新颖的制备作为hdac抑制剂的磺酰基吡咯的方法
专利名称：新颖的制备作为hdac抑制剂的磺酰基吡咯的方法
新颖的制备作为HDAC抑制剂的磺酰基吡咯的方法发明应用领域本发明涉及N-磺酰基吡咯衍生物及其盐的新颖的制备方法，所述衍生物及其盐 在制药工业上用于药物组合物的制备。
背景技术：
细胞中的转录调节是复杂的生物过程。一个基本的原理是通过组蛋白即形成八聚 体组蛋白核心复合体的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰的调节。这些通过乙酰化或甲 基化作用在赖氨酸残基上及通过磷酸化作用在丝氨酸残基上进行的复杂的N-末端修饰构 成了所谓的“组蛋白编码”的一部分(Strahl & Ellis, Nature 403，41-45，2000)。在简单 的模型中，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化作用降低了对带负电荷的DNA的亲和力，所述 DNA就变得容易让转录因子进入。组蛋白的乙酰化作用和脱乙酰化作用是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白 脱乙酰酶(HDAC)催化的。HDAC与转录抑制复合物缔合，将染色质转变成无转录活性的沉 默结构(Marks et al. Nature CancerRev 1，194-202，2001)。对立面适用于与转录激活 因子复合物缔合的HAT。迄今为止已经描述了三种不同类型的HDAC，即Mr = 42-55kDa的 I型(HDAC 1_3，8)，主要位于细胞核中，并且对曲古霉素A(TSA)的抑制作用敏感，Mr = 120-130kDa 且对 TSA 敏感的 II 型(HDAC 4-7,9,10)和 III 型(Sir2 同源物)，其以对 NAD+ 的依赖性和TSA的不敏感性而显得非常特别。癌症的化学疗法是基于这样的构想建立的优先杀死增殖不受控制和有高比例的 细胞处于有丝分裂期的癌细胞。标准癌症化疗药物通过靶向基础细胞过程和分子即RNA/ DNA(烷基化和氨甲酰化剂、钼类似物和拓扑异构酶抑制剂)、新陈代谢(这种类型的药物被 称为抗代谢药)以及有丝分裂纺锤体(稳定和去稳定微管蛋白抑制剂)，在诱导程序性细 胞死亡(“细胞凋亡”)后最终杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)构成了一类新 的具有分化和细胞凋亡诱导活性的抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰酶，HDI影响组蛋白 (蛋白)乙酰化和染色质结构，诱导复杂的转录重编程，例如肿瘤抑制基因的再活化和致癌 基因的抑制。除了影响核心组蛋白中N-末端赖氨酸残基的乙酰化作用外，还存在对癌细胞 生物学非常重要的非组蛋白靶点，如热休克蛋白90(Hsp90)或p53肿瘤抑制蛋白。HDI的医 药用途可能不限于癌症治疗，因为其显示出了对炎性疾病、风湿性关节炎和神经退行性变 的模型的功效。苯甲酰基或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺在公开文献中被描述为HDAC抑制剂， 其中酰基连接在吡咯骨架的2或3位(Mai et. al.，Journal Med. Chem. 2004，Vol. 47， No. 5，1098-1109 ；或 Ragno et ai.，Journal Med. Chem. 2004，VoL 47，No. 5，1351-1359)。 US4960787中进一步描述了其它吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂氧合酶抑制剂或 US6432999中描述了其作为环加氧酶抑制剂或EP570594中描述了其作为细胞生长抑制剂。本领域仍需寻找新型的、耐受性好的和更有效的HDAC抑制剂，国际申请WO 2005/087724,WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 描述了 N-磺酰基吡咯的 N-羟基-丙烯酰胺衍生物作为HDAC抑制剂。WO 2005/087724, WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 也公开了所述 N-羟基-丙
烯酰胺衍生物的制备方法。这些制备方法在最后步骤中包括从相应的丙烯酸开始合成N-羟基_丙烯酰胺衍 生物。在所述合成过程中，相应的丙烯酸衍生物通过与酰胺连接试剂(EDCxHCl和HOBtxH2O) 反应而与0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺偶联。在通过与酸离子交换树脂一起搅拌从而 脱去保护基后，得到各自的N-羟基-丙烯酰胺衍生物然而，使用0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和EDCxHCl不仅在成本方面有劣势， 而且因为这些试剂不能大批应用而成为不利条件。此外，0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺 是易爆的并且需要另外的纯化步骤如柱层析来去除副产物。因此，本发明的目的是提供在商业上具有吸引力的、花费较低的但至少与制备 N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法同等有效的 方法，该方法可以较少的步骤与高产率和纯度获得反应产物。发明描述根据本发明的第一方面，现在已经发现了新的制备N-磺酰基吡咯化合物的具有 HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法，下面对该方法进行了更详细的描述， 该方法包括将丙烯酰氯中间体转化为相应的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的步骤。出乎意料 地，该反应能够用水性羟胺控制而不会形成丙烯酸副产物并且能够导致形成相应的N-羟 基_丙烯酰胺N-磺酰基吡咯的游离碱或其各自的盐酸盐。所述发现是特别意外的，因为酰氯如上面的中间体通常在与水接触时易于发生水 解。在这点上，众所周知的Jerry March的教科书，Advanced Organic Chemistry (高等有 机化学)[第四版，1992，p. 377]做了如下描述酰基卤是非常活泼的以至于易于进行水解 反应。事实上，大多数简单的酰基卤必须在无水条件下保存以免他们与空气中的水反应。因 此，虽然在困难的反应中可能需要氢氧离子，但水对于反应来说通常是足够强的亲核试剂。甚至更意外地是，在现有技术方法中使用受保护的羟胺会导致形成大量的丙烯酸 副产物。因此，新开发的本发明所述的N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟 基_丙烯酰胺衍生物的制备方法提供了如下有利条件比现有技术已知的方法更经济有效 和能够不需要脱保护和纯化的额外步骤而直接形成N-羟基-丙烯酰胺。因此，本发明在第一总方面涉及制备通式I的化合物的新方法，所述化合物为 N-磺酰基吡咯化合物的N-羟基-丙烯酰胺衍生物并具有HDAC抑制活性。
权利要求
通式I的化合物的制备方法通式I其中R1为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R2为氢或C1 4烷基；R3为氢或C1 4烷基；R4为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R5为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R6为 T1 Q1，其中T1为键，Q1为Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1为苯基、或R61 和/或R62 取代的苯基，其中R61为C1 4烷基、或 T2 N(R611)R612，其中或者T2为键，并且R611为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612为C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，或者T2为C1 4亚烷基、或插入氧的C2 4亚烷基，并且R611为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612为C1 4烷基、或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，R62为C1 4烷基、C1 4烷氧基、卤素、氰基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基羰基氨基或C1 4烷基磺酰基氨基，Aa1为由两个芳基组成的二芳基，所述两个芳基独立地选自苯基和萘基，并且它们通过单键连接在一起，Hh1为由两个杂芳基组成的二杂芳基，所述两个杂芳基独立地选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述两个杂芳基通过单键连接在一起，Ah1为由选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成的杂芳基 芳基或芳基 杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述芳杂基和芳基通过单键连接在一起，其中Aa1、Hh1和Ah1可以被R63和/或R64任选取代，其中R63为C1 4烷基、苯基 C1 4烷基、C1 4烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、全部或主要被氟取代的C1 4烷氧基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1 4烷基羰基氨基、氨基甲酰基、单 或二 C1 4烷基氨基羰基、单 或二 C1 4烷基氨基磺酰基、或 T3 N(R631)R632，其中T3为键、C1 4亚烷基或插入氧的C2 4亚烷基，并且R631为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基或苯基 C1 4烷基，R632为C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R631和R632一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het2，其中Het2为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，并且R64为C1 4烷基、C1 4烷氧基或卤素；所述方法包括将通式II’的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应的步骤，通式II’其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义，并且任选地将所得化合物转化为其酸加成盐。FPA00001216710500011.tif,FPA00001216710500031.tif
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括如下步骤 i)提供通式II的化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中用亚硫酰氯或草酰氯进行步骤ii)。
4.如权利要求2所述的方法，其中通过根据包括下述步骤的方法合成所述的通式II的化合物进行步骤i)延长通式V的化合物的碳链以获得通式IV的化合物
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中以游离碱的形式获得通式I的化 合物。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中通过将通式II’的化合物与水 性羟胺反应以其盐酸盐的形式直接获得通式I的化合物。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于制备通式I的化合物的除盐酸盐以外 的其它盐的方法，所述方法包括将通式I的化合物的游离碱与合适的酸或酸衍生物反应以形成相应的酸加成盐，或者 将通式I的化合物的酸加成盐转化为另一酸加成盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述通式I的化合物的除盐酸盐以外的酸加成盐为甲磺酸盐。
9.制备含有通式I的化合物或其药物可接受的酸加成盐的药物组合物的方法，所述方 法包括根据前述权利要求中任一权利要求合成通式I的化合物或其酸加成盐并将所得化 合物与常规的药物赋形剂进行配制。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗、预防或改善良性和/或 恶性瘤形成，如癌症，良性或恶性性质的高增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导敏感的病 症。
全文摘要
通式(I)的化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义，所述方法包括将通式(II’)的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应并任选地将所得化合物转化为其酸加成盐的步骤，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义。
文档编号A61P35/00GK101970404SQ200980108277
公开日2011年2月9日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月12日
发明者托马斯·梅艾尔, 波恩德·穆勒, 马蒂亚斯·穆勒 申请人:4Sc股份公司
新颖的制备作为HDAC抑制剂的磺酰基吡咯的方法发明应用领域本发明涉及N-磺酰基吡咯衍生物及其盐的新颖的制备方法，所述衍生物及其盐 在制药工业上用于药物组合物的制备。
背景技术：
细胞中的转录调节是复杂的生物过程。一个基本的原理是通过组蛋白即形成八聚 体组蛋白核心复合体的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰的调节。这些通过乙酰化或甲 基化作用在赖氨酸残基上及通过磷酸化作用在丝氨酸残基上进行的复杂的N-末端修饰构 成了所谓的“组蛋白编码”的一部分(Strahl & Ellis, Nature 403，41-45，2000)。在简单 的模型中，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化作用降低了对带负电荷的DNA的亲和力，所述 DNA就变得容易让转录因子进入。组蛋白的乙酰化作用和脱乙酰化作用是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白 脱乙酰酶(HDAC)催化的。HDAC与转录抑制复合物缔合，将染色质转变成无转录活性的沉 默结构(Marks et al. Nature CancerRev 1，194-202，2001)。对立面适用于与转录激活 因子复合物缔合的HAT。迄今为止已经描述了三种不同类型的HDAC，即Mr = 42-55kDa的 I型(HDAC 1_3，8)，主要位于细胞核中，并且对曲古霉素A(TSA)的抑制作用敏感，Mr = 120-130kDa 且对 TSA 敏感的 II 型(HDAC 4-7,9,10)和 III 型(Sir2 同源物)，其以对 NAD+ 的依赖性和TSA的不敏感性而显得非常特别。癌症的化学疗法是基于这样的构想建立的优先杀死增殖不受控制和有高比例的 细胞处于有丝分裂期的癌细胞。标准癌症化疗药物通过靶向基础细胞过程和分子即RNA/ DNA(烷基化和氨甲酰化剂、钼类似物和拓扑异构酶抑制剂)、新陈代谢(这种类型的药物被 称为抗代谢药)以及有丝分裂纺锤体(稳定和去稳定微管蛋白抑制剂)，在诱导程序性细 胞死亡(“细胞凋亡”)后最终杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)构成了一类新 的具有分化和细胞凋亡诱导活性的抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰酶，HDI影响组蛋白 (蛋白)乙酰化和染色质结构，诱导复杂的转录重编程，例如肿瘤抑制基因的再活化和致癌 基因的抑制。除了影响核心组蛋白中N-末端赖氨酸残基的乙酰化作用外，还存在对癌细胞 生物学非常重要的非组蛋白靶点，如热休克蛋白90(Hsp90)或p53肿瘤抑制蛋白。HDI的医 药用途可能不限于癌症治疗，因为其显示出了对炎性疾病、风湿性关节炎和神经退行性变 的模型的功效。苯甲酰基或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺在公开文献中被描述为HDAC抑制剂， 其中酰基连接在吡咯骨架的2或3位(Mai et. al.，Journal Med. Chem. 2004，Vol. 47， No. 5，1098-1109 ；或 Ragno et ai.，Journal Med. Chem. 2004，VoL 47，No. 5，1351-1359)。 US4960787中进一步描述了其它吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂氧合酶抑制剂或 US6432999中描述了其作为环加氧酶抑制剂或EP570594中描述了其作为细胞生长抑制剂。本领域仍需寻找新型的、耐受性好的和更有效的HDAC抑制剂，国际申请WO 2005/087724,WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 描述了 N-磺酰基吡咯的 N-羟基-丙烯酰胺衍生物作为HDAC抑制剂。WO 2005/087724, WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 也公开了所述 N-羟基-丙
烯酰胺衍生物的制备方法。这些制备方法在最后步骤中包括从相应的丙烯酸开始合成N-羟基_丙烯酰胺衍 生物。在所述合成过程中，相应的丙烯酸衍生物通过与酰胺连接试剂(EDCxHCl和HOBtxH2O) 反应而与0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺偶联。在通过与酸离子交换树脂一起搅拌从而 脱去保护基后，得到各自的N-羟基-丙烯酰胺衍生物然而，使用0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和EDCxHCl不仅在成本方面有劣势， 而且因为这些试剂不能大批应用而成为不利条件。此外，0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺 是易爆的并且需要另外的纯化步骤如柱层析来去除副产物。因此，本发明的目的是提供在商业上具有吸引力的、花费较低的但至少与制备 N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法同等有效的 方法，该方法可以较少的步骤与高产率和纯度获得反应产物。发明描述根据本发明的第一方面，现在已经发现了新的制备N-磺酰基吡咯化合物的具有 HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法，下面对该方法进行了更详细的描述， 该方法包括将丙烯酰氯中间体转化为相应的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的步骤。出乎意料 地，该反应能够用水性羟胺控制而不会形成丙烯酸副产物并且能够导致形成相应的N-羟 基_丙烯酰胺N-磺酰基吡咯的游离碱或其各自的盐酸盐。所述发现是特别意外的，因为酰氯如上面的中间体通常在与水接触时易于发生水 解。在这点上，众所周知的Jerry March的教科书，Advanced Organic Chemistry (高等有 机化学)[第四版，1992，p. 377]做了如下描述酰基卤是非常活泼的以至于易于进行水解 反应。事实上，大多数简单的酰基卤必须在无水条件下保存以免他们与空气中的水反应。因 此，虽然在困难的反应中可能需要氢氧离子，但水对于反应来说通常是足够强的亲核试剂。甚至更意外地是，在现有技术方法中使用受保护的羟胺会导致形成大量的丙烯酸 副产物。因此，新开发的本发明所述的N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟 基_丙烯酰胺衍生物的制备方法提供了如下有利条件比现有技术已知的方法更经济有效 和能够不需要脱保护和纯化的额外步骤而直接形成N-羟基-丙烯酰胺。因此，本发明在第一总方面涉及制备通式I的化合物的新方法，所述化合物为 N-磺酰基吡咯化合物的N-羟基-丙烯酰胺衍生物并具有HDAC抑制活性。
权利要求
通式I的化合物的制备方法通式I其中R1为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R2为氢或C1 4烷基；R3为氢或C1 4烷基；R4为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R5为氢、C1 4烷基、卤素、或C1 4烷氧基；R6为 T1 Q1，其中T1为键，Q1为Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1为苯基、或R61 和/或R62 取代的苯基，其中R61为C1 4烷基、或 T2 N(R611)R612，其中或者T2为键，并且R611为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612为C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，或者T2为C1 4亚烷基、或插入氧的C2 4亚烷基，并且R611为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612为C1 4烷基、或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，R62为C1 4烷基、C1 4烷氧基、卤素、氰基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基羰基氨基或C1 4烷基磺酰基氨基，Aa1为由两个芳基组成的二芳基，所述两个芳基独立地选自苯基和萘基，并且它们通过单键连接在一起，Hh1为由两个杂芳基组成的二杂芳基，所述两个杂芳基独立地选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述两个杂芳基通过单键连接在一起，Ah1为由选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成的杂芳基 芳基或芳基 杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述芳杂基和芳基通过单键连接在一起，其中Aa1、Hh1和Ah1可以被R63和/或R64任选取代，其中R63为C1 4烷基、苯基 C1 4烷基、C1 4烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、全部或主要被氟取代的C1 4烷氧基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1 4烷基羰基氨基、氨基甲酰基、单 或二 C1 4烷基氨基羰基、单 或二 C1 4烷基氨基磺酰基、或 T3 N(R631)R632，其中T3为键、C1 4亚烷基或插入氧的C2 4亚烷基，并且R631为C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基或苯基 C1 4烷基，R632为C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R631和R632一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het2，其中Het2为吗啉基、硫代吗啉基、S 氧代 硫代吗啉基、S，S 二氧代 硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，并且R64为C1 4烷基、C1 4烷氧基或卤素；所述方法包括将通式II’的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应的步骤，通式II’其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义，并且任选地将所得化合物转化为其酸加成盐。FPA00001216710500011.tif,FPA00001216710500031.tif
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括如下步骤 i)提供通式II的化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中用亚硫酰氯或草酰氯进行步骤ii)。
4.如权利要求2所述的方法，其中通过根据包括下述步骤的方法合成所述的通式II的化合物进行步骤i)延长通式V的化合物的碳链以获得通式IV的化合物
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中以游离碱的形式获得通式I的化 合物。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中通过将通式II’的化合物与水 性羟胺反应以其盐酸盐的形式直接获得通式I的化合物。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于制备通式I的化合物的除盐酸盐以外 的其它盐的方法，所述方法包括将通式I的化合物的游离碱与合适的酸或酸衍生物反应以形成相应的酸加成盐，或者 将通式I的化合物的酸加成盐转化为另一酸加成盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述通式I的化合物的除盐酸盐以外的酸加成盐为甲磺酸盐。
9.制备含有通式I的化合物或其药物可接受的酸加成盐的药物组合物的方法，所述方 法包括根据前述权利要求中任一权利要求合成通式I的化合物或其酸加成盐并将所得化 合物与常规的药物赋形剂进行配制。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗、预防或改善良性和/或 恶性瘤形成，如癌症，良性或恶性性质的高增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导敏感的病 症。
全文摘要
通式(I)的化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义，所述方法包括将通式(II’)的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应并任选地将所得化合物转化为其酸加成盐的步骤，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义。
文档编号A61P35/00GK101970404SQ200980108277
公开日2011年2月9日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月12日
发明者托马斯·梅艾尔, 波恩德·穆勒, 马蒂亚斯·穆勒 申请人:4Sc股份公司
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