因为皮质类固醇已知的副作用，一般不建议使用。已被广泛研究的植物之一是血根草(Sanguinaria canadensis)，本土美国人已将 其用于治疗肿瘤和皮肤疮。同样常见于其他罂粟中的大多数生物碱，如血根碱、白屈菜红 碱、白屈菜碱和少量其他种类的生物碱，已从该植物、特别是它的根中分离出来。自本世纪开始，针对作为在民族药中的药用植物的用途，已对所有这些植物进行 了研究。白屈菜(Chelidonium ma jus)的黄色乳胶在过去被用于治疗疣、瘊和良性皮肤肿 瘤；但是，因为显著的耐受性问题早已停用。这些生物碱类中最广泛使用的、特别是白屈菜 碱，用于治疗传染病如结核、或原虫如利什曼病和疟疾；但是，它们的全身毒性使其不能长 期使用。苯并菲啶生物碱类或其盐用于制备肿瘤治疗药物的用途在2008年2月20日由同 一申请人提交的意大利专利申请MI2008A284中被公开。特别公开了选自血根碱、白屈菜红 碱或白屈菜碱的苯并菲啶生物碱类的用途。由同一申请人在2008年1月11日提交的意大利专利申请MI 2008A38，描述了包 含血根碱或白屈菜红碱、或其盐或包含它们的提取物的制剂，用于治疗和预防粘膜炎、特别 是由化疗、放疗或免疫抑制治疗诱发的粘膜炎。
发明描述现已出人意料地发现，苯并菲啶生物碱类血根碱、白屈菜红碱和白屈菜碱，以其游 离形式或盐形式，可有利地用于治疗常见皮肤疣和瘊(包括老年人典型的那些)、肛门和外 阴疣、和银屑病斑块。本发明因此提供了含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或其盐或含有它们的提取物 与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病 斑块。血根碱、白屈菜红碱和白屈菜碱可能以基本上纯的形式存在，或以血根草、博落回 (Macleaya cordata) gffi^d (Macleaya macrocEirpii)、$自本发明还涉及血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱、或盐或包含它们的提取物，用于制 备治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病斑块的药物的用途。根据本发明的制剂，通过局部施用，迅速消除疣、瘊和银屑病斑块，不刺激周围组 织。该疗法用不到一个月的时间治愈疾病，且不会引起需中止治疗的副作用。也已经发现这些生物碱与淡黄青霉酸所成的盐对本发明的目的特别有效。所述盐 通过生物碱的硫酸盐或氯化物与淡黄青霉酸钠或钾盐反应、并随后结晶。本发明的制剂也可包含原花青素(procyanidin)，以这样的形式或包含它们的提 取物的形式，以强化抗病毒活性。因此根据优选的方面，本发明的制剂可包含原花青素化合物，特别是葡萄(Vitis vinifera)的提取物和原花青素A2、B2和B6。根据特别优选的方面，本发明的制剂将与原 花色素(proanthocyanidin) A2 组合。此外，疣、瘊和银屑病常引起瘙痒，根据本发明的生物碱可与多不饱和酸的异丁基 酰胺类或包含它们的提取物组合，由于其结合大麻CBl和CB2受体的能力，降低了外周疼痛 和瘙痒。生物碱与异丁基酰胺类的组合协同作用，消除了疣与瘊、受病毒影响区域的炎症和 瘙痒，而这些症状在一些情况下带来社交生活的困难。因此，根据更优选的方面，本发明的制剂还可以包含花椒(Zanthoxylum bungeanum)或狭叶紫锥花(Echinacea angustifolia)的亲脂性提取物，或例如墙草碱的 单个异丁基酰胺类。根据优选的方面，本发明的制剂将优选地包含游离形式或成盐形式的血根碱、白 屈菜红碱或白屈菜碱，用量范围为每平方厘米人体皮肤0. Img至Img之间。根据优选的方面，本发明的制剂将优选包含0. Olmg至0. Img的所述异丁基酰胺 类，以这种形式或以包含它们的提取物的形式。根据优选的方面，本发明的制剂可被制成油包水乳剂或在富含多不饱和脂肪酸的 油中，特别是ω-3，如月见草(Enothera biennis)、亚麻(Linumusatissimum)、黑果醋栗 (Ribes nigrum)等的油，其增加了活性成分的组织与细胞的渗透。本发明的制剂可按照人所共知的常规方法制备，如按“雷明顿药物手 册”(“Remington，s Pharmaceutical Handbook”)，Mack 出版公司，美国纽约中描述的方 法制备。根据本发明制剂的实例包括乳膏、软膏、粉末、洗剂等。对于内部疣，根据本发明的化合物可制备成阴道栓或栓剂或用于阴道或肛门治疗 的等效制剂，包括在身体内部温度下可溶解的胶囊。
4
对于有角质化斑块的银屑病的治疗，制剂将以可保持受感染区域润湿的赋形剂为 基石出。以下展示的实施例阐释了本发明。实施例1被设计插入阴道的软明胶胶囊的油状混悬液博落回亲脂性提取物(75% ) 15mg原花青素A220mg狭叶紫锥花异丁基酰胺类0. 5mg大豆磷脂50mg蜂蜡50mg植物油适量800mg实施例2乳膏(水包油乳剂)白屈菜碱淡黄青霉酸盐200.00mg原花青素A2400. OOmg花椒亲脂性提取物200. OOmg丙二醇lO.OOg肉豆蔻酸异丙酯5. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g对羟基苯甲酸甲酯0. 10g对羟基苯甲酸丙酯0.05g纯化水适量至100g实施例3阴道栓博落回生物碱组分3. Omg原花色素A220. Omg狭叶紫锥花异丁基酰胺类 0. 5mg脂肪酸甘油酯适量至2. 0g实施例4银屑病软膏博落回生物碱组分300. OOmg葡萄总原花青素300. OOmg丙二醇10. 00g肉豆蔻酸异丙酯3. 00g月见草油2. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g对羟基苯甲酸甲酯0. 10g对羟基苯甲酸丙酯0.05g纯化水适量至100. 00g
权利要求
含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或它们的盐或含有它们的提取物与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，其用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣和银屑病斑块。
2.如权利要求1所述的制剂，其含有血根碱。
3.如权利要求1所述的制剂，其含有白屈菜红碱。
4.如权利要求1所述的制剂，其含有白屈菜碱。
5.如权利要求1所述的制剂，其含有血根草、博落回或博落大果或白屈菜的提取物。
6.如权利要求1所述的制剂，其中血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱以与淡黄青霉酸的 盐的形式存在。
7.如权利要求1至6的任意项所述的制剂，还含有选自葡萄的提取物，原花青素A2、B2 和B6的原花青素化合物，以及原花色素A2。
8.如权利要求7所述的制剂，其含有原花色素A2。
9.如权利要求1至8的任意项所述的制剂，还含有天然或合成的异丁基酰胺类。
10.如权利要求9所述的制剂，其中异丁基酰胺类被包含在花椒或狭叶紫锥花的亲脂 性提取物中。
11.如权利要求9所述的制剂，其中异丁基酰胺类包含墙草碱。
12.如权利要求1至10的任意项所述的制剂，其为乳膏、软膏、粉末、洗剂、阴道栓或栓 剂、在身体内部温度下可溶解的胶囊的形式或等效的制剂。
13.血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或它们的盐或含有它们的提取物用于制备治疗常 见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣和银屑病斑块的药物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱与淡黄青霉酸成Τττ . ο
15.如权利要求13和14的一项或多项所述的与选自葡萄的提取物，原花青素A2、B2和 B6的原花青素化合物，以及原花色素A2组合的用途。
16.如权利要求13至15中的一项或多项所述的与天然的或合成的异丁基酰胺类组合 的用途。
全文摘要
本发明提供了含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或其盐或含有它们的提取物与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病斑块。
文档编号A61K36/66GK101959517SQ200980108226
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月10日
发明者A·里瓦, E·邦巴尔代利, G·丰塔纳, M·龙基, P·莫拉佐尼 申请人:因德纳有限公司
用于治疗疣、瘊和银屑病斑块的制剂概述本发明涉及用于治疗常见皮肤疣与瘊、肛门和外阴疣及银屑病斑块的药物制剂。本发明的制剂包含游离或成盐的苯并菲啶生物碱类与适宜的溶媒，具体取决于待 治疗的区域。所述生物碱具有强效的抗增殖、抗菌、抗真菌、镇痛、抗血管生成和抗炎作用， 这些作用使它们可用于治疗疣、瘊和银屑病。富含多不饱和酸的植物油用作促进生物碱吸收的溶媒。
背景技术：
疣与瘊是皮肤与粘膜上皮被人体乳头状瘤病毒和巨细胞病毒感染的结果，并且可 视为肿瘤。这些感染可能与多种良性与恶性肿瘤相关，并因此需要适当的治疗。疣，取决于 感染病毒的类型，常存在于身体的所有部分，在手上和脸上，并且特别是肛门生殖器区域。 肛门生殖器疣常侵犯皮肤与近端粘膜。在割礼的男子与男性同性恋者中，亦涉及龟头和尿 道口。在妇女中，这些疣可退化为纤维上皮瘤和各种良性或恶性皮肤粘膜肿瘤。在许多情 况下，疣的并发症包括严重瘙痒、偶尔出血，并且常为细菌和真菌感染。疣的另一种普遍形 式影响年老的人们，这些疣位于面部、颈部和胸部，造成不好看的外观与功能损害。患疣和瘊的患者常发生焦虑和抑郁。对该病当前的疗法不总是完全有效，治疗涉 及病毒抗代谢物例如5-氟尿嘧啶、或像鬼白毒素和干扰素制剂，局部施用和全身施用，效 果普通。茶提取物对疣与瘊的治疗，需要局部施用数月，在美国最近已被批准。对体外部疣 与瘊的一线治疗仍然是手术，涉及可去除物的消融，重复治疗数次以确保彻底根除。为了根 除该病需数个月，是令人难以接受的长时间，记住这种病是很易接触传染的。银屑病斑块的一线治疗通常是使用角质层分离产品与润肤作用的产品，但它们并 不能治愈这一病症。因为皮质类固醇已知的副作用，一般不建议使用。已被广泛研究的植物之一是血根草(Sanguinaria canadensis)，本土美国人已将 其用于治疗肿瘤和皮肤疮。同样常见于其他罂粟中的大多数生物碱，如血根碱、白屈菜红 碱、白屈菜碱和少量其他种类的生物碱，已从该植物、特别是它的根中分离出来。自本世纪开始，针对作为在民族药中的药用植物的用途，已对所有这些植物进行 了研究。白屈菜(Chelidonium ma jus)的黄色乳胶在过去被用于治疗疣、瘊和良性皮肤肿 瘤；但是，因为显著的耐受性问题早已停用。这些生物碱类中最广泛使用的、特别是白屈菜 碱，用于治疗传染病如结核、或原虫如利什曼病和疟疾；但是，它们的全身毒性使其不能长 期使用。苯并菲啶生物碱类或其盐用于制备肿瘤治疗药物的用途在2008年2月20日由同 一申请人提交的意大利专利申请MI2008A284中被公开。特别公开了选自血根碱、白屈菜红 碱或白屈菜碱的苯并菲啶生物碱类的用途。由同一申请人在2008年1月11日提交的意大利专利申请MI 2008A38，描述了包 含血根碱或白屈菜红碱、或其盐或包含它们的提取物的制剂，用于治疗和预防粘膜炎、特别 是由化疗、放疗或免疫抑制治疗诱发的粘膜炎。
发明描述现已出人意料地发现，苯并菲啶生物碱类血根碱、白屈菜红碱和白屈菜碱，以其游 离形式或盐形式，可有利地用于治疗常见皮肤疣和瘊(包括老年人典型的那些)、肛门和外 阴疣、和银屑病斑块。本发明因此提供了含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或其盐或含有它们的提取物 与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病 斑块。血根碱、白屈菜红碱和白屈菜碱可能以基本上纯的形式存在，或以血根草、博落回 (Macleaya cordata) gffi^d (Macleaya macrocEirpii)、$自本发明还涉及血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱、或盐或包含它们的提取物，用于制 备治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病斑块的药物的用途。根据本发明的制剂，通过局部施用，迅速消除疣、瘊和银屑病斑块，不刺激周围组 织。该疗法用不到一个月的时间治愈疾病，且不会引起需中止治疗的副作用。也已经发现这些生物碱与淡黄青霉酸所成的盐对本发明的目的特别有效。所述盐 通过生物碱的硫酸盐或氯化物与淡黄青霉酸钠或钾盐反应、并随后结晶。本发明的制剂也可包含原花青素(procyanidin)，以这样的形式或包含它们的提 取物的形式，以强化抗病毒活性。因此根据优选的方面，本发明的制剂可包含原花青素化合物，特别是葡萄(Vitis vinifera)的提取物和原花青素A2、B2和B6。根据特别优选的方面，本发明的制剂将与原 花色素(proanthocyanidin) A2 组合。此外，疣、瘊和银屑病常引起瘙痒，根据本发明的生物碱可与多不饱和酸的异丁基 酰胺类或包含它们的提取物组合，由于其结合大麻CBl和CB2受体的能力，降低了外周疼痛 和瘙痒。生物碱与异丁基酰胺类的组合协同作用，消除了疣与瘊、受病毒影响区域的炎症和 瘙痒，而这些症状在一些情况下带来社交生活的困难。因此，根据更优选的方面，本发明的制剂还可以包含花椒(Zanthoxylum bungeanum)或狭叶紫锥花(Echinacea angustifolia)的亲脂性提取物，或例如墙草碱的 单个异丁基酰胺类。根据优选的方面，本发明的制剂将优选地包含游离形式或成盐形式的血根碱、白 屈菜红碱或白屈菜碱，用量范围为每平方厘米人体皮肤0. Img至Img之间。根据优选的方面，本发明的制剂将优选包含0. Olmg至0. Img的所述异丁基酰胺 类，以这种形式或以包含它们的提取物的形式。根据优选的方面，本发明的制剂可被制成油包水乳剂或在富含多不饱和脂肪酸的 油中，特别是ω-3，如月见草(Enothera biennis)、亚麻(Linumusatissimum)、黑果醋栗 (Ribes nigrum)等的油，其增加了活性成分的组织与细胞的渗透。本发明的制剂可按照人所共知的常规方法制备，如按“雷明顿药物手 册”(“Remington，s Pharmaceutical Handbook”)，Mack 出版公司，美国纽约中描述的方 法制备。根据本发明制剂的实例包括乳膏、软膏、粉末、洗剂等。对于内部疣，根据本发明的化合物可制备成阴道栓或栓剂或用于阴道或肛门治疗 的等效制剂，包括在身体内部温度下可溶解的胶囊。
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对于有角质化斑块的银屑病的治疗，制剂将以可保持受感染区域润湿的赋形剂为 基石出。以下展示的实施例阐释了本发明。实施例1被设计插入阴道的软明胶胶囊的油状混悬液博落回亲脂性提取物(75% ) 15mg原花青素A220mg狭叶紫锥花异丁基酰胺类0. 5mg大豆磷脂50mg蜂蜡50mg植物油适量800mg实施例2乳膏(水包油乳剂)白屈菜碱淡黄青霉酸盐200.00mg原花青素A2400. OOmg花椒亲脂性提取物200. OOmg丙二醇lO.OOg肉豆蔻酸异丙酯5. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g对羟基苯甲酸甲酯0. 10g对羟基苯甲酸丙酯0.05g纯化水适量至100g实施例3阴道栓博落回生物碱组分3. Omg原花色素A220. Omg狭叶紫锥花异丁基酰胺类 0. 5mg脂肪酸甘油酯适量至2. 0g实施例4银屑病软膏博落回生物碱组分300. OOmg葡萄总原花青素300. OOmg丙二醇10. 00g肉豆蔻酸异丙酯3. 00g月见草油2. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g对羟基苯甲酸甲酯0. 10g对羟基苯甲酸丙酯0.05g纯化水适量至100. 00g
权利要求
含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或它们的盐或含有它们的提取物与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，其用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣和银屑病斑块。
2.如权利要求1所述的制剂，其含有血根碱。
3.如权利要求1所述的制剂，其含有白屈菜红碱。
4.如权利要求1所述的制剂，其含有白屈菜碱。
5.如权利要求1所述的制剂，其含有血根草、博落回或博落大果或白屈菜的提取物。
6.如权利要求1所述的制剂，其中血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱以与淡黄青霉酸的 盐的形式存在。
7.如权利要求1至6的任意项所述的制剂，还含有选自葡萄的提取物，原花青素A2、B2 和B6的原花青素化合物，以及原花色素A2。
8.如权利要求7所述的制剂，其含有原花色素A2。
9.如权利要求1至8的任意项所述的制剂，还含有天然或合成的异丁基酰胺类。
10.如权利要求9所述的制剂，其中异丁基酰胺类被包含在花椒或狭叶紫锥花的亲脂 性提取物中。
11.如权利要求9所述的制剂，其中异丁基酰胺类包含墙草碱。
12.如权利要求1至10的任意项所述的制剂，其为乳膏、软膏、粉末、洗剂、阴道栓或栓 剂、在身体内部温度下可溶解的胶囊的形式或等效的制剂。
13.血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或它们的盐或含有它们的提取物用于制备治疗常 见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣和银屑病斑块的药物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱与淡黄青霉酸成Τττ . ο
15.如权利要求13和14的一项或多项所述的与选自葡萄的提取物，原花青素A2、B2和 B6的原花青素化合物，以及原花色素A2组合的用途。
16.如权利要求13至15中的一项或多项所述的与天然的或合成的异丁基酰胺类组合 的用途。
全文摘要
本发明提供了含血根碱、白屈菜红碱或白屈菜碱或其盐或含有它们的提取物与适宜基质和/或赋形剂混合的制剂，用于治疗常见皮肤疣和瘊、肛门和外阴疣、和银屑病斑块。
文档编号A61K36/66GK101959517SQ200980108226
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月10日
发明者A·里瓦, E·邦巴尔代利, G·丰塔纳, M·龙基, P·莫拉佐尼 申请人:因德纳有限公司
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